0 引言

       新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE）是指围产期因严重宫内窘迫、窒息等原因引起新生儿脑组织缺氧缺血，从而引发的以水肿、软化、坏死和出血为主要改变的脑损伤性疾病，它是引起新生儿神经系统损伤的常见原因之一，本病轻者预后良好，重者预后不良（近期可导致新生儿死亡，远期多为神经系统损害的后遗症，如发育迟缓、智力低下、癫痫等）^{[1, 2, 3]}。目前临床医师对新生儿HIE的诊断与病情评估，主要依靠病史采集、临床症状观察、神经系统功能检查，并结合影像学、生化指标等辅助检查开展综合判定。针对疑似HIE患儿的快速初筛评估耗时约2~6小时，基本能够满足早期干预的决策需求；但用于明确诊断及病情严重程度分级的系统性完整评估需要动态监测神经体征演变、完善多项辅助检查并整合解读各项结果，整体周期长达24~72小时，难以快速、精准判定新生儿脑损伤与神经损伤的严重程度及累及范围^{[4, 5, 6]}。现有研究已证实，HIE的早期识别与及时干预可显著改善患儿远期预后，降低病死率及长期神经发育障碍发生风险^{[7, 8, 9]}。由此可见，建立高效、精准的早期诊断体系，客观评估脑损伤程度与受累范围，并尽早启动个体化治疗干预，是减少神经系统后遗症、降低患儿致残率的关键环节，具有重要的临床应用价值。

       脑类淋巴系统（glymphatic system, GS）是近年发现的大脑液体清除机制，其核心生物学功能是通过动脉周围间隙（perivascular space, PVS）促进脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）流入脑实质，随后渗透至脑间质空间，与脑间质液充分混合，最终通过静脉周围间隙将混合液中的代谢废物及毒性物质引流至脑膜淋巴管及颈淋巴引流血管，完成脑组织代谢废物的清除与液体稳态的维持^{[10, 11, 12]}。类淋巴系统功能障碍既往主要研究于神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和帕金森病（Parkinson's disease, PD）等，相关研究已证实二者存在密切关联，主要表现为血管周围间隙狭窄、脑脊液流动受阻、代谢废物清除延迟，进而加重神经细胞损伤^{[13, 14, 15]}；但近年研究发现，其在急性脑损伤中的作用亦不容忽视，而新生儿HIE作为新生儿期常见的急性脑损伤性疾病，其与脑类淋巴系统功能异常的关联尚未明确^{[16, 17]}。目前，关于HIE新生儿脑类淋巴系统功能是否存在异常，以及该系统异常与HIE疾病进程、脑损伤程度的相关性，仍缺乏充分的临床证据，相关科学问题尚待深入研究。

       扩散张量成像血管周围空间分析（diffusion tensor imaging-analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）是一种创新的非侵入性方法，用于评估GS功能^{[18, 19]}。该技术以扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）为基础，通过特定的后处理算法，精准捕捉水分子在血管周围空间内的扩散方向、扩散速度等参数，最终计算得到ALPS指数。ALPS指数的数值高低与类淋巴系统功能呈正相关：当类淋巴系统功能正常时，脑脊液与脑间质液流动顺畅，水分子在血管周围空间的扩散不受阻碍，ALPS指数维持在正常水平；当类淋巴系统功能受损时，血管周围间隙狭窄、液体流动受阻，水分子扩散效率下降，ALPS指数随之降低^{[18, 19]}。

       DTI-ALPS技术在针对神经障碍的多种临床研究中已显示出显著潜力，研究表明，通过分析AD和PD患者的ALPS指数，可清晰反映其脑类淋巴系统的功能受损程度，为疾病诊断、病情评估提供有价值的神经影像学证据^{[20, 21]}。但目前，运用DTI-ALPS技术系统分析HIE新生儿脑类淋巴系统异常及其临床意义的研究仍相对匮乏，尚未明确ALPS指数与HIE患儿病情严重程度、预后的相关性，也未建立基于ALPS指数的HIE早期诊断与病情分级标准，相关研究有待进一步深入探讨。本研究将对HIE新生儿和对照组新生儿的大脑进行多模态MRI扫描，包括T1液体衰减反转恢复 (fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）、T2 FLAIR、3D-T1和DTI序列，通过后处理软件获取类淋巴参数DTI-ALPS值，通过比较分析DTI-ALPS值，识别HIE新生儿早期特有的MRI特征，明确ALPS指数反映HIE患儿类淋巴系统功能受损的具体规律，为HIE的早期精准诊断、病情评估及预后判断提供新的影像学指标与理论依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经重庆医科大学附属儿童医院伦理委员会批准，批件号：（2023）年伦审（研）第（433）号。受检儿童家属在检查前均签署了对本研究知情同意书。

       按照纳排标准，前瞻性选取我院2023年11月至2024年6月1~28天HIE足月新生儿59名，纳入研究组43名；以同期1~28天足月新生儿53名，纳入对照组37名；未纳入研究儿童均为脑部HIE疾病病变（研究组：脑积水5例、脑囊肿2例、脑部占位性病变1例；对照组：NBNA评分为37分以下9例、DQ评分85分以下5例）或其他原因检查失败患儿（检查时因镇静导致病情变化，不能继续检查，研究组8例，对照组2例）。根据新生儿HIE病理生理演变规律，按日龄将新生儿分为1~5天（急性期）、6~10天（水肿吸收期）、11~20天（修复关键期）、21~28天（稳定期）4组^{[1, 2, 3]}。

       研究组纳入标准：（1）患儿均为临床医生为了解患儿神经系统损害程度而进行磁共振检查；（2）患儿有明确宫内窘迫史（如羊水粪染，胎心减慢，母亲重度妊高症子痫前期）；（3）生后5分钟Apgar评分<7分；脐带血血气分析pH<7.2；振幅整合脑电图（amplitude-integrated electroencephalography, aEEG）提示中重度异常（背景活动异常、爆发抑制、惊厥波等）；（4）患儿有典型神经系统异常表现如昏迷，嗜睡，惊厥等表现。

       按Sarnat分级法将HIE患儿分为轻度、中度、重度三组^{[4, 5, 6]}。分级由两名具有8年以上新生儿神经系统疾病诊断经验的主治医师独立盲法完成，分级结果不一致时由第三名主任医师仲裁确定，采用Kappa检验进行观察者间一致性检验，Kappa≥0.75为一致性良好，以控制临床诊断偏倚。轻度，以“兴奋”为主（激惹、肌张力高），反射正常，无惊厥；中度，以“抑制”为主（嗜睡、肌张力低），反射减弱，常有惊厥；重度，以“深度昏迷”为主（无反应、肌张力极低），反射消失，有严重自主神经功能紊乱和频繁惊厥。

       影像学医师通过MRI影像诊断脑出血、脑水肿、基底节病变，脑软化、脑萎缩、脑梗死等其中一项，临床医师结合围产期缺氧等病史和患者临床表现，诊断为脑损伤者，则定义为有脑损伤。

       研究组排除标准：（1）因病情变化无法完成脑部MRI检查；（2）检查失败患儿；（3）经MRI检查发现脑部存在非HIE的其他疾病患儿，如脑肿瘤，脑积水，脑部囊肿等。

       对照组纳入标准：（1）本研究对照组的理想研究对象为健康新生儿，但在临床实际工作中，健康新生儿因无明确临床指征，几乎不进行MRI检查，导致该类研究对象难以招募收录。基于此，本研究对照组患儿均为临床医生为明确其颅内情况而建议行MRI检查的新生儿，具体包括生后暂时出现低血糖、黄疸程度偏重，或晚期新生儿出现惊厥等无明确缺氧缺血病史及神经系统严重异常的患儿。（2）患儿NBNA评分≥37分以上或TIMP评分M值在P25以上或DQ评分85分以上。（3）该组患儿围产期无明确缺氧病史。（4）生后Apgar评分均正常。（5）所有患儿均未经任何治疗。（6）磁共振检查结果均为正常。

1.2 设备与方法

       采用美国GE公司Discovery MR750 3.0 T磁共振扫描仪（GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA），8通道头颈联合线圈。所有儿童均到镇静中心镇静熟睡后行颅脑MR常规序列、3D-T1、DTI [单次激发自旋回波平面成像（single-shot spin-echo echo planar imaging, SS-EPI）]序列扫描，常规序列为横轴位T1 FLAIR、T2 FLAIR、T2WI等序列。3D-T1参数：视野24 cm×24 cm，层厚1 mm，重复时间7.9 ms，翻转角12，回波时间3.1 ms，156层，扫描时间3分43秒。DTI参数：视野24 cm×24 cm，层厚3 mm，重复时间7500 ms，回波时间90 ms，43层，扩散方向30，b值0、1000 s/mm²，扫描时间7分53秒。

       所有患儿均采用统一标准化镇静方案，经口鼻吸入诱导，氧流量8 L/min+七氟烷（江苏恒瑞制药有限公司，中国）6%~8%；维持，氧流量2 L/min+七氟烷1%。镇静过程中对患儿实施全程严密监护，具体监护内容包括：生命体征监测（持续监测心率、血压，实时记录，确保心率维持在新生儿正常范围，血压稳定无明显波动）；呼吸功能监护（观察呼吸频率、节律及血氧饱和度，持续经皮血氧饱和度监测，维持血氧饱和度≥95%）；意识状态监护（全程观察患儿镇静深度，避免镇静过深导致呼吸、循环抑制，同时观察有无躁动、惊厥等异常表现）；此外，同步监测体温，及时发现并纠正体温异常，确保MRI检查安全顺利完成。

       DTI-ALPS数据分析：使用DSI studio2021 (http://dsi-studio.labso-lver.org)软件对DTI数据进行后处理，主要步骤和方法：（1）读取DICOM文件并进行图像质量检查；（2）设置掩码以过滤掉背景区域，提高重建效果，并促进进一步可视化；（3）使用DTI方法进行重建，以表征纤维的主要扩散方向；（4）打开软件中的纤维追踪程序，在原始扩散彩色编码各向异性分数图像中选取侧脑室体部最宽大层面，在左右两侧的投射纤维区和联络纤维区分别勾画圆形感兴趣区（region of interest, ROI），ROI面积约1 mm²，取左右两侧相同区域ROI均值，计算ROI内沿 X、Y、Z轴方向的扩散率（diffusivity, D）。ALPS指数的计算公式：ALPS＝投射DX+联络DX/投射DY+联络DZ，投射DX和联络DX分别为投射纤维沿X轴的扩散率，投射DY为投射纤维沿Ｙ轴的扩散率，联络DZ为联络纤维沿Ｚ轴的扩散率^{[16, 17]}。为确保ROI勾画准确性与DTI-ALPS值可重复性，由两名具有5年以上新生儿颅脑MRI诊断经验的主治医师及一名具有7年以上MRI技术经验的主管技师共同完成ROI勾画，所有图像均独立勾画，同一病例每人勾画3次，取平均值。ROI勾画采用双盲法，评估者对患儿分组、临床资料均不知情。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）进行观察者内及观察者间一致性检验，ICC>0.85为一致性良好，以控制测量偏倚（图1）。

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图1  DTI-ALPS 值获取示意图。1A：DTI 原始数据图；1B：FA 伪彩图；1C：Dyproj（红色圆点）和Dxassoc（白色圆点）纤维ROI 标记示意图。DTI-ALPS：扩散张量成像血管周围空间分析；DTI：扩散张量成像；FA：各向异性分数；ROI：感兴趣区。
Fig. 1  Schematic diagram of DTI-ALPS value acquisition. 1A: Original DTI data; 1B: FA color-coded map; 1C: Schematic diagram of fiber ROI labeling for Dyproj (red dots) and Dxassoc (white dots). DTI-ALPS: diffusion tensor imaging-analysis along the perivascular space; DTI: diffusion tensor imaging; FA: fractional anisotropy; ROI: region of interest.

1.3 统计学分析

       本研究所有数据均采用SPSS 25.0统计学软件进行分析处理。计量资料中，符合正态分布者以均数±标准差（x¯±s）表示，非正态分布者以中位数和四分位距描述；组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验，同时采用Bonferroni法进行多重比较校正，校正后显著性水平设为P<0.05/m（m为比较次数）。计数资料中，研究组与对照组新生儿性别比较采用卡方检验；研究组与对照组新生儿年龄、体质量、BMI值比较采用两独立样本t检验；研究组与对照组新生儿脑类淋巴系统参数DTI-ALPS值比较、不同脑损伤程度（轻/中/重度）HIE新生儿DTI-ALPS值比较均采用两独立样本t检验；不同日龄段HIE新生儿DTI-ALPS值比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）进行整体组间比较，差异有统计学意义后采用SNK-q检验进行两两事后比较并校正检验水准，控制Ⅰ类错误膨胀；对照组不同日龄新生儿采用单因素方差分析比较。采用Pearson相关分析评估HIE新生儿DTI-ALPS值与年龄的线性相关关系。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic, ROC）分析DTI-ALPS值对HIE新生儿的鉴别诊断价值，其中研究组43例为阳性组，对照组37例为阴性组，以是否为HIE新生儿作为因变量，DTI-ALPS值作为自变量，绘制ROC曲线并计算曲线下面积（area under the curve, AUC），以评估其鉴别诊断效能；AUC值及95%置信区间（confidence interval, CI）采用Delong法计算。本研究构建了多变量logistic回归模型，并将提取的预测概率作为“年龄校正ALPS指数”进行整体ROC评估。此外，为排除极端异常数值对模型稳定性的干扰，本研究通过计算Cook距离识别并剔除强影响点，以此进行敏感性分析。所有统计检验均为双侧检验，同时通过校正曲线判断模型的稳健性。本研究检验水准均设为α=0.05，以P<0.05为差异具有统计学意义；为提升研究结果的可靠性、稳定性及内部有效性，采用Bootstrap法进行内部验证。

2 结果

2.1 一般资料

       研究组与对照组新生儿年龄、性别、体质量、身高、BMI值、胎龄差异无统计学意义（P>0.05）。（表1）。

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表1  一般资料
Tab. 1  General information

2.2 DTI-ALPS值

       脑区DTI-ALPS值研究组（1.117 6±0.146 6）低于对照组（1.410 5±0.139 3），差异具有统计学意义（t=9.12，P<0.05）（表2，图2A）。

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图2  DTI-ALPS值结果分析柱状图。*为差异有统计学意义（P<0.05）；ns为差异无统计学意义（P>0.05）。DTI-ALPS：扩散张量成像血管周围空间分析；HIE：缺氧缺血性脑病。
Fig. 2  Bar chart of DTI-ALPS values analysis. * indicates statistical significance (P < 0.05); ns indicates no statistical significance (P > 0.05). DTI-ALPS: diffusion tensor imaging-analysis along the perivascular space; HIE: hypoxic-ischemic encephalopathy.

2.3 不同日龄段HIE新生儿DTI-ALPS值结果

       4组日龄亚组（1~5天、6~10天、11~20天、21~28天）DTI-ALPS 值满足正态性与方差齐性，采用单因素方差分析（one-way ANOVA）进行整体组间比较，差异有统计学意义。后采用SNK-q检验进行两两事后比较并校正检验水准，控制Ⅰ类错误膨胀；对照组不同日龄新生儿采用单因素方差分析比较。脑区DTI-ALPS值整体比较：HIE不同日龄亚组间差异有统计学意义（F=54.67，P<0.001）。两两事后SNK-q检验比较显示：1~5日龄HIE新生儿（0.927 3±0.077 1）低于6~10日龄HIE新生儿（1.075 5±0.023 8），差异有统计学意义（SNK-q=7.37，P<0.01）；11~20日龄HIE新生儿（1.238 9±0.073 6）高于6~10日龄HIE新生儿（1.075 5±0.023 8），差异有统计学意义（SNK-q=8.13，P<0.01）；脑区DTI-ALPS值11~20日龄HIE新生儿与21~28日龄HIE新生儿比较，差异无统计学意义（SNK-q=0.05，P=0.71）。对照组1~28日新生儿脑区DTI-ALPS值差异无统计学意义（F=36.37，P=1.23）（表2，图2B~2C）。

2.4 轻/中/重度HIE新生儿DTI-ALPS值

       DTI-ALPS值，轻度HIE患儿（1.282 0±0.042 5）高于中度（1.064 7±0.036 6）/重度（1.010 0±0.146 3）HIE患儿，差异有统计学意义（F=36.5，P<0.05），中度HIE患儿与重度HIE患儿DTI-ALPS值比较，差异无统计学意义（t=1.69，P=0.114）（表2，图2D）。

2.5 脑损伤HIE新生儿DTI-ALPS值

       有脑损伤HIE患儿共16例（脑出血9例，脑水肿5例，基底节病变2例），DTI-ALPS值有脑损伤HIE患儿（1.002 4±0.132 9）低于无脑损伤HIE患儿（1.185 9±0.107 4），差异有统计学意义（t=4.08，P<0.05）。（表2，图2E）。

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表2  DTI-ALPS值结果分析
Tab. 2  Analysis of DTI-ALPS values

2.6 HIE新生儿DTI-ALPS值与年龄的相关性

       HIE新生儿DTI-ALPS值和年龄等数据经Shapiro-Wilk检验均符合正态分布（P均>0.05），满足Pearson相关分析条件。Pearson相关分析显示，HIE新生儿DTI-ALPS值与年龄呈显著正相关，相关系数r=0.851，P<0.001（图3）。

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图3  HIE新生儿DTI-ALPS 值与日龄相关性分析图。HIE：缺氧缺血性脑病；DTI-ALPS：扩散张量成像血管周围空间分析。
Fig. 3  Correlation analysis between DTI-ALPS values and postnatal age in neonates with HIE. DTI-ALPS: diffusion tensor imaging-analysis along the perivascular space; HIE: hypoxic-ischemic encephalopathy.

2.7 ROC曲线分析结果

       采用多因素logistic回归模型评估DTI-ALPS值在校正混杂因素后的独立预测价值。结果显示，在纳入日龄（β=0.01，P=0.663）和出生体质量（β=-0.75，P=0.106）作为协变量后，DTI-ALPS值仍是疾病风险的独立预测因子（β=-16.05，P<0.001）。其比值比（odds ratio, OR）为0.01（95% CI：0.00~0.01），表明DTI-ALPS值每降低一个单位，患病风险显著增加，提示该指标具有较强的独立诊断效能（表3）。

       ROC分析结果显示，单变量DTI-ALPS在预测疾病风险时的AUC为0.922（95% CI：0.868~0.976），依据最大约登指数（0.679）确定的最佳截断值为1.275，对应的敏感度为81.4%，特异性为86.5%。在纳入日龄和出生体质量等混杂因素后，年龄校正ALPS指数展现出更优的综合诊断效能，其AUC提升至0.924（95% CI：0.871~0.977），在最佳截断概率为0.485时，敏感度增至83.7%，特异度维持在86.5%。此外，剔除极端异常样本的敏感性分析进一步证实了该校正模型的极高稳健性，其排查极端值后的AUC高达0.981（95% CI：0.958~1.000），最佳截断值为0.698时敏感度达89.7%，特异度达100%，表明本研究的多变量预测模型结果可靠且未受少数极端病例的驱动（表4，图4）。

       采用Bootstrap法（1000次重抽样）对多因素模型进行内部验证。校准曲线显示，模型预测的患病概率与实际观察到的患病比例之间具有良好的一致性，未出现严重的预测偏倚，表明该指标具有较好的稳健性（图5）。

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图4  DTI-ALPS值ROC曲线图。DTI-ALPS：扩散张量成像血管周围空间分析；ROC为受试者工作特征。
Fig. 4  ROC curve of DTI-ALPS values. DTI-ALPS: diffusion tensor imaging-analysis along the perivascular space; ROC: receiver operating characteristic.

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图5  校准曲线图。
Fig. 5  Calibration curve.

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表3  多因素回归三线表
Tab. 3  Multivariate regression three-way table

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表4  诊断效能三线表
Tab. 4  Three-line table of diagnostic efficacy

3 讨论

       本研究采用DTI-ALPS指数，系统评估了0~28天新生儿HIE后类淋巴系统的功能变化情况，研究结果显示HIE新生儿脑区DTI-ALPS值显著低于对照组，且该指标与HIE患儿病情严重程度、脑损伤情况及日龄存在密切关联，ROC分析证实其鉴别HIE新生儿的诊断效能良好（AUC=0.922，敏感度81.4%，特异度86.5%）。本研究的创新性在于，首次聚焦0~28天新生儿这一特殊人群，系统探讨了HIE后类淋巴系统功能的动态变化规律，明确了日龄20天前为类淋巴系统随日龄变化的关键节点，且首次揭示DTI-ALPS指数可有效区分轻度与中重度HIE，但对中重度HIE分层敏感性有限，填补了新生儿HIE类淋巴系统评估领域的研究空白；其临床价值在于为新生儿HIE脑损伤的早期评估、病情判断、修复监测及干预时机选择提供了全新的影像学标志物，同时为HIE患儿远期神经发育风险的预判提供了重要的病理生理学依据。

3.1 HIE新生儿类淋巴系统功能受损及其病理生理机制

       本研究采用DTI-ALPS指数评估了0~28天新生儿HIE后类淋巴系统功能变化情况。研究结果显示脑区DTI-ALPS值HIE新生儿低于对照组，提示其类淋巴系统功能受损。导致这一现象是多重病理生理机制共同作用的结果；HIE新生儿缺氧缺血的核心损伤可能与类淋巴系统功能所依赖的神经血管单元受损有关，脑毛细血管内皮细胞紧密连接破坏，血脑屏障完整性受损，使得血管内外的液体和溶质交换紊乱，血管周围间隙的结构和功能随之异常；同时，星形胶质细胞终足上的水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）表达、分布或极性可能出现障碍，AQP4是驱动脑脊液-间质液交换、实现类淋巴清除的关键通道，其功能障碍将直接导致类淋巴液流动力学受损；其次，新生儿的类淋巴系统本身尚处于发育阶段，其结构和功能本就脆弱，缺氧缺血作用于这一不成熟系统，产生的破坏效应可能被放大，发育中的大脑对能量剥夺和氧化应激更为敏感，修复能力有限，因此损伤更易持久，最终导致脑区DTI-ALPS值HIE组新生儿低于对照组^[22]。

3.2 新生儿HIE后类淋巴系统功能的时间变化趋势与自我修复特征

       研究结果显示，HIE患儿在日龄1~20天内，DTI-ALPS值随日龄增加而升高，日龄20天及以上者DTI-ALPS值无明显变化，但仍低于对照组新生儿（P<0.05）；与之对比，对照组1~28天新生儿脑区DTI-ALPS值差异无统计学意义（P>0.05）。鉴于本研究为横断面研究，无法反映DTI-ALPS值的动态变化趋势，上述结果提示，新生儿HIE后类淋巴系统可能存在自我修复过程，且在日龄20天及以上时，其修复状态可能处于相对稳定水平。原因分析为新生儿HIE后早期（1~20天）DTI-ALPS值逐渐增加主要反映了大脑在急性损伤期后启动的内源性修复过程；首先，随着临床治疗（如亚低温、支持治疗）的介入和缺氧缺血事件的终止，脑内能量代谢逐步恢复，ATP生成增加，这有助于纠正离子失衡，减轻细胞毒性水肿，使肿胀的细胞外间隙得到部分恢复，为类淋巴液在间质中的流动重新开辟了物理空间；其次，星形胶质细胞的反应性变化可能在这一时期发挥了双重作用：一方面，炎症反应可能逐渐消退；另一方面，星形胶质细胞可能开始尝试修复其终足结构，并调节AQP4的表达和极性分布，以重建其驱动液体交换的功能；同时，脑血流动力学趋于稳定，动脉搏动性可能有所恢复，为类淋巴循环提供了改善的驱动力；因此，这一阶段的DTI-ALPS值上升，是水肿消退、代谢改善、结构部分修复和驱动力恢复等多因素共同促进的“自我修复”表现^{[22, 23, 24]}。新生儿HIE后期（20天后）趋于平稳，但HIE组新生儿DTI-ALPS值仍显著低于对照组，提示HIE患儿的类淋巴系统修复能力存在上限，无法完全恢复正常；这标志着HIE组新生儿从可逆的功能性障碍向部分不可逆的结构性损伤转变，原因为核心结构的永久性损害，例如，AQP4的极性分布可能已发生不可逆的紊乱，或血管周围间隙本身因胶质增生、基底膜增厚等重塑过程而发生永久性狭窄或堵塞；神经血管单元的长期功能障碍，血脑屏障的完整性可能持续存在轻微异常，或血管反应性永久改变等^{[22, 23, 24]}。这提示临床医师，新生儿HIE后早期（特别是前3周）可能是干预和促进类淋巴系统功能恢复的关键时期，而新生儿HIE后期（20天后）DTI-ALPS值的持续低下则为HIE患儿远期神经发育风险（如神经毒素积累相关）提供了潜在的病理生理学解释。

3.3 HIE新生儿病情严重程度与类淋巴系统功能的关系

       研究结果显示轻度HIE患儿DTI-ALPS值高于中/重度HIE患儿，提示类淋巴系统与HIE患儿病情高度相关，HIE患儿病情越重，类淋巴系统受损越严重。原因分析为HIE损伤的严重程度决定了神经血管单元所承受破坏的广度与深度。首先，损伤程度直接决定了结构性破坏的不可逆性；在轻度HIE中，缺氧缺血事件相对短暂或程度较轻，可能主要引发脑细胞的可逆性水肿及一过性能量代谢障碍，这使得类淋巴系统依赖的关键结构，如血脑屏障完整性、血管周围间隙、星形胶质细胞终足及其上的AQP4等更有可能在损伤后得到较好恢复；相反，中/重度HIE的持续、严重缺氧缺血会导致更广泛的细胞坏死、血脑屏障严重破坏、血管结构损伤以及星型胶质细胞的不可逆损害，这些结构性损伤直接摧毁了类淋巴液产生和循环的解剖与分子基础；其次，继发性病理反应的规模存在量级差异，轻度HIE损伤后的细胞毒性水肿和炎症反应相对局限且易消退，有助于细胞外间隙较快恢复通畅；而中/重度HIE会引发大规模、剧烈的细胞毒性水肿、血管源性水肿以及爆发性炎症反应，导致颅内压显著增高，严重而持久地压迫细胞外间隙与血管周围间隙，同时，强烈的炎症会进一步破坏AQP4的极性分布，这种恶劣的微环境使类淋巴循环的“道路”严重堵塞甚至毁损，因此，病情越重，对类淋巴系统结构和功能基石的破坏就越彻底、越不可逆，系统修复的内生潜力也越低，最终表现为DTI-ALPS值的梯度式下降^{[23, 24, 25]}。

3.4 中、重度HIE新生儿DTI-ALPS值无显著差异的原因分析

       本研究中，中度与重度HIE患儿DTI-ALPS值比较差异无统计学意义，可能与以下因素有关：其一，当中度HIE已达到类淋巴系统损伤阈值后，神经血管单元、血管周围间隙及AQP4极性已发生近乎完全性的不可逆破坏，类淋巴清除功能降至低水平平台期，此时即便损伤程度进一步加重，ALPS 指数也难以继续呈梯度下降，呈现 “地板效应”；其二，中度与重度HIE均伴随严重脑水肿、颅内高压及广泛炎症反应，对类淋巴循环的物理阻塞与微环境破坏效应相近，难以通过ALPS指数区分；其三，本组样本量有限，中度及重度HIE组内个体损伤范围、治疗干预时机存在异质性，可能掩盖了组间微弱差异；其四，DTI-ALPS作为整体扩散指标，对严重功能衰竭水平的细微分层敏感性有限，更适合区分轻度与中重度HIE。上述结果提示，DTI-ALPS可有效识别HIE病情轻重程度，但对中、重度HIE的进一步分层价值仍需扩大样本、开展纵向随访研究加以验证^{[23, 24, 25]}。

3.5 脑损伤对HIE新生儿类淋巴系统功能的影响

       研究结果显示，有脑损伤HIE患儿DTI-ALPS值低于无脑损伤HIE患儿。原因分析HIE后脑损伤区域（如脑水肿、坏死、出血等）会形成明确的占位效应，直接压迫、扭曲或阻断周围的血管周围间隙，物理性地堵塞类淋巴液流动的路径；更重要的是，损伤区域的神经血管单元（包括毛细血管、星形胶质细胞终足）往往遭到不可逆的结构性损毁，导致局部清除功能完全丧失；同时，这些损伤灶会诱发更强烈和持续的局灶性炎症与胶质增生，产生瘢痕组织，进一步永久性地破坏AQP4的极性分布并阻塞细胞外间隙^{[26, 27, 28]}。

3.6 HIE新生儿DTI-ALPS值与日龄、镇静药物及睡眠状态的相关性

       本研究相关性分析结果显示，HIE新生儿DTI-ALPS值与日龄呈显著正相关，提示随出生后日龄增长，类淋巴系统功能呈动态修复趋势，可为HIE脑损伤修复过程提供动态影像学依据。值得注意的是，镇静药物可通过抑制中枢神经活动、降低脑代谢与脑血流灌注，直接影响新生儿类淋巴系统功能，进而改变DTI-ALPS测值。镇静状态下脑脊液循环动力减弱、血管周围间隙引流效率下降，可导致ALPS值降低，干扰对HIE脑损伤程度的真实判断；同时镇静引发的呼吸节律改变、轻度二氧化碳潴留可影响颅内静脉回流与血管周围间隙通透性，进一步降低ALPS结果稳定性^{[29, 30, 31]}。为此，本研究所有新生儿均采用统一标准化镇静方案，以控制混杂因素，确保研究结果可靠性。此外，已有研究表明，睡眠状态与DTI-ALPS指数密切相关，睡眠质量、时长及睡眠结构可直接影响脑类淋巴系统的代谢清除效率；睡眠障碍可显著降低ALPS指数，而改善睡眠则有助于提升ALPS水平^[32]。本研究中所有患儿均在麻醉医师镇静睡眠状态下完成MRI-DTI检查，因此所测得的ALPS指数与生理状态下的实际数值可能存在一定偏差。

3.7 DTI-ALPS值的诊断效能及新生儿日龄分组依据

       ROC分析显示，DTI-ALPS鉴别HIE新生儿的AUC=0.922，敏感度81.4%，特异度86.5%，诊断效能良好，提示DTI-ALPS有望作为评估HIE新生儿脑损伤的重要影像学参数。本研究依据新生儿生理发育规律、临床事件特点及统计均衡性，将日龄划分为1~5天、6~10天、11~20天、21~28天四组，兼顾组内同质性与组间可比性，分组依据合理、可重复性强^{[33, 34]}。

3.8 局限性

       本研究为单中心研究，研究对象具有一定的区域性，研究结果的外推性受到限制；同时，采用横断面研究设计，仅能捕捉不同日龄点的类淋巴系统功能状态，无法动态追踪单个患儿类淋巴系统功能的长期变化趋势，难以全面反映其修复过程。研究病例量较少，且中度、重度HIE组内个体异质性较大，可能影响研究结果的稳定性；研究方法较为单一，仅采用DTI-ALPS指数评估类淋巴系统功能，未结合其他生物学标志物进行联合评估，评估维度不够全面。尽管采用统一标准化镇静并量化其影响，但所有对象均在镇静状态下完成检查，未设置自然睡眠/清醒对照，无法完全排除镇静对DTI-ALPS绝对值的影响；且HIE患儿可能因脑血流自动调节受损、颅内压改变，对七氟烷的脑代谢与血流反应不同于对照组，可能对研究结果产生轻微干扰。

4 结论

       综上所述，DTI-ALPS指数可作为评估新生儿HIE脑损伤的新型影像学标志物。未来我们将通过多中心、大样本纵向随访研究优化评估体系，深入探索类淋巴系统损伤与修复的分子机制，优化DTI-ALPS指数检测方法，进一步提升该指标的临床适用性，为新生儿HIE的精准诊疗与预后改善提供更有力的支撑。