0 引言

       疼痛是一种复杂且多维度的临床症状，其不仅会对患者的身体造成极大损害，还会广泛影响患者的情绪健康、睡眠质量。COHEN等^[1]于2021年调查发现，慢性疼痛已成为一个重大的全球性健康问题，影响着全球超过30%的人口；它不仅增加了患者自杀和药物滥用的风险，还是导致患者残疾的主要原因之一。调查显示，高冲击性慢性疼痛（high impact chronic pain, HICP）患者对医疗资源的需求显著高于普通人群，其一年内的住院时间、急诊就诊频率及医疗费用均明显增加；同时，HICP患者对阿片类药物的使用频率和剂量也显著升高^[2]。因此，阐明慢性疼痛背后的核心机制具有重要意义。

       疼痛的机制极为复杂。既往研究表明，疼痛慢性化不仅仅是外周伤害性刺激持续输入的结果，还可能与中枢敏化、神经炎症、胶质细胞活化等密切相关^{[3, 4, 5, 6]}。其中炎症被认为是推动疼痛慢性化的重要病理因素之一。外周及中枢的慢性炎症可促进疼痛信号的持续放大，推动疼痛由急性向慢性转化^[7]。在中枢敏化的过程中，脊髓和脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，释放大量促炎因子和趋化因子，维持并放大神经元的兴奋性。在这一背景下，脑内代谢废物清除及免疫稳态调节可能为理解疼痛慢性化提供新的视角。类淋巴系统（glymphatic system, GS）是中枢神经系统清除代谢废物、维持微环境稳态的重要通路，其不仅能清除脑内的炎症介质（如细胞因子、毒性蛋白），还可将中枢抗原和免疫细胞输送至脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels, MLVs）及颈部淋巴结，参与中枢免疫监视^[8]。以此为背景，我们推测，疼痛慢性化的过程中可能伴随着潜在的GS功能异常。此外，既往研究表明，疼痛应激常伴随睡眠障碍，而GS的功能与睡眠—觉醒周期紧密偶联，尤其是睡眠中的慢波睡眠，是驱动GS高效工作的关键时期^{[9, 10]}。这提示疼痛、睡眠障碍与GS功能改变之间也可能存在潜在联系：疼痛相关的神经炎症、睡眠障碍可能损害GS功能，但三者之间的直接因果机制仍有待进一步研究。目前GS相关的综述对疼痛领域关注不足，现有的综述多基于特定疼痛类型的单个机制或局部结构，缺乏以代谢废物清除轴为中心的整体性分析；同时，MRI相关影像学研究多停留在方法学层面，缺少对不同疼痛疾病的整合比较。

       为了系统性地解释上述推测，本文基于脑内代谢废物清除轴的结构与功能，分析疼痛对该轴关键节点的潜在影响，并综述相关的MRI评估技术及不同类型疼痛的影像学研究证据，以期为疼痛的神经影像学机制研究提供新视角。

1 文献检索方法

       本文通过系统性的检索策略进行文献检索、收集、筛选及提取。文献检索涵盖了 PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）、万方数据库及维普数据库，检索时间范围为2012年1月至2026年2月，以保证纳入文献能够全面覆盖GS相关研究的主要发展阶段。检索策略结合主题词与自由词，并对核心文献参考文献进行手工检索。英文检索式：（“glymphatic system” OR “GS” OR “brain metabolic clearance” OR “perivascular space” OR “meningeal lymphatic vessels”）AND（“pain” OR “migraine” OR “neuropathic pain” OR “fibromyalgia”）AND（“magnetic resonance imaging” OR “MRI” OR “diffusion magnetic resonance imaging”）。中文检索式：（“类淋巴系统”OR “脑内代谢废物清除轴” OR “血管周围间隙” OR “脑膜淋巴管”）AND（“疼痛” OR “偏头痛” OR “三叉神经痛” OR “纤维肌痛”）AND（“磁共振成像” OR “扩散磁共振” OR “多模态磁共振”）。

       纳入文献标准：（1）研究内容涉及GS、脑内代谢废物清除轴及其相关结构与功能，包括脉络丛、血-脑脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier, BCSFB）、AQP4极性分布、血管周围间隙（perivascular spaces, PVS）、MLVs、脑脊液-脑间质液交换等；（2）基础研究或动物实验中，涉及疼痛相关的神经炎症、星形胶质细胞活化、AQP4极性改变、PVS调节、MLVs引流、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）信号通路，或睡眠障碍与GS功能改变之间的关系；（3）研究内容涉及MRI技术在GS评估中的应用及与疼痛相关的GS影像学研究，包括扩散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）、动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）、PVS可视化、动脉自旋标记成像（arterial spin labeling, ASL）、定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）、神经突定向弥散和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）、磁化转移间接自旋标记（magnetization transfer indirect spin labeling, MISL）、静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）及T1结构成像等；（4）纳入文献类型包括临床研究、动物实验、机制研究、影像学方法研究等；（5）对于GS发现、MLVs发现及MRI评估方法建立等具有重要理论或方法学价值的文献，即使未直接涉及疼痛，也作为背景性文献纳入。

       排除文献标准：无法获取全文或无法核实原作者信息的文献。

2 脑内代谢废物清除轴的结构及功能：脉络丛、GS与MLVs

2.1 脉络丛与BCSFB：脑脊液产生—GS的上游节点.

       脉络丛是脑脊液生成的主要部位，脑脊液的产生为GS提供了初始的液体驱动力之一，是脑内废物清除的前提，也是GS维持脑内环境稳态重要的上游节点。脉络丛是BCSFB的核心结构，BCSFB是由紧密连接的脉络丛上皮细胞层和有窗毛细血管组成，其严格调控血液与脑脊液之间的物质交换，是保护大脑内部环境的重要门户^[11]。既往研究发现，脉络丛上皮细胞可表达多种水通道蛋白（aquaporins, AQPs），这些蛋白共同参与维持脑脊液与脑间质液的稳态^[12]。DEFFNER等^[13]研究也初步表明，在人类衰老的脉络丛上皮细胞基底外侧膜上也存在着AQP4的表达，这种表达可能通过改变水的流动方向或效率，从而影响脑脊液的分泌量。

2.2 GS：脑脊液-间质液交换的核心通路

       GS并非单一解剖结构，而是由多个连续环节组成的动态的稳态系统。2012年，ILIFF等^[14]首次将脑内依赖于胶质细胞且具有淋巴样功能的废物清除系统命名为GS。研究者利用双光子显微镜实时观测小鼠模型中荧光示踪剂的运动，提出了GS运作的三个核心阶段：（1）脑脊液流入。脑脊液经动脉旁PVS进入脑实质，此过程依赖动脉搏动的压力梯度和AQP4。（2）脑脊液与脑间质液交换。脑脊液与脑间质液中的代谢废物（如β-淀粉样蛋白）混合，该过程同样由AQP4驱动。（3）静脉旁清除。混合液沿静脉旁PVS流出脑实质。GS功能的稳态高度依赖AQP4，AQP4介导了脑脊液与脑间质液之间的水分子流动，是GS高效运行的结构基础。

2.3 MLVs：脑脊液的排出—GS下游清除通路

       2015年，LOUVEAU等^[15]和ASPELUND等^[16]分别独立证实了硬脑膜中存在MLVs，并提出MLVs可以承接GS排出的混合液，将其直接引流至颈深部淋巴结。同时，他们还发现MLVs能够作为免疫细胞的运输通道以及抗原呈递的桥梁，可以将脑脊液、免疫细胞和抗原引流至颈深部淋巴结，从而在神经及免疫领域之间建立了一个枢纽。

3 疼痛对脑内代谢废物清除轴的潜在影响机制

       脉络丛、GS与MLVs虽处于不同的解剖层级，但三者共同构成了一个脑内代谢废物清除的完整且连续的功能轴。该轴的任一环节受损，均可能导致脑内代谢废物清除障碍及免疫稳态失衡。基于现有的研究基础，本节将分别从脉络丛、AQP4、PVS及MLVs等方面，系统阐述疼痛对脑内代谢废物清除通路的潜在影响机制。

3.1 疼痛相关神经炎症对脉络丛与AQP4的潜在影响

       既往多项研究通过对慢性疼痛患者脑脊液的分析发现，慢性疼痛患者脑脊液中存在多种细胞因子的上调，这提示疼痛患者的中枢神经免疫环境可能发生了改变^[17]；如在纤维肌痛患者中检测到了白细胞介素-18（interleukin-18, IL-18）等多种炎症因子的上调^[18]。近期，LOGGIA等^[19]利用正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）测量不同疼痛状态下个体体内的18 kDa转位蛋白（一种神经免疫标志物）的水平；该研究揭示多种慢性疼痛状态可能与大脑及脊髓中广泛的神经炎症密切相关。

3.1.1 疼痛相关神经炎症对脉络丛分泌与屏障功能的潜在影响

       既往研究发现，神经炎症可通过多种途径影响脉络丛。XU等^[20]研究指出脉络丛并非一个被动的滤器，而是一个活跃的 “神经免疫枢纽”。在急性炎症模型中，一类特化的脉络丛上皮细胞被激活，它们通过分泌趋化因子招募免疫细胞以及表达粘附分子‘锚定'修复性巨噬细胞，并释放集落刺激因子1（Colony Stimulating Factor 1, CSF1）等支持免疫细胞的生存与分化；同时，它们还能暂时性地调节BCSFB的通透性，以允许免疫细胞通过。此外，ROBERT等^[21]通过在急性感染及出血诱导的大鼠脑积水模型中发现，神经炎症信号可通过多种细胞因子通路传递给脉络丛上皮细胞，后经Ste20相关的富含脯氨酸/丙氨酸的激酶（Ste20-related proline/alanine-rich kinase, SPAK）—钠-钾-氯共转运蛋白1型（Na-K-2Cl cotransporter 1, NKCC1）信号通路上调脉络丛上皮细胞的脑脊液分泌率，导致脉络丛病理性过度分泌和脑室扩大，进而导致脑积水。这一结论基于流出道未堵塞的急性模型，提示神经炎症可能驱动脉络丛的分泌功能失调。同时既往研究指出，脑积水的发生发展与GS的功能障碍也密切相关^{[22, 23]}。基于目前的神经炎症可调控脉络丛功能的证据，我们可以提出一种推测：在慢性疼痛相关炎症背景下，脉络丛功能可能发生改变，并可能通过脑内代谢废物清除轴通路影响GS。但是需要指出的是，该推测目前尚缺乏疼痛模型中的直接验证。同时，该推测中“慢性炎症驱动脉络丛持续分泌异常”到“GS功能受损”的机制关联，目前也缺乏直接的关联证据，目前的主要推论基于急性炎症模型及脑出血，而不是疼痛模型。未来研究需在慢性疼痛模型中动态观测“神经炎症→脉络丛→GS功能”的变化，并检验针对该轴的干预能否产生预期的镇痛或改善脑内稳态的效果。

3.1.2 疼痛相关神经炎症、星形胶质细胞活化对AQP4潜在影响

       CHEN等^[24]的研究发现，老年小鼠在剖腹手术后，海马组织中促炎细胞因子、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）的mRNA表达水平显著升高，同时伴随AQP4极性丧失、星形胶质细胞足突肿胀以及GS功能障碍；研究者在使用三氟拉嗪处理后，AQP4极性得到恢复，TNF-α和IL-6的表达分别下降了35.3%和41.2%，这提示神经炎症与AQP4极性改变之间可能存在密切的病理联系。此外，HUANG等^[25]的研究也发现，在富亮氨酸重复激酶2（leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2）转基因小鼠脑内注射干扰素-γ（interferon-gamma, IFNγ）后，IFNγ可上调星形胶质细胞中干扰素γ受体2（interferon-gamma receptor 2, IFNGR-2）和LRRK2的蛋白表达水平，进而诱导AQP4去极化，破坏其极性分布。基于以上背景，可提示由神经炎症引起的AQP4的去极化可能是慢性疼痛与GS障碍之间的潜在连接结点。同时，既往多项针对不同疼痛的动物实验模型也表明，不同疼痛可诱发出不同脑区（如三叉神经尾侧亚核、前额叶皮层、脑岛皮层）的星形胶质细胞活化，并且这些活化与痛觉过敏的形成和维持有关^{[26, 27, 28]}。但值得注意的是，并非所有的疼痛均会诱导脑区出现星形胶质细胞活化。在慢性压迫性损伤的大鼠模型中^[29]，虽然脊髓背角胶质细胞被激活，但臂旁外侧核中的星形胶质细胞未见变化，这提示疼痛引起的星形细胞的活化可能与疼痛的类型相关。此外，多项试验证据表明^{[30, 31, 32, 33]}，在各种脑损伤病理状态下，星形胶质细胞的活化常伴随AQP4蛋白的去极化、表达异常，而AQP4在星形胶质细胞终足上的极性分布是GS实现脑脊液-脑间质液交换和废物清除的结构基础。据此，我们推测，一些疼痛引起的星形胶质细胞活化也可能通过AQP4来介导GS功能障碍，以影响脑内代谢产物的清除。HUANG等^[34]利用硝酸甘油诱导的偏头痛小鼠模型，观察到随着AQP4表达下降和极化受损，GS功能也随之下降。研究者再进一步使用AQP4阻断剂抑制GS功能后，小鼠偏头痛病理改变加重，提示GS障碍可能加剧偏头痛。MING等^[35]在疼痛性糖尿病神经病变（painful diabetic neuropathy, PDN）模型中研究发现，该疼痛可能通过激活中枢神经系统的炎症与氧化应激，间接导致星形胶质细胞足突上AQP4极性异常，进而损害GS功能。PDN大鼠表现出机械疼痛阈下降、GS清除效率降低、AQP4极性丧失及基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）升高。作者推测，疼痛状态下的氧化应激和炎症因子可能协同活化核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）通路及上调MMP-9，后者通过切割β-肌营养不良蛋白聚糖（β-dystroglycan, β-DG）破坏肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物（dystrophin-glycoprotein complex, DGC）结构，使AQP4脱位、极性丧失；而激活的星形胶质细胞可能进一步诱导中枢敏化，形成恶性循环。虽然该研究并未直接证明疼痛是AQP4极性改变的起始因素，但提示慢性疼痛伴随的神经炎症与氧化应激微环境，可能通过MMP-9途径影响AQP4锚定与极化，从而诱发GS功能障碍。

       然而，必须明确指出，除偏头痛、疼痛性糖尿病神经病变实验模型外，上述AQP4与GS的关联证据主要来自脑损伤及神经退行性模型如脑缺血、脑出血等，而非直接的疼痛模型。目前尚无直接实验性证据表明疼痛诱导的神经炎症及星形胶质细胞活化必然会导致AQP4极性丧失或表达异常。目前，也尚未在同一疼痛模型中完整验证是否存在“神经炎症→AQP4去极化→GS功能障碍”的因果链。此外，由疼痛引起的神经炎症所涵盖的细胞因子种类与信号通路仍不明确，因此，我们的推测基于一个关键假设：疼痛相关的星形胶质细胞活化表型及神经炎症所涵盖的细胞因子种类与上述试验的模型有重叠。

3.2 疼痛介导PVS改变及其对GS的潜在影响

       皮质扩散性抑制（cortical spreading depression, CSD）是一种在皮质中传播的电活动抑制波，目前被认为是先兆偏头痛发作的核心电生理基础^[36]。为了探究CSD对GS功能的影响，SCHAIN等^[37]在小鼠模型上诱导CSD，并在诱导点前方4 mm处注射FITC-葡聚糖染料，检测PVS的结构变化及其中染料强度随时间的变化。研究结果显示：CSD首先引起表面血管初始收缩，刺激后3分钟转为扩张，随后进入持续约22分钟的收缩期；同时，CSD诱导后6分钟导致PVS完全关闭，之后PVS缓慢重新开放，但仍保持部分关闭状态约30分钟；此外，实验组PVS内染料的积累量较对照组显著减少。上述结果提示先兆偏头痛的发作机制可能与CSD通过物理性作用关闭PVS有关，该过程可能阻碍溶质向PVS的转运，并进一步影响GS的清除效率。进一步的研究提示，CSD引发PVS闭合的前提是CSD过程中K⁺离子失衡及Ca²⁺信号异常激活，进而导致星形胶质细胞终足肿胀^{[38, 39]}。值得注意的是，目前尚无实验证据表明其他类型的疼痛会对PVS产生类似影响。然而，在神经病理性疼痛模型中^[40]，研究发现外周单核细胞可通过C-X-C基序趋化因子配体12（C-X-C motif chemokine ligand 12, CXCL12）—C-X-C趋化因子受体4型（C-X-C chemokine receptor type 4, CXCR4）信号通路向脑内PVS迁移，转变为血管周围巨噬细胞（perivascular macrophages, PVMs），并诱发神经炎症。这表明，不同类型的疼痛可能通过不同的机制影响PVS及其周围免疫环境，但其是否对GS有直接的影响，目前还缺乏直接的实验性证据。

3.3 CGRP相关疼痛机制对MLVs引流的潜在影响

       CGRP在疼痛调节和神经炎症中扮演着重要角色^[8]。研究表明，在偏头痛发作期间，CGRP被释放，而靶向CGRP受体的药物能有效治疗和预防偏头痛，这证实了其致病作用^[41]。此外，除了偏头痛，CGRP还被认为可能与躯体痛、内脏痛、神经病理性痛和炎性痛存在一定的关联^[42]。近期发现，CGRP与MLVs之间也存在重要的功能联系，这一新发现为理解CGRP参与的相关性疼痛的病理生理机制提供了新视角。THOMAS等^[43]和NELSON MANEY等^[44]在慢性偏头痛模型中发现，CGRP可直接作用于MLVs内皮细胞的降钙素受体样受体（calcitonin receptor-like receptor, CLR）/受体活性修饰蛋白1（receptor activity-modifying protein 1, RAMP1）受体，诱导血管内皮钙黏蛋白（vascular endothelial cadherin, VE-cadherin）介导的细胞连接紧致化，并降低MLVs的通透性和脑脊液向深部颈淋巴结的引流效率；同时，在敲除偏头痛小鼠模型中的CGRP受体基因后，小鼠疼痛减轻。这些研究提示，CGRP相关三叉神经血管炎症反应可能不仅参与疼痛传导和敏化，CGRP还可能通过影响MLVs对脑内代谢废物的清除而参与疼痛机制，但其是否进一步影响脑内整体的代谢清除过程仍有待验证。

3.4 小结

       综上，需要指出的是，目前关于疼痛影响脉络丛的分泌、AQP4极性、PVS调节及MLVs引流的证据存在明显不均衡。较直接的证据主要集中于偏头痛、疼痛性糖尿病神经病变等少数疼痛模型，部分机制的推测来源于脑损伤、脑血管病或神经退行性疾病等非疼痛模型。因此，现阶段不能简单推断所有慢性疼痛均存在相同的GS功能障碍模式。上述机制或许可为未来深入探究疼痛与GS之间的联系提供研究方向，并为利用MRI评估疼痛患者GS相关结构和功能改变提供一定的理论基础。

4 脑内代谢废物清除轴的MRI评估技术

       人脑中的GS难以直接测量，MRI成为目前评估GS相关结构与功能改变的重要工具。本节将归纳目前常用的MRI技术在GS功能影像研究中的应用进展，以期为未来评估不同疼痛状态下GS改变提供技术手段。

4.1 脑脊液生成：脉络丛/BCSFB评估

4.1.1 T1结构成像

       T1结构成像可以对脉络丛体积进行定量分析，从而探究其结构变化。JEONG等^[45]的研究基于3D T1加权成像与PET发现，在阿尔茨海默病连续谱中，脉络丛体积的增大可能与GS功能障碍相关。MARIA等^[46]结合FreeSurfer的解剖定位与高斯混合模型的信号强度聚类方法，实现了对脉络丛体积的精确分隔，其研究进一步表明，损伤或功能失调的脉络丛往往表现为体积增大且当脉络丛体积超过特定阈值≥759.06 mm³时，可能导致BCSFB通透性增高，促使免疫细胞、细胞因子等进入脑内，引发神经炎症反应，而这一过程将可能影响GS对脑内代谢废物的清除效率。

4.1.2 QSM

       QSM是一种非侵入性技术，可检测脑内铁沉积，进而反映疾病进展与相关病理机制；铁是参与神经炎症、氧化应激及蛋白质聚集的关键因子。SUN等^[47]研究利用一种超小型超顺磁性氧化铁对比剂（ultrasmall superparamagnetic iron oxide, USPIO）的特性并结合QSM成像，对脉络丛内的微血管病理生理变化进行了深入探究，在高场强7 T MRI及USPIO对比剂的辅助下，实现了对脉络丛血管结构的特异性、定量化以及在体评估。

4.1.3 NODDI

       自由水指的是流体中不受约束的水分子。dMRI中的NODDI能够区分细胞内水、细胞外水以及自由水。XU等^[48]首次采用NODDI成像，实现了对脉络丛这一微小且富含液体结构中“自由水”成分的定量分析，该研究建立了脉络丛微结构变化与GS功能状态之间可能存在的潜在联系，为理解“脉络丛-GS”轴提供了重要的机制性见解。

4.1.4 ASL

       ASL是一种以动脉血液中的水分子作为内源性示踪剂来定量测量脑血流的方法。LIU等^[49]通过比较单延迟与多延迟ASL成像技术在脉络丛灌注成像中的可重复性和准确性，提出多延迟ASL结合模型拟合法是评估脉络丛灌注的首选方法，该方法尤其适用于血液从被磁标记的区域流动到脑组织微血管较长的人群，如老年人。此外，EVANS等^[50]利用超长回波时间（TE=220 ms/400 ms）的BCSFB-ASL标记动脉血中的水分子，并追踪其经由BCSFB进入脑室脑脊液的动态过程，定量计算水分自血液向脑脊液的输送速率，从而为BCSFB功能的无创、定量及安全评估提供了新的技术手段。

4.1.5 小结

       上述MRI方法主要从脉络丛结构、灌注、自由水及BCSFB水转运等多个角度评估脑脊液生成和屏障功能，为GS稳态的维持提供了评估上游节点的多种影像学工具。需要强调的是影响脉络丛结构及功能的因素是多方面的，包括发育与年龄、疾病状态、代谢状态等^{[51, 52]}。因此，在进行临床研究时必须控制多种混杂因素的影响。此外，脉络丛的结构及功能虽然与GS存在联系，但并不能直接等同于GS功能的变化。

4.2 GS的结构及功能评估

4.2.1 DCE-MRI

       DCE-MRI的基本原理是通过注射含钆对比剂，利用其在脑组织中的扩散与清除过程，获取脑组织内对比剂浓度随时间变化的动态数据。研究表明^[53]，鞘内注射的钆-二乙烯三胺五乙酸（gadolinium-diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-DTPA）对比剂可以进入脑实质，其增强模式与GS的流动路径一致，从而为在体评估该系统功能提供了影像学证据。此外，研究者通过DCE-MRI使用不同分子量的对比剂证实，GS的运输具有分子尺寸依赖性。例如，小分子量对比剂（如Gd-DTPA，0.66 kDa）能够更广泛地进入脑实质并与脑间质液交换，而大分子量对比剂则主要局限于PVS空间^{[53, 54]}。研究发现，小分子对比剂氧-17富集水（H2¹⁷O）可直接通过AQP4进入脑组织，替代传统钆基对比剂后，呈现出更快速、更广泛且循环干扰较低的分布特性^[54]。目前，DCE-MRI在人类淋巴功能研究中的广泛应用仍受到多种因素的限制。例如，鞘内注射对比剂的操作属于侵入性检查、鞘内注射钆造影剂可能引发多种不良反应等^[55]。

4.2.2 可视化PVS

       在GS相关结构评估中，PVS也是目前最常被关注的MRI结构性标志物之一。绝大多数正常的PVS在常规MRI上并不可见，其扩张可能源于GS的液体停滞或清除功能障碍。超高场（≥7 T）MRI是研究PVS形态学的理想选择，它不仅能更清晰地显示PVS，还能对其包裹的血管小动脉和小静脉进行成像，从而更精确地显示PVS与血管的关系^[56]。此外，既往研究发现，扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces, EPVS）也可能与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、感染等的多种疾病相关^[57]。但是，需要强调的是，EPVS仅代表GS引流障碍的一种间接的影像学表现，并非疾病特异的诊断标志物。同时，PVS在不同脑区具有结构性差异，受解剖结构的影响；EPVS同样也可见于脑萎缩等非病理性状态。在临床研究时，应结合其他与GS相关的影像及生物学指标综合判断。

4.2.3 dMRI

       dMRI核心在于利用水分子在复杂脑内环境中的不同运动模式（扩散与非相干流）所产生的独特MRI信号，来无创、间接地推断脑脊液循环和GS的状态。沿血管周围间隙扩散张量成像分析（diffusion tensor image-analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）基于水分子扩散方向与PVS解剖结构的相关性，通过量化特定方向的水分子扩散程度，实现对GS功能的间接评估，是目前最为常用的一种评估GS功能的技术手段^[58]。通常而言，较高的ALPS指数提示PVS内自由水运动活跃，可能反映GS功能良好；而较低的ALPS指数则提示间质液流动受阻可能标志着GS功能障碍。TAOKA等^[59]指出DTI-ALPS技术仅能评估侧脑室体部水平PVS的水扩散方向，无法反映皮质、深部灰质等其他脑区的不同方向的GS功能，因此难以代表整体GS的功能状态。此外，该指标的特异性也容易受到白质微结构各向异性和脑血管变化的影响。针对DTI-ALPS的局限，联合应用多种扩散成像方法与扩散指标，可提高对GS功能的评估准确性。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）利用四阶统计量峰度，能更有效地捕捉复杂组织微结构^{[60, 61]}。此外，SEPEHRBAND等^[62]进一步提出了双张量模型，将扩散信号分解为组织扩散张量和自由水扩散张量，可更好地区分PVS扩散与组织扩散，并降低部分容积效应。然而，该模型的一个潜在局限是假设PVS的走向与白质纤维束方向一致，这对于垂直于白质纤维束走向的静脉周围PVS并不适用。

4.2.4 MISL

       MISL并未直接标记脑脊液中的水，而是间接标记脑实质中的间质水，然后观察这些标记水通过GS交换进入脑脊液后所引起的信号变化^[63]。CHEN等^[64]利用小鼠模型，在3 T MRI上使用MISL技术，证实该方法能够灵敏地检测出AQP4功能依赖性水交换变化，这为无创、敏感地检测AQP4介导的脑脊液-脑间质液交换提供了直接工具。KIM等^[63]进一步利用MISL技术，首次在人类中无创检测到脑间质液与脑脊液交换存在年龄依赖性下降的现象，这一结果与小鼠示踪剂研究一致，即随着健康人年龄的增长，GS功能也可能逐渐减退。

4.2.5 rs-fMRI

       基于rs-fMRI的全脑血氧水平依赖信号与小脑底部脑脊液流入动力学耦合（global blood oxygenation level-dependent signal and cerebrospinal fluid inflow coupling, gBOLD-CSF）为观察神经活动、脑血流和脑脊液流动之间的动态关系提供了新的方法。FULTZ等^[65]研究发现，在非快速眼动睡眠期，gBOLD信号与脑脊液流量存在强负相关，当gBOLD信号出现大幅度慢振荡，脑脊液信号会产生同步的反相位振荡。这表明，gBOLD信号的负导数可预测脑脊液流量变化，提示存在“gBOLD-CSF耦合”的容积代偿机制。gBOLD-CSF耦合技术在研究GS功能方面具有重要潜力，但其应用仍面临多重挑战。脑脊液的流动及gBOLD信号受多种因素的影响，包括脉搏、呼吸、代谢活动和脑内压力变化等，若单纯依赖gBOLD信号进行解读，可能会导致误判。多模态MRI技术的结合及快速fMRI则为gBOLD-CSF耦合研究开辟了新的可能性。例如，将gBOLD-CSF耦合与实时相位对比脑脊液流动成像（real-time phase contrast CSF flow imaging, pcCSF）相结合，通过捕捉脑脊液双向流动特征，使得对脑脊液流动动态测量更精确^[66]。WRIGHT等^[67]的研究利用面向特定脑区的快速fMRI超采样技术（region-specific hypersampling approach, HyPER），发现老年人各大脑区域的心脏和呼吸脉动普遍增加，而低频振荡随着年龄增长而减少，尤其是在灰质和上矢状窦等脑区，表明血管运动有所下降。HyPER的核心是通过使用较短的TR<800 ms来提高fMRI信号的时间分辨率，从而准确提取生理信号，特别是心脏、呼吸脉动及低频振荡等。HyPER为研究脑脊液流动与废物清除机制提供了一个有力的工具，尤其是在衰老和疾病背景下。

4.2.6 小结

       本节介绍了多种MRI技术，从结构、扩散、水交换及血流动力学等多个维度为GS评估提供了参考。然而，每种成像方法均存在一定局限，并且不同技术反映的环节不同，我们不能简单将所有MRI异常均等同于GS功能障碍，脑内代谢废物清除轴相关MRI评估技术对比见表1。因此，多模态MRI技术的整合是未来提高评估准确性的关键方向。

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表1  脑内代谢废物清除轴相关MRI评估技术
Tab. 1  MRI-based evaluation of the brain metabolic waste clearance axis

5 不同疼痛疾病中的GS相关MRI证据

       由于不同MRI方法所反映的GS环节各不相同，若仅按技术路径分别介绍，难以体现其在疼痛疾病中的实际意义。因此，下文将按疼痛疾病类型对现有研究结果进行整合，以比较不同疼痛研究中GS相关影像学改变的共性与差异。

5.1 偏头痛

       偏头痛是目前GS相关研究较多的疼痛疾病，现有研究多基于偏头痛的CSD、CGRP、睡眠障碍等机制，来探究该病与GS的关联。在睡眠和GS功能方面，ORNELLO等^[68]研究发现GS功能降低与每月头痛天数相关，但这种关联仅存在于睡眠质量差的患者中，而在睡眠质量好的患者中并无显著关联，该研究提示睡眠质量可能参与调节偏头痛患者GS与头痛频率之间的关系。此外，CAI等^[69]发现高频发作性偏头痛（每月偏头痛天数≥4天）患者的DTI-ALPS指数低于低频发作患者及健康对照，且该指数降低与每月偏头痛天数、畏声、头痛相关残疾及深部白质高信号体积独立相关，该研究推测GS受损可能在高频发作性偏头痛的病理机制中发挥一定作用，但该结论来源于间接影像指标且为横断面设计，因果关系尚需纵向研究进一步验证。在结构性MRI标志物方面，YUAN等^[70]及CHO等^[71]一致发现，偏头痛患者在半卵圆中心和中脑区域的EPVS发生率均高于健康对照；但在偏头痛慢性化方面，YUAN等未发现发作性与慢性偏头痛之间存在EPVS差异，而Cho等则发现慢性偏头痛在半卵圆中心的高级别EPVS显著高于发作性偏头痛。两项研究认为半卵圆中心和中脑的高级别EPVS可能作为偏头痛的临床影像预测指标，其背后机制可能与GS障碍有关，但目前尚不能确定EPVS与偏头痛之间的因果关系，也未发现EPVS严重程度与偏头痛慢性化存在明确关联。ZHANG等^[72]研究发现，慢性偏头痛患者的DKI-ALPS指数高于发作性偏头痛患者和健康对照，提示在偏头痛慢性化过程中GS活动可能表现为增高而非降低，这种改变更可能继发于CGRP介导的血管扩张。但该研究未直接测定CGRP浓度以及未纳入脑血管动力学等指标，因此无法验证这一因果关系，且对血管反应性与GS的关联也尚需进一步研究。近期，WU等^[73]、REN等^[74]两项研究利用DCE-MRI针对慢性偏头痛和发作性偏头痛对MLVs功能研究，两项研究一致发现偏头痛患者存在MLVs引流功能障碍，且与头痛强度、残疾程度及睡眠质量等临床指标相关。此外，研究也发现慢性偏头痛患者存在的脉络丛体积扩大，其研究提示偏头痛的慢性转化过程可能与脉络丛调节脑脊液分泌、CGRP具有潜在的关联^{[75, 76]}。近期，一项7 T多模态MRI研究^[77]发现有无先兆偏头痛患者均存在海马、丘脑及苍白球等区域的功能降低，提示两者共享边缘系统-基底节环路异常。但两者在结构、铁沉积和GS功能上呈现显著差异：无先兆偏头痛患者杏仁核体积明显缩小，而有先兆偏头痛患者体积相对保留；有先兆偏头痛患者杏仁核铁含量高于无先兆偏头痛患者，而无先兆偏头痛患者铁含量低于健康对照者；此外，有先兆偏头痛患者GS清除功能表现出明显障碍，且铁沉积增多与PVS缩小相关。研究者据此推断，有先兆偏头痛与无先兆偏头痛是具有不同神经生物学基础的疾病，前者可能涉及铁代谢异常与GS障碍之间的相互作用。

       总体而言，目前针对偏头痛相关MRI研究提示GS及相关脑代谢清除轴可能参与偏头痛发生和慢性化，但不同影像指标之间的结果并不完全一致。这些不一致可能与偏头痛分型、发作期/间歇期、睡眠质量、CGRP 水平、血管反应性、MRI指标差异以及研究设计不同有关。

5.2 TN

       TN是另一类与GS相关MRI研究逐渐增多的疼痛疾病。HOU等^[78]研究发现经典三叉神经痛（classical trigeminal neuralgia, CTN）患者可能存在一定程度的GS功能下降，以及海马、杏仁核体积缩小和侧脑室扩大等脑结构改变；CTN患者在微血管减压术后疼痛虽多有缓解，但GS功能和脑结构异常未完全恢复。此外，CHEN等^[79]采用多模态成像方法，将gBOLD-CSF、脉络丛体积及DTI-ALPS技术相结合以探究CTN患者的GS功能障碍及脑内代谢异常。研究发现，CTN患者相较于健康对照组表现出脉络丛体积增大、双侧DTI-ALPS指数降低及gBOLD-CSF功能耦合增强等特征。对此，CHEN等提出CTN的病理机制可能涉及GS功能障碍及更广泛的神经流体动力学紊乱，并提出一条“脑-脑脊液-三叉神经节通路”假说。假说认为gBOLD-CSF之间的耦合异常、脉络丛体积改变以及GS的清除功能障碍，可能导致中枢神经流体环境失衡，进而通过脑脊液与三叉神经节之间的直接或间接信号交互，影响外周疼痛信号的传入与中枢敏化。这一假说将中枢神经流体动力学与周围神经疼痛联系起来，初步提出了一个“神经流体-结构-行为”整合模型，提示GS功能障碍不仅与脑内代谢废物清除异常有关还可能参与疼痛的调节与维持。同时，CHU等^[80]也通过一项TN的多模态MRI研究发现，TN患者表现为DTI-ALPS显著降低、自由水分数显著升高，提示GS的液体运输效率下降和细胞外游离水含量增加；但两组在PVS和脉络丛体积等结构指标上未见差异，提示GS障碍主要表现为功能性而非宏观结构异常。研究者推测，TN存在独立的GS功能性损害，这可能构成其发病机制中的一个中枢环节，补充了传统的外周神经血管压迫理论。

5.3 纤维肌痛、癌痛、膝关节痛等其他慢性疼痛

       除偏头痛和经典三叉神经痛外，近年来也有研究开始关注其他慢性疼痛疾病中GS相关影像指标的变化。多项研究发现在癌痛^[81]、纤维肌痛^[82]、膝关节痛^[83]、慢性颈肩痛^[84]等多种慢性疼痛中，DTI-ALPS指数的降低与病程、脉络丛体积及睡眠质量等多因素相关。这些结果提示，与GS功能及脑内代谢相关MRI指标可能并非局限于头面部疼痛疾病，也可能反映更广泛慢性疼痛状态下脑内稳态和代谢清除功能的改变。但目前在探究其他慢性疼痛疾病与GS功能及脑内代谢关联的证据较少，仍缺乏相关实验性证据及大样本纵向研究的支撑。

5.4 小结

       目前，不同疼痛中的GS相关MRI证据大多使用DTI-ALPS指数、EPVS、脉络丛体积等进行研究，这些指标为GS功能的间接测量，受白质纤维几何结构、部分容积效应、脑萎缩、脑小血管疾病、个体解剖变异等多种因素影响，其结果需谨慎解读，不能完全等同于GS功能。此外，大多数研究为横断面设计，且样本量较小无法推断GS功能与偏头痛发作频率、疼痛病程与睡眠障碍等因果关系。综合现有研究，现阶段尚不能认为不同疼痛疾病存在统一的GS影像学改变模式。不同疼痛疾病的GS相关MRI的研究进展对比见表2。未来研究需要在统一MRI采集和分析流程的基础上，进一步结合疼痛分型、睡眠状态、药物使用、情绪状态和疾病阶段等临床变量，开展大样本、多中心的纵向研究。

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表2  不同疼痛疾病的类淋巴系统相关磁共振成像的研究进展
Tab. 2  Research progress on glymphatic system-related magnetic resonance imaging in different pain disorders

6 总结与展望

       综上所述，疼痛对GS的潜在影响可能涉及脑内代谢废物清除轴的多个环节，这为疼痛慢性化机制的研究提供了新的切入点。然而，基于现有研究，疼痛与GS功能之间是否存在单向因果关系，以及不同疼痛类型是否通过不同机制影响GS功能，仍尚未得到明确解答。在临床研究中，多种疼痛疾病可能存在GS相关MRI指标异常，但不同疾病、不同影像方法及不同研究设计之间的结果仍存在差异。同时，现有影像学研究方法仍存在诸多局限，多数MRI评价GS功能的方法尚未标准化且易受生理因素、扫描参数的干扰。此外，现有研究多为小样本横断面设计，难以确立GS与疼痛之间因果关系。此外，疼痛类型、情绪、睡眠等多种混杂因素也未得到有效控制。因此，当前GS相关MRI指标更多反映疼痛状态下脑内代谢废物清除轴异常的可能线索，而不能直接等同于GS功能障碍或慢性疼痛的核心机制。

       未来，需更多的实验性研究阐明“疼痛→神经炎症→脉络丛/AQP4/PVS/MLVs等关键节点→GS功能”之间的潜在关联机制，以及探究不同疼痛类型是否通过相同的通路影响GS的结构与功能，以梳理出疼痛与GS之间完整的因果链。同时，未来应整合多模态MRI技术与深度学习，构建GS功能的综合评估体系，例如将PET与MRI融合，或将代谢、GS功能与结构成像相结合，以全面评估疼痛与GS的相关性。多模态技术的联合评估有助于弥补单一指标的局限，可能更全面地反映疼痛状态下大脑代谢废物清除轴的稳态改变。就当前证据水平而言，GS与疼痛相关实验性研究及MRI指标更适合作为探索疼痛慢性化机制切入点，以及作为评估GS功能的候选影像学标志物，而不能作为成熟的临床诊断工具。未来若能进一步明确GS功能与疼痛严重 程度、发作频率、睡眠质量、认知功能及治疗反应之间的关系，将有力推动GS相关MRI指标在慢性疼痛研究中的转化应用。