0 引言

       结直肠癌在恶性肿瘤中发病率位于世界第三位，死亡率位于全球第二位，近年来在我国发病率和死亡率呈上升趋势^{[1, 2]}。直肠癌（rectal cancer, RC）约占结直肠癌的三分之一，目前RC的主要手术方式为全直肠系膜切除术，虽然提高了根治性和生存率，但术后复发或者转移的发生率仍然居高不下^[3]，约有50%的高危患者还是面临复发或远处转移的风险^[4]，发生术后复发或转移的患者预后显著较差^[5]。临床上常采用TNM分期和癌胚抗原（carcinoma embryonic antigen, CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）等来预测患者的预后，但预测能力不足^[6]，有研究显示，即使接受相似的治疗，相同TNM分期的患者其预后和无病生存期也存在显著差异^[7]。因此，寻找可靠的方法在治疗前准确评估复发或转移的可能具有极其重要的意义。

       人工智能（artificial intelligence, AI）技术在医学影像领域取得了突破性进展^{[8, 9]}，影像组学和深度学习在RC诊疗中应用广泛，目前在预测RC患者TNM分期^{[10, 11]}、肿瘤沉积^{[12, 13]}，新辅助疗效评估^{[14, 15]}、淋巴结转移^{[16, 17]}方面成果显著。MRI具有较高的软组织分辨率，近年来基于术前MRI的影像组学与深度学习已成为RC预后无创评估的研究热点。然而单中心研究大多仅采用传统影像组学构建预后模型，且缺乏外部验证集，模型泛化能力与临床可推广性受限^[18]。而在多中心研究中，大部分仅采用传统影像组学^[19]或深度学习^[20]单一建模方式，且多聚焦远期生存结局，缺乏针对可手术RC术后早期进展（early progression, EP）的定向无创预测，难以满足临床短期风险预警。

       本研究根据术前MRI影像，创新性融合传统影像组学特征与深度学习特征构建预测模型，旨在实现可手术RC患者术后EP的无创评估，同时引入另一中心独立数据集开展外部验证，有效提升模型泛化能力与结果可靠性。本研究突破单一建模方式及传统临床指标的应用局限，为临床术前高危患者分层提供影像学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，已获得苏州大学附属第一医院伦理委员会[批准文号（2025）伦审第739号]和苏州市立医院伦理委员会（批准文号K-2025-206-K01）的批准，免除患者签署知情同意书。本研究回顾性纳入2018年1月至2022年9月苏州大学附属第一医院（中心一）的255例RC患者，以及2018年1月至2023年9月苏州市立医院（中心二）的69例RC患者。其中，中心一数据用于模型训练与内部测试，中心二数据作为外部验证集。中心一队列中，发生与未发生EP的患者分别为68例和187例；中心二队列中分别为13例和56例。纳入标准：（1）经病理学确诊为RC；（2）具有完整的RC手术记录；（3）MRI图像质量良好，满足影像组学分析标准；（4）具有完整的临床病理及随访资料（未发生复发或转移等终点事件的患者随访时间需≥2年）。排除标准：（1）既往有其他恶性肿瘤史或确诊时合并其他恶性肿瘤；（2）MRI检查前接受过抗肿瘤治疗（如放化疗等）；（3）图像伪影重或质量差影响评估。

1.2 临床数据的选择

       临床资料包含患者的年龄、性别、基础疾病、病理、家族史、吸烟史、饮酒史、CEA、CA19-9、新辅助治疗开始时间、手术时间以及患者MRI检查的时间。严格控制入组患者的MRI检查与治疗开始的时间间隔不超过14天。通过查阅治疗后的影像学、内镜及活检记录判断肿瘤复发或转移情况。以患者首次接受新辅助治疗或手术的时间为起点，将治疗后2年内出现肿瘤复发、转移定义为EP，否则定义为非EP。本研究中，EP组患者随访至出现终点事件，非EP组患者随访时间均超过24个月。

1.3 图像的收集

       本研究所有患者均接受1.5 T或3.0 T的MRI扫描，采用了西门子（Siemens），飞利浦（Philips），通用（GE）公司所生产的MRI设备，并且使用了相控阵线圈，其中T2横断位不压脂的自旋回波序列的相关参数见表1所示。

点击查看表格

表1  MRI设备型号及扫描参数
Tab. 1  MRI machine model and scanning parameters

1.4 图像分割

       使用ITK-SNAP（版本4.2.0，www.itk-snap.org）软件在T2WI图像上逐层勾画3D感兴趣体积（volume of interest, VOI），仔细区分直肠肿瘤与肠腔气体、直肠系膜及正常肠壁等非目标组织。由一名具有6年MRI诊断经验的主治医师A完成所有病例的VOI的勾画。为评估勾画的一致性，随机抽取30例患者，由另一名具有10年经验的副主任医师B进行独立勾画，同时医师A在一个月后对这30例进行重复勾画。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）分别评估观察者内一致性与观察者间一致性，以ICC在0.60~0.79之间为一致性较好。两位医师在对患者的临床及病理信息隐藏条件下进行VOI勾画（图1）。

点击查看大图

图1  3D感兴趣体积（VOI）勾画示意图。1A：直肠肿瘤典型层面勾画；1B：直肠肿瘤3D VOI。
Fig. 1  Schematic diagram of 3D volume of interest (VOI) delineation. 1A: Delineation of the typical slice of rectal tumor; 1B: 3D VOI of rectal tumor.

1.5 图像预处理和特征提取

1.5.1 图像预处理

       首先进行图像的预处理，为了降低机器型号、扫描参数以及场强的影响，对图像进行预处理后再提取特征，应用N4偏置场校正MRI信号不均匀。将图像体素重采样统一为1 mm×1 mm×1 mm，保证尺度一致。最后经过Z-score标准化处理，转换为符合标准正态分布的数据分布形式。

1.5.2 提取特征

       本研究严格遵循“先划分，后分析”的原则，将中心一患者按8∶2的比例随机划分为训练集和测试集，中心二患者作为外部验证集，该划分在所有特征筛选和模型训练前完成。在特征提取方面，首先利用PyRadiomics（版本为3.1.0）包提取影像组学特征，通过t检验进行特征筛选，以P<0.05为差异具有统计学意义，再对保留的特征进行多重检验校正。对于深度学习特征，模型采用2.5 D多视图输入策略，即截取病灶在轴位、矢状位及冠状位最大层面的图像，融合为三通道数据输入网络。训练参数设定为batch_size=64，epochs=100。本研究对比了ResNet-50、DenseNet-121、ResNet-18、CrossFormer四种网络架构进行模型训练，综合考虑以下因素，最终选取ResNet-18作为骨干网络：（1）模型容量与样本量的匹配性，ResNet-18为轻量级结构，在小规模医学影像数据上过拟合风险更低；（2）训练效率与梯度稳定性，基础残差块结构更易收敛；（3）硬件适配性，显存占用低，可在本研究的RTX 4060 Ti（16 GB）GPU上稳定训练。随后从ResNet-18的平均池化层提取深度学习特征，并通过Grad-CAM生成热力图实现模型可视化（图2）。模型训练基于PyTorch 2.1.0与Python 3.9实现，硬件平台为搭载Intel i9-13900K CPU、64 GB内存及RTX 4060 Ti GPU的工作站。

点击查看大图

图2  Grad-CAM技术生成的热力图。
Fig. 2  Heatmap generated by Grad-CAM technique.

1.6 筛选特征与构建模型

       影像组学特征和深度学习特征首先经过Z-score标准化处理，随后通过统计检验剔除组间差异不显著的特征（保留P<0.05的特征）。计算特征间的相关性，若两个特征相关系数>0.8，则保留其一。接着，使用基于训练集的5折交叉验证最小绝对收缩选择算子算法（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归进一步筛选出对预测最有价值的特征子集。LASSO回归算法可对特征系数进行正则化压缩，剔除贡献度较低的冗余特征，保留对模型预测效能贡献最大的特征，且这些特征涵盖了肿瘤形态学、灰度分布及多维度纹理异质性信息，与肿瘤的生物学行为高度相关。在模型训练前，使用SMOTE过采样技术对少数样本进行过采样，阴性组合和阳性组合比例为1∶1，解决阳性与阴性样本数量不均衡的问题。本研究测试了8种机器学习分类器，包括：支持向量机（support vector machine, SVM）、K近邻（k-nearest neighbor, KNN）、随机森林（random forest, RF）、极度随机树（extremely randomized trees, ExtraTrees）、极限梯度提升(extreme Gradient boosting, XGBoost）、轻量级梯度提升机（light gradient boosting machine, Light GBM）、多层感知器（multi-layer perceptron, MLP）以及逻辑回归（logistic regression, LR）。基于Python环境构建模型，最后通过比较各个模型在受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下的面积（area under the curve, AUC）来筛选最佳模型。

1.7 临床因素建模

       将年龄、性别、家族史、吸烟史、糖尿病史、CEA、CA19-9以及是否新辅助治疗纳入临床变量，采用单因素logistic回归分析筛选变量，随后通过上述8种机器学习分类器构建临床预测模型，同时采用多因素logistic回归分析确定独立预测因素。

1.8 统计学分析

       统计分析采用SPSS 25.0软件。计量资料使用Kolmogorov-Smirnov检验评估正态性，符合正态分布的连续变量采用均数±标准差表示，行独立样本t检验比较组间差异；偏态分布的连续变量以中位数（上下四分位数）表示，行Mann-Whitney U检验比较组间差异。计数资料采用例数（百分比）表示，采用卡方检验或者Fisher精确检验比较组间差异。当P<0.05时，认为有统计学意义。

       特征经Z-score标准化处理后，采用组间差异检验、相关性分析及5折交叉验证LASSO回归完成筛选，通过SMOTE法校正样本不均衡，基于8种机器学习算法构建预测模型，以ROC曲线下的AUC值来筛选模型。在模型效能评估时，采用ROC-AUC量化模型预测能力，通过Hosmer-Lemeshow检验结合校准曲线评价模型预测概率与实际结果的一致性，采用决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估模型的临床净收益，采用DeLong检验比较不同模型AUC的统计学差异，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

       324例RC患者中有EP的患者81例，无EP的患者243例。临床基线资料显示，年龄、CA19-9、CEA、性别、糖尿病病史、高血压病史、遗传史、吸烟史以及是否新辅助和可手术RC患者治疗后两年的EP组间差异无统计学意义（P>0.05）。基线资料详见表2。

点击查看表格

表2  临床基线表
Tab. 2  Clinical baseline table

2.2 影像组学及深度学习特征筛选

       本研究中观察者内ICC为0.738（95% CI：0.726~0.751），观察者间ICC为0.727（95% CI：0.714~0.740），提示具有较好的一致性与可重复性。共提取了1316个影像组学特征，具体数量分布如下：一阶统计特征252个、灰度共生矩阵特征336个、灰度依赖矩阵特征196个、灰度游程矩阵特征224个、灰度区域大小矩阵特征224个、邻域灰度差矩阵特征70个、形态学特征14个，通过LASSO回归算法筛选最终保留了6个最具有预测价值的影像组学特征，分别为：T2_wavelet-HLL_gldm_LargeDependenceHighGrayLevelEmphasis（大依赖高灰度矩阵纹理特征）、T2_wavelet-LHH_glrlm_GrayLevelVariance（灰度游程矩阵纹理特征）、T2_wavelet-LHL_firstorder_Range（一阶统计特征）、T2_wavelet-LHH_gldm_SmallDependenceLowGrayLevelEmphasis（小依赖低灰度矩阵纹理特征）、T2_wavelet-HLL_glszm_ZonePercentage（灰度区域大小矩阵纹理特征）、T2_original_shape_Maximum2DDiameterColumn（形态学特征）。在深度学习特征方面，根据各网络架构的效能评估对比，选取ResNet-18作为最佳模型，提取ResNet-18模型的avgpool层作为原始深度学习特征并进行主成分分析（principal component analysis, PCA）降维，最终共保留20个深度学习特征。对于深度-影像组学联合模型，首先将影像组学特征以及深度学习特征融合，然后对融合后的特征经过降维，最终获得15个深度-影像组学联合特征（图3）。

点击查看大图

图3  融合特征权重及系数。
Fig. 3  Fusion feature weights and coefficients.

2.3 模型构建

       由于单因素logistic回归（表3）没有筛选出有意义的变量，结合基线资料比较结果，各项临床指标均未显示出组间差异，因此，基于现有临床参数无法建立可靠的临床预测模型。根据不同机器学习分类器在相应模型下的效能对比，影像组学模型选择KNN作为分类器构建模型（表4），深度-影像组学联合模型选择SVM作为分类器构建模型（表5）。

点击查看表格

表3  单因素logistic回归
Tab. 3  Univariate logistic regression

点击查看表格

表4  8种分类器在影像组学模型的性能评估
Tab. 4  Performance evaluation of 8-fold classifier in radiomics models

点击查看表格

表5  8种分类器在深度-影像组学联合模型的性能评估
Tab. 5  Performance evaluation of 8-fold classifier in deep learning-radiomics models

2.4 模型性能评估

       模型性能评估结果显示，深度-影像组学联合模型明显优于影像组学模型（表6）。训练集中，影像组学模型的AUC为0.724（95% CI：0.656~0.793），深度-影像组学模型AUC为0.866（95% CI：0.815~0.917）；测试集中，两模型AUC分别为0.744（95% CI：0.612~0.876）、0.814（95% CI：0.668~0.959）；外部验证集中，两模型AUC分别为0.413（95% CI：0.227~0.600）、0.837（95% CI：0.691~0.982），各数据集模型AUC对比见图4。DCA显示，深度-影像组学联合模型临床净收益高于影像组学模型（图5）。校准曲线（图6）及Hosmer-Lemeshow检验结果显示，在测试集中，深度-影像组学联合模型的预测概率与实际事件发生率高度一致，校准表现优于影像组学模型（HL检验P=0.181 vs. P=0.081），在外部验证集中，经DeLong检验显示，两模型的预测效能差异具有显著统计学意义（P<0.001），提示深度-影像组学联合模型临床应用价值较大。

点击查看大图

图4  深度-影像组学联合（DLR）模型与影像组学（RAD）模型在训练集（4A）、测试集（4B）和外部验证集（4C）的受试者工作特征曲线。AUC：曲线下面积。
Fig. 4  Receiver operating characteristic curves of deep learning-radiomics (DLR) model and radiomics (RAD) model in the training set (4A), test set (4B) and external validation set (4C). AUC: area under the curve.

点击查看大图

图5  决策曲线分析（DCA）显示DLR模型的临床净收益高于RAD模型。
图6  校准曲线显示DLR模型的预测概率与实际事件发生率高度一致，校准表现优于RAD模型。DLR：深度-影像组学联合模型；RAD：影像组学。
Fig. 5  Decision curve analysis (DCA) of the two models showed that the DLR model had a higher clinical net benefit than the RAD model.
Fig. 6  The calibration curve indicates that the predicted probabilities of the DLR model are highly consistent with the actual event incidence rate, and its calibration performance outperforms the RAD model. DLR: deep learning-radiomics; RAD: radiomics.

点击查看表格

表6  两模型在训练集、测试集、外部验证集的性能比较
Tab. 6  Comparison of the performance of the two models in the training set, test set, and external validation set

3 讨论

       本研究基于治疗前的MRI图像开发并验证了一个预测模型，结果表明深度-影像组学联合模型对于可手术的RC患者治疗后的EP具有较高的预测价值。本研究在国内首次采用影像组学的方法预测可手术RC患者治疗后的EP，旨在实现无创、精准的早期复发转移风险预判，为临床个性化诊疗提供客观依据，优秀的预测效能为RC精准预后评估领域提供全新的研究思路。

3.1 T2WI横断位图像建立影像组学模型预测可手术RC患者EP的可行性

       影像组学在RC预后评估方面有一定的价值^[21]。LIU等^[22]基于177例RC患者的T2WI图像提取影像组学特征及临床特征建立了联合模型，可评估患者发生同步远处转移的风险。LI等^[23]的研究则探索了基于T2横断位图像预测可切除RC患者的淋巴结状态和预后，证实术前MRI纹理分析可为预后评估以及淋巴结转移提供客观依据,该研究同样仅采用轴位T2WI图像，与本研究设计思路一致。胡斯娴等^[24]的研究显示，多序列联合数据集（T2WI+DWI+ADC）与单独T2序列相比并未表现出高于独立数据集的AUC，进一步提示轴位T2WI即可有效反映RC的关键生物学信息。LI等^[25]发现，从患者治疗前的MRI图像上提取特征预测局部晚期RC患者的早期复发，该研究提示，常规影像组学模型的预测效能通常较为有限。本研究构建的影像组学模型预测性能亦有待进一步提升，其外部验证集显著低于训练集和测试集，主要原因为传统影像组学特征（形态、灰度、纹理）对扫描设备型号、层厚、重建算法及成像参数变化高度敏感，其跨中心鲁棒性和可重复性天然较弱。首先，外部验证队列与训练集之间存在设备参数、扫描协议异质性，易导致组学特征的灰度分布及数值基线发生系统性偏移，从而破坏特征与预后结局间的原有关联规律。其次，外部验证集样本量相对有限，这进一步放大了人群异质性对模型预测效能的干扰。上述因素共同导致模型在独立外部队列中的泛化能力显著下降，最终出现验证效能低于有效预测阈（AUC为0.413）的现象。上述结果表明，传统影像组学方法虽具有一定预测价值，但稳定性仍有待提高，这也在一定程度上解释了本研究进一步引入深度学习特征的必要性。

3.2 深度-影像组学联合模型的优势以及预测效能评估

       近年来，深度学习模型在RC诊疗方面取得了显著进展^[26]。JIANG等^[27]基于治疗前的T2WI图像构建的深度学习模型能够有效预测RC患者的生存期。本研究结果显示，深度-影像组学联合模型在训练集、测试集及外部验证集中均优于传统影像组学模型，尤其在外部验证集中AUC明显提高，提示融合深度学习特征有助于提升模型的泛化能力。其原因可能在于：深度学习能够自动提取高阶影像特征，弥补传统影像组学对复杂空间信息表达不足的问题，同时特征融合有助于更全面反映肿瘤异质性^[28]。这一优势的核心机制与肿瘤异质性的精准表征直接相关，本研究中，深度学习特征在融合模型中占据主导权重，ResNet18提取的高阶特征，捕捉到了传统影像组学难以表征的、与肿瘤细胞密度梯度、间质纤维化程度、微血管分布不均及局部侵袭模式等生物学异质性表型高度相关的影像信息^[29]。这些特征本质上是肿瘤基因组、微环境差异在宏观影像上的间接映射，实现了对肿瘤生物学行为的深层解码。第四位为传统影像组学纹理特征T2_wavelet_HLL_gldm_LargeDependenceHighGrayLevelEmphasis（小波变换的灰度依赖矩阵高阶纹理特征），从肿瘤异质性生物学机制分析，深度学习高阶特征可自动捕捉肿瘤细胞密度梯度、间质纤维化、微血管分布不均、侵袭性生长等微观生物学异质性相关的隐匿影像表型，弥补传统影像组学无法全面表征肿瘤复杂空间与生物学信息的缺陷，而上述小波变换的灰度依赖矩阵高阶纹理特征可精准反映肿瘤内部灰度依赖结构与细胞排列紊乱、异质性增殖的纹理特征^[25]，与深度学习特征形成多尺度互补，全面解读RC肿瘤异质性。既往研究亦表明，融合多种影像特征可以提高预测的准确性^{[30, 31]}，窦越等^[32]构建深度-影像组学联合模型预测较低级别胶质瘤IDH-1突变状态，与本研究的方法一致，均采用了深度-影像组学联合模型的建模。此外，本研究选择ResNet18开发的2.5D深度学习模型，避免了3D模型过拟合现象^{[33, 34]}，使模型外部验证集的AUC达到0.87，相比传统的影像组学模型在外部验证中的表现，明显提高了模型的预测能力，这表明深度-影像组学联合模型在预测RC的EP方面具有较好的应用前景。

3.3 部分临床信息预测可手术RC早期EP的局限性

       本研究基于纳入的临床基线特征，依次开展了单因素与多因素logistic回归分析，结果未能筛选出具有独立预测价值的临床变量，因此未能构建出具有统计学意义与临床实用性的预测模型，既往研究^[35]多采用CEA作为独立预测因子，本文中未发现CEA与可手术RC治疗后EP显著关联，这可能与本研究以“2年内早期进展”为终点有关，而CEA更多和肿瘤负荷相关。既往研究亦表明，单纯依赖传统临床指标难以实现对预后预测的精准评估^{[36, 37]}，亦有研究提示部分传统临床信息在RC预后预测价值有限^[38]。提示需结合影像组学或其他多维信息以提高预测能力。

3.4 本研究的创新性

       本研究的创新性主要表现在以下三个方面：（1）使用了另一中心数据集进行外部验证，提高了结果的稳健性；（2）将传统影像组学特征和深度学习特征融合，弥补单一模型信息维度不足的缺陷；（3）可无创化预测可手术RC治疗后的EP，突破传统指标限制，贴近实际诊疗需求。

3.5 本研究的局限性及未来展望

       （1）本研究采用人工勾画患者的肿瘤ROI，不可避免存在一定偏倚，未来研究可尝试采用全自动分割或半自动分割方法提高勾画效率并减少主观误差；（2）本研究纳入患者的MRI来源于多台扫描设备，且设备的参数存在一定的差异，可能影响模型的稳定性，尽管本研究已通过Z转化和N4偏置场矫正进行处理，模型泛化性仍有待在更大范围的多中心数据中进一步验证；（3）本研究样本量较少且属于回顾性收集，未来需要大样本的前瞻性研究以进一步验证模型的稳定性和准确性；（4）本研究主要针对肿瘤主体的影像特征，未关注瘤周组织，未来的研究将瘤体周围组织纳入联合分析，以进一步提高模型预测性能；（5）本研究所采用的临床终点“2年内EP”为二分类复合终点，未进一步区分局部复发与远处转移，也未使用无病生存期或癌症特异性生存期等包含时间信息的生存分析终点，未来研究应继续随访，并纳入更大样本量的多中心外部验证队列，采用无病生存期或生存期作为主要终点，并应用Cox回归对数据进行深入分析，以进一步验证本模型在预后评估中的独立价值和临床实用性。

4 结论

       基于MRI的深度-影像组学联合模型在预测可手术RC患者治疗后的EP性能良好，为临床医师制定个体化治疗策略、开展术后随访管理及病情早期评估提供一定的参考，进而为临床决策提供有益帮助。