0 引言

       失眠是临床最常见的睡眠障碍之一^[1]，主要以入睡困难、睡眠维持障碍及早醒为核心临床表现，常合并日间功能受损症状^[2]。慢性失眠大约发生在10%~15%的成年人中^[3]。现阶段，慢性失眠已成为全球高发的重要心理健康疾患^{[4, 5]}，在各类脑部相关疾病患病率中位列第11位^[6]。据相关流行病学统计，全球每年因睡眠问题产生的医疗相关支出已高达2070亿美元^[7]。

       慢性失眠会影响患者日间功能活动水平，显著降低其生活质量^{[8, 9]}，同时还可能推动冠心病、2型糖尿病、肥胖等多种全身性共病的发生与发展^{[10, 11, 12, 13]}。长期且程度较重的慢性失眠，可明显提高精神疾病发病风险及药物依赖、滥用等风险^{[14, 15]}。慢性失眠可诱导脑功能重塑，使大脑局部神经元自发活动、脑区间功能连接及大尺度脑网络拓扑结构产生适应性或病理性动态改变，上述改变可通过静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）检测的血氧水平依赖信号进行量化^{[16, 17, 18, 19, 20, 21]}。本文所界定的脑功能重塑，特指神经可塑性在慢性失眠病理状态下、可被rs-fMRI捕获的功能层面改变，这也是解析本病发病机制、明确干预靶点的核心关键。目前，尚未见从脑功能重塑视角探讨慢性失眠诊疗进展的相关综述报道。基于此，本文对近年来采用rs-fMRI技术研究慢性失眠脑功能重塑机制的相关文献进行系统综述，同时对当前研究现状展开讨论并进行展望，以期为该领域的相关研究提供新的思路与方向。

1 检索策略

       检索数据库选取中国知网、万方数据知识服务平台、维普期刊、Web of Science及PubMed。文献检索时间范围为各数据库建库起始至2026年2月1日，运用AND、OR布尔逻辑运算符组合检索式，采用主题词联合自由词方式开展检索。中文检索式：（“慢性失眠” OR “慢性睡眠障碍”）AND（“静息态功能磁共振” OR “静息态fMRI” OR “静息状态功能磁共振成像” OR “rs-fMRI”）。英文检索式：（“chronic insomnia” OR “chronic sleep disorder”）AND（“resting state functional magnetic resonance imaging” OR “rs-fMRI” OR “resting state fMRI”）。

       文献纳入标准：（1）研究主题聚焦慢性失眠障碍的rs-fMRI研究；（2）研究对象以慢性失眠人群为核心；（3）文献类型涵盖相关基础研究、临床对照研究及综述类文献；（4）文献语种限定为中、英文，且全文数据完整、内容详实。排除标准：重复收录、重复发表的文献。

       经初步检索，共计获取156篇相关文献，各数据库检索数量分别为：中国知网10篇、万方数据知识服务平台15篇、维普期刊4篇、Web of Science 83篇、PubMed 44篇。首先剔除不同数据库间重复收录的文献，初步筛选后剩余96篇，随后依次开展标题、摘要初筛与全文精读复筛。严格遵循既定纳排标准，逐层剔除不符合研究主题、研究方法及研究范围的文献，排除中英文重复发表的文献及混杂干预研究、合并其他基础疾病的慢性失眠相关文献。最终纳入有效研究文献40篇，包含中文文献12篇、英文文献28篇，所有纳入文献均与慢性失眠rs-fMRI研究高度相关。

       结合试验设计及既往研究^[22]，依据牛津循证医学中心（Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, CEBM）证据分级与GRADE分级制订“高、中、低”三级证据评判准则：高等级证据：CEBM Ⅰ~Ⅱ级文献（系统评价/Meta分析、随机对照试验、前瞻性队列、诊断准确度试验）及GRADE A、B级证据，该类文献偏倚风险小、结论可信度高，能够直接支撑临床诊疗决策；中等级证据：对应CEBM Ⅲ级（回顾性队列、病例对照、前瞻性观察研究）与GRADE C级证据，数据具备临床参考意义，但存在轻度偏倚，应用时需结合临床场景综合研判；低等级证据：为CEBM Ⅳ~Ⅴ级（横断面调研、小样本预试验、专家评述、病例个案）及GRADE D级证据，多为初步探索结论或专家经验，论证强度有限，不宜作为临床决策首要参考依据。

2 rs-fMRI技术原理与数据分析方法

       rs-fMRI是一种重要的神经影像学研究范式，受试者在进行功能MRI（functional MRI, fMRI）数据采集时需保持静息状态——即不执行任何特定认知任务。该技术仅要求受试者短时间维持静息状态，认知负担极低，这一优势使其能够覆盖胎儿、精神疾病患者、老年群体等传统fMRI技术难以触达的特殊人群。与其他fMRI技术相比，rs-fMRI还能精准识别不同患者群体的脑功能区域。自1995年首项利用rs-fMRI揭示人脑功能连接的研究发表以来，该技术已被广泛应用于大尺度脑功能网络识别、脑网络配置终身变化探究及临床结局追踪等多个研究领域^[23]。

2.1 技术原理

       rs-fMRI机制如下：神经元活动会使局部脑氧代谢率升高，进而导致脱氧血红蛋白在局部堆积；随后脑血管发生舒张反应，脑部血流量增加，使得氧合血红蛋白在血液中的占比显著上升^[24]。由于氧合血红蛋白具有抗磁性，而脱氧血红蛋白具有顺磁性，脱氧血红蛋白含量的减少会减弱局部磁场的相位偏移，延长T2/T2弛豫时间，最终形成可被检测到的血氧水平依赖信号^[25]。具体而言，血氧水平依赖信号上升意味着脱氧血红蛋白减少，提示局部神经活动增加^[26]。此外，参与血氧水平依赖效应调控的脱氧血红蛋白还会受到脑血流量、脑血容量及脑氧代谢率等生理因素的影响。血氧水平依赖信号的血流动力学响应于刺激后3~5秒达峰，其参数可间接反映神经元活动特征，实现脑功能无创监测。

2.2 数据分析方法

       rs-fMRI数据分析方法体系主要涵盖局部脑功能分析、功能连接（functional connectivity, FC）分析及功能网络分析三大类。局部脑功能分析方法常用的主要包括：局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、动态低频振幅（dynamic amplitude of low frequency fluctuation, dALFF）及分数低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuations, fALFF）^[27]。FC可有效反映大脑不同区域或组织之间的功能关联，但不涉及脑区间相互作用的因果方向，主要包括：静态功能连接（static functional connectivity, SFC）和动态功能连接（dynamic functional connectivity, DFC）^[28]。功能网络分析方法可以有效揭示慢性失眠患者脑网络的整合与分离异常，主要包括基于图论的复杂脑网络分析方法、独立成分分析（independent component analysis, ICA）等^[29]。随着技术发展，可用分析工具仍在不断拓展。各类方法具有明显互补性，相较于单一方法，多方法联合应用于同一数据集，可显著提升结果的全面性与可靠性。三类数据分析方法对比详见表1。

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表1  rs-fMRI数据分析方法对比
Tab. 1  Comparison of rs-fMRI data analysis methods

3 rs-fMRI在慢性失眠患者脑功能重塑中的研究进展

3.1 局部脑功能

       慢性失眠患者的局部脑功能重塑呈现多脑区、多维度异常特征，涉及情绪调节、认知功能、视觉与默认模式网络等功能脑区，同时与临床症状、肠道菌群存在密切关联。为更直观地呈现当前慢性失眠局部脑功能研究证据，我们将相关文献特征和主要发现汇总于表2。研究显示，左侧颞中回和右侧额中回的ReHo降低，左侧颞中回的ReHo与数字广度测试呈正相关^[30]。同时，慢性失眠患者存在右侧颞上回、右侧海马旁回、右侧海马等脑区ReHo减低，右侧杏仁核ReHo增加^[31]。有学者发现，慢性失眠患者中多脑区ALFF异常，左侧丘脑fALFF与早醒、HAMD评分负相关，提示其与凸显、高觉醒网络脑区自发活动改变相关，佐证失眠高觉醒理论^[32]。度中心性（degree centrality, DC）分析显示，慢性失眠患者右侧中央后回、岛叶等脑区DC值升高，右侧缘上回、角回等降低，其中右侧脑岛的DC值与失眠严重程度指数评分变化值之间存在显著正相关，相关脑区功能连接异常也进一步提示整体功能网络存在紊乱^[33]。此外，慢性失眠患者乳杆菌、粪杆菌属等肠道菌群的相对丰度，与梭状回、角回等脑区ReHo及抑郁、认知评分相关，揭示了菌群-脑功能-行为的复杂相互关系^[34]。

       目前，颞叶ALFF、ReHo及海马旁回ReHo有望作为客观评估慢性失眠患者失眠严重程度的特异性神经生物学效能指标。颞叶是脑内默认网络核心节点，其皮层异常激活可诱发中枢过度觉醒，进而参与慢性失眠发生发展进程^[43]。周文俊等^[44]发现，慢性失眠患者相较健康受试者颞极颞中回存在ALFF、ReHo特征值差异。毕玉珍^[39]发现，慢性失眠患者存在大脑局部自发神经活动的动态性异常，其中颞叶是主要脑区之一。海马旁回同样归属于默认网络关键脑区，在慢性失眠患者中具有异常的脑自发活动，与失眠的过度觉醒机制相关^[40]。综合多篇研究来看，慢性失眠患者脑内存在以颞叶、海马旁回为主的多脑区联动、多维度渐进性功能重塑特征，且该类脑功能异常波动与主观睡眠障碍、焦虑抑郁情绪及肠道菌群稳态失衡密切关联。但不同样本研究的量化结论仍存在一定异质性，尚未形成统一学术定论。后续可规范统一静息态功能磁共振数据拆解分析流程、标准化阈值参数统一设定，严格规避年龄、作息基础混杂干扰因素，有效提升该类脑功能影像学结论的临床适配性与可重复性。

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表2  局部脑功能研究概览
Tab. 2  Overview of local brain function research

3.2 脑功能连接

       慢性失眠相关的脑功能连接异常呈现多网络、多脑区的异常改变，涉及功能失连接、正负相关性异常及脑区间连接强度改变，是其脑功能网络紊乱的重要体现^{[45, 46, 47, 48, 49, 50]}。为更直观地呈现当前慢性失眠脑功能连接研究证据，我们将相关文献特征和主要发现汇总于表3。WANG等^[51]研究表明，慢性失眠患者前扣带回与右侧额中回FC异常增强，与双侧楔前叶连接显著减弱。此外，蓝斑、杏仁核等觉醒与情绪核心脑区的功能连接紊乱，进一步印证慢性失眠患者存在全域性脑区间协同调控功能失调^{[52, 53, 54]}。与健康对照相比，慢性失眠患者的FC相关性呈现特异性变化，默认模式网络内部、小脑与默认模式网络间的正相关性则明显降低^[29]。同时，慢性失眠患者额叶与顶叶的FC发生改变，左侧背外侧前额叶皮质与左侧顶下小叶的连接强度，与自评睡眠质量问卷得分存在显著关联^[55]。此外，失眠对海马及海马旁回FC的影响存在脑区特异性，且与性别存在交互效应^[56]。CHEN等^[47]研究发现，慢性失眠患者顶叶FC降低，且与肠道菌群紊乱、睡眠效率下降密切相关，为解释慢性失眠多系统损伤机制提供了新依据。冯颖^[41]发现，慢性失眠患者梭状回FC增强，并与特定肠道菌群之间可能存在关联。

       慢性失眠患者存在多网络、多脑区的脑功能连接异常，主要表现为脑功能失连接、脑区间正负相关关系紊乱及功能连接强度改变；其中顶上回与其他脑区的FC减弱特征最为明确。相较于健康人群，慢性失眠患者顶上回与海马、小脑间FC降低^{[57, 58]}。顶上回隶属于背侧注意网络，不仅参与空间定向调控，还在空间工作记忆的信息加工与调控中发挥关键作用。ZHENG等^[66]研究证实，慢性失眠患者顶上回ALFF显著减低。同时，有研究发现慢性失眠患者在顶上回表现出ReHo改变^[67]，顶上回FC与健康受试者相比显著降^[68]。后续研究需系统归纳不同文献中慢性失眠患者脑功能连接的异常特征，构建统一规范的慢性失眠脑功能连接紊乱图谱，进一步厘清各异常脑区间的协同调控病理机制。

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表3  脑功能连接研究概览
Tab. 3  Overview of brain functional connectivity research

3.3 脑功能网络

       慢性失眠患者的脑功能网络呈现全局与局部拓扑属性异常、网络连接改变的特征，且不同亚型患者存在特异性差异，部分网络指标与临床症状相关，可作为疾病识别与症状预测的潜在标志物^{[62, 64, 69, 70]}。为更直观地呈现当前慢性失眠脑功能网络研究证据，我们将相关文献特征和主要发现汇总于表4。在网络拓扑结构上，患者全局层面表现出小世界属性、归一化聚类系数升高，模块数量、层级性降低而同配性升高^[71]。节点水平上，默认模式网络出现局部效率、聚类系数增加而节点效率降低的改变，视觉网络DC升高^[29]。网络连接方面，患者上行激活网络内部及与默认模式、小脑等网络间功能连接增强，该连接模式可有效区分患者与健康对照，还能预测失眠和焦虑症状^[60]。同时患者默认模式及奖赏回路则减弱，伏隔核与默认模式网络连接减弱与失眠严重程度相关，奖赏网络连接异常还与抑郁症状相关^[59]。此外，多项研究证实丘脑、视交叉上核等核心节律调控脑区的网络时序紊乱，共同加剧了慢性失眠患者睡眠节律失衡与皮层高唤醒状态，证实慢性失眠患者存在全域性、多层次的脑网络功能重塑。

       脑功能网络数据处理分析难度大、流程复杂，目前学界关于慢性失眠脑网络特征的相关探索仍较为有限。有研究证实，慢性失眠患者小脑功能网络与形态学网络的拓扑特征相较于健康人群出现明显异变，说明长期睡眠紊乱是引发小脑功能与结构损伤的重要诱因^[72]。经多重统计校正后，存在组间差异的小脑网络拓扑参数与睡眠、认知量表评分并未表现出明显关联。小脑神经元分布有大量调控睡眠-觉醒节律的神经递质受体，这类受体的异常活化可加速睡眠状态向清醒状态转换^[74]。多项影像学研究显示，慢性失眠患者双侧小脑后叶ALFF明显降低^{[36, 75]}，也有研究发现其右侧小脑前叶ReHo值较健康受试者显著下降^[38]，右侧小脑_6区的ReHo与蒙特利尔认知评估量表的命名项目评分呈正相关^[37]。今后可进一步借助深度学习算法、机器学习算法，从全局与局部拓扑特征、网络拓扑架构与功能连接的联动效应开展系统性分析。对高维、复杂的脑网络数据进行自动分析和模式识别，全面阐释慢性失眠患者脑功能网络失衡的内在病理机制。

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表4  脑功能网络研究概览
Tab. 4  Overview of brain functional network research

4 小结与展望

       rs-fMRI技术作为一种无创、高效的脑功能检测手段，在慢性失眠患者脑功能重塑研究中发挥了重要作用。目前，慢性失眠患者存在明确的局部脑功能、功能连接及脑网络异常重塑。这些异常改变与患者的睡眠质量、认知功能、情绪状态等临床症状密切相关，为揭示慢性失眠的神经病理机制、评估干预效果提供了坚实的试验依据。

       然而，ReHo、ALFF等分析指标参数缺乏统一标准，且不同研究在磁共振扫描参数、数据预处理流程、功能网络分析方法上存在明显差异，共同导致研究结果难以横向比较与独立验证，严重降低了结论的可靠性与可重复性。同时，颞叶、海马旁回、顶上回虽然已成为慢性失眠患者脑功能重塑重点关注区域。但同一组目标脑区下，不同rs-fMRI量化分析指标的检测结果一致性较差，多维度数据无法交叉佐证、互为支撑。针对上述问题，未来研究应推动rs-fMRI扫描与分析流程标准化，统一关键参数与处理规范。后续研究可进一步扩充临床及影像样本数据，系统融合机器学习与深度学习算法，筛选具有临床转化价值的特异性脑功能生物标志物，精准阐释慢性失眠关键脑区及脑网络异常特征。未来在构建慢性失眠临床精准诊疗体系时，可将rs-fMRI检测纳入，结合颞叶、海马旁回、顶上回等核心脑区影像指标判断病情严重程度，制定个体化干预方案；同时重视合并症与药物的混杂效应，规范评估流程，提升诊疗精准度。