0 引言

       系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种累及全身多系统的慢性自身免疫性疾病^[1]。其中，累及中枢神经系统的称为神经精神狼疮（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus, NPSLE），表现为认知障碍、情绪异常及癫痫等多种神经精神症状^[2]，显著影响患者生活质量及长期预后^[3]。目前，NPSLE的神经机制尚不清楚^[4]。传统机制多聚焦于脑血管炎、自身抗体介导的神经毒性及血脑屏障受损^[5]，然而，近年研究提出，神经免疫界面的稳态失衡在NPSLE的病理演变中发挥着重要作用^[6]。

       脉络丛（choroid plexus, ChP）作为成血-脑脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier, BCSFB）的解剖基础^[7]，不仅是脑脊液生成与物质交换的中心，更是外周免疫细胞侵入中枢、触发神经免疫应答的关键门户^[8]。SLE患者体液中升高的白介素-6等炎症因子可直接破坏BCSFB的完整性，诱发弥漫性神经炎症^[9]。既往研究表明，ChP形态学重塑（如代偿性体积增大）是中枢神经炎症及免疫激活的影像学标志物^[10]，此外，ChP不仅是中枢神经系统的免疫哨点，其分泌的脑脊液为类淋巴系统清除代谢废物提供了关键的物质基础。TAOKA等提出的“沿血管周围间隙的扩散张量成像分析（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）”为无创量化类淋巴引流功能提供了新方法^[11]。尽管初步证据显示SLE患者DTI-ALPS指数下降，提示其脑脊液-间质液交换效率受损^[12]，然而，目前尚缺乏系统性证据将引流端的效能减退与ChP的结构重塑进行偶联分析。

       因此，本研究拟整合DTI-ALPS技术与基于深度学习的ChP分割方法，旨在明确NPSLE患者是否存在类淋巴功能障碍及ChP形态学重塑，通过分析影像学指标与疾病活动度及认知功能的内在联系，以期探讨神经免疫界面稳态失衡是否参与NPSLE的病理演变过程，从而为NPSLE发病机制提供新的影像学视角。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为前瞻性横断面设计，经甘肃省人民医院医学伦理委员会批准[批准文号：2023-652；伦理跟踪审查批准号：科研伦审(2024)第(859)号、科研伦审(2025)第(903)号]，并严格遵守《赫尔辛基宣言》，所有受试者均已签署本研究的知情同意书。NPSLE组纳入标准：（1）符合2019年美国风湿病学会定义的NPSLE患者；（2）年龄18~60岁，右利手，女性；（3）受教育年限≥6年（小学或以上文化程度）。健康对照（healthy control, HC）组纳入标准：（1）既往无自身免疫性疾病、躯体疾病或神经精神疾病史；（2）年龄18~60岁，右利手，女性；（3）受教育年限≥6年。共同排除标准：（1）合并其他自身免疫疾病；（2）已知脑器质性病变（肿瘤、大面积出血、梗死等）；（3）既往精神疾病史、酗酒或药物滥用史；（4）磁共振扫描禁忌证。此外，考虑到SLE男女发病率1∶9^[1]以及白质微结构水分子扩散特征存在固有的性别差异^[13]，本研究所有受试者均为女性。

       2023年12月至2025年10月期间，初筛甘肃省人民医院风湿免疫科门诊就诊的60例NPSLE患者，剔除合并其他自身免疫疾病9例，大面积脑梗死2例，图像伪影严重2例，最终纳入47例接受规范化标准治疗的经治NPSLE患者，同期通过社区广告招募及体检中心初筛65例健康志愿者，排除脑器质性病变5例，图像伪影严重1例，最终纳入59例年龄、性别及受教育年限与病例组相匹配的健康志愿者作为HC组。

1.2 临床资料与神经心理学评估

       MRI扫描前采集人口学资料，并进行蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）以评估认知功能，对于受教育年限≤12年的受试者，在其原始评分基础上增加1分^[14]，减少受教育程度对认知评估结果的干扰。同时收集NPSLE组病程、狼疮活动度指数（SLE disease activity index, SLEDAI）、自身抗体谱（抗ds-DNA抗体、抗核糖体P抗体等）补体水平（C3、C4）以及血清炎症指标（C反应蛋白等）。

1.3 MRI数据采集

       采用Philips Achiva 3.0 T磁共振扫描仪及32通道标准头部线圈。扫描过程中，受试者头部两侧垫以海绵垫固定，并佩戴防噪耳机，首先采集常规序列扫描，以排除有颅内器质性病变患者，随后进行以下序列采集。扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）采用单次激发自旋回波平面成像序列进行横轴位扫描，扫描参数：TR 2956 ms，TE 126 ms，FA 90°，层厚2 mm，层间距为0，层数 68层，矩阵128×126，视野256 mm×256 mm，体素大小2 mm×2 mm×2 mm，扩散敏感梯度方向数共64个，b值设为0和1000 s/mm²；高分辨率三维T1加权成像（three-dimensional T1-weighted imaging, 3D-T1WI）采用3D BrainVIEW高分辨率三维立体成像序列进行矢状位扫描，扫描参数：TR 500 ms，TE 28.3 ms，FA 90°，层厚1 mm，层间距为0，层数 190层，矩阵176×134，视野240 mm×240 mm，体素大小1 mm×1 mm×1 mm。

1.4 数据处理

1.4.1 沿血管周围间隙的扩散张量成像分析指数计算

       预处理在FSL与MRtrix3中进行，包括MP-PCA去噪、Gibbs振铃校正、涡流畸变校正及颅骨剥离。拟合张量模型生成各向异性分数（fractional anisotropy, FA）图及三个轴向的扩散系数图（Dxx、Dyy、Dzz），将每位受试者的FA图配准至JHU-ICBM标准模板。在侧脑室体部层面，识别上放射冠作为投射纤维区，上纵束作为联络纤维区，在双侧上放射冠和上纵束区域中心放置直径为5 mm的球形感兴趣区（图1的白箭所示），其中心坐标参照Gong等人的标准化坐标^[15]。具体为：左侧上放射冠（116, 110, 99）、左侧上纵束（128, 110, 99）、右侧上放射冠（64, 110, 99）及右侧上纵束（51, 110, 99）。感兴趣区的放置与数据测量分别由1名神经影像专业硕士（具有2年放射诊断经验）和1名具有10年放射诊断经验的副主任医师双盲独立完成，并采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估两名观察者测量数据的一致性。由公式（1）计算左侧、右侧及全脑平均DTI-ALPS指数：

       式中Dxx、Dyy、Dzz分别代表x、y、z轴的扩散系数；proj代表上放射冠区域；assoc代表上纵束区域；DTI-ALPS表示沿血管周围间隙的扩散张量成像分析。

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图1  DTI-ALPS指数ROI放置流程示意图。DTI：扩散张量成像；FA：各向异性分数；ROI：感兴趣区；DTI-ALPS：沿血管周围间隙的扩散张量成像分析。
Fig. 1  Schematic diagram of the region of interest (ROI) placement workflow for calculating the DTI-ALPS index. DTI: diffusion tensor imaging; FA: fractional anisotropy; ROI: region of interest; DTI-ALPS: diffusion tensor image analysis along the perivascular space.

1.4.2 脉络丛分割

       采用基于EISMA等开发并验证的3D U-Net卷积神经网络架构公开预训练模型实现侧脑室ChP初步分割。该算法在独立测试集上表现出更高的分割精度（Dice系数>0.72）^[16]。为进一步验证该模型在本研究数据上的分割性能，我们随机抽取了20例受试者（10例NPSLE，10例HC）作为独立验证集。由1名具有2年神经放射诊断经验的医师和1名具有10年神经放射诊断经验的副主任医师，在对受试者临床及分组信息双盲的状态下，手动分割侧脑室ChP作为参考标准。手动分割的解剖规范为：在原生空间的冠状位和横断位3D-T1加权图像上，沿相对于脑脊液呈等/稍高信号的ChP游离缘进行逐层勾画，层段范围涵盖双侧侧脑室体部、三角区及下角。具体过程如下：首先3D-T1WI图像经信号强度归一化及非线性配准至脑成像国际联盟（International Consortium for Brain Mapping, ICBM）-蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）152标准空间。随后，将预处理后的图像输入该模型推理，生成的概率图以0.5为阈值转化为二值化掩膜。为确保分割结果的准确性，由两名神经影像医师对初步生成的ChP掩膜进行逐一视觉质控与人工手动检查，剔除周围误分割脑脊液和脑组织区域。最后，将MNI空间的质控后掩膜通过逆变换配准回每位受试者的原生空间，据此计算双侧及总ChP体积（mm³），为消除个体颅内总体积（total intracranial volume, TIV）差异对ChP形态的混杂效应，将原生空间下的ChP体积除以TIV，从而获得标准化ChP体积比值（ChP/TIV×10³）。

1.5 统计分析

       首先进行样本量估算，以主要研究指标DTI-ALPS 指数作为效应指标，基于既往文献^[15]报告的效应量（Cohen's d=0.79），结合本研究预实验结果，设定效应量为0.65，利用PASS软件计算，设定双侧检验水准α=0.05，检验效能为0.80，每组至少需纳入45例受试者。本研究最终实际纳入 NPSLE组47例，HC组59例，样本量满足统计学要求，事后统计效能分析显示，本研究主要发现的实际统计效能达0.85以上，验证了样本选择的科学性。所有数据分析均使用SPSS 27.0软件进行，连续性计量资料通过Shapiro-Wilk检验评估正态性。符合正态分布计量资料以x¯± s表示，采用独立样本t检验进行组间比较，非正态分布的连续变量，以中位数（上下四分位数）表示，行Mann-Whitney U检验，两组间影像学指标比较采用单因素协方差分析, 其中DTI-ALPS 指数比较校正年龄及受教育年限，ChP体积及比值比较，校正年龄、受教育年限及总颅内体积，两名观察者测量的一致性采用ICC评估（ICC<0.50为一致性较差，0.50≤ICC<0.75为中等一致性，0.75≤ICC<0.90为一致性良好，≥0.90为一致性极佳）。临床相关性采用偏相关分析（在NPSLE组独立进行），以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

       NPSLE组与HC组在年龄、性别及受教育年限上相匹配，差异均无统计学意义（P>0.05）。在认知功能方面，NPSLE组的MoCA评分低于HC组（Z=-7.968, P<0.001）。NPSLE患者的病程中位数为24个月，SLEDAI中位数13分，详见表1。

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表1  NPSLE组和HC组的一般临床资料
Tab. 1  General clinical information of NPSLE group and HC group

2.2 测量数据一致性及分割验证评估

       两名观察者对DTI-ALPS指数的评估表现出极佳的一致性。结果显示，左侧DTI-ALPS 的ICC为0.934（95% CI：0.904~0.955），平均DTI-ALPS的ICC为0.902（95% CI：0.856~0.933），所有P值均<0.001，见表2。在ChP分割验证方面，基于20例独立验证样本，自动分割结果与手动分割侧脑室ChP之间的Dice系数为0.73（范围：0.68~0.78）。

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表2  两名观察者DTI-ALPS指数测量一致性分析结果
Tab. 2  The inter-rater consistency in DTI-ALPS index measurements

2.3 DTI-ALPS指数及侧脑室ChP体积的组间差异

       NPSLE组与HC组颅内总体积差异无统计学意义（P>0.05）。在校正年龄、受教育年限后，与HC组相比，NPSLE组的左侧DTI-ALPS指数（F=6.235，P=0.014）、右侧DTI-ALPS指数（F=10.168，P=0.002）及全脑平均的DTI-ALPS指数（F=9.764，P=0.002）均降低，见表3及图2。在校正年龄、受教育年限及TIV后，与HC组相比，NPSLE患者的左侧ChP体积（F=6.544，P=0.012）、右侧ChP体积（F=6.848，P=0.010）及全脑ChP体积（F=8.135，P=0.005）均增大，见表3及图3。进一步使用标准化ChP体积比值（ChP/TIV）进行组间验证，结果显示，NPSLE组的左侧标准化ChP体积（F=9.532，P=0.003）、右侧标准化ChP体积（F=9.153，P=0.003）及总标准化ChP体积比值（F=11.208，P=0.001）仍显著高于HC组，这与校正TIV后的协方差分析结果完全一致，见表3及图4。

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图2  两组之间DTI-ALPS指数对比。2A：全脑平均DTI-ALPS指数；2B：左侧DTI-ALPS指数；2C：右侧DTI-ALPS指数。NPSLE：神经精神狼疮；HC：健康对照；DTI-ALPS：沿血管周围间隙扩散张量成像分析；*：P<0.05；**：P<0.005。
Fig. 2  Comparison of DTI-ALPS indices between the two groups. 2A: Global mean DTI-ALPS index; 2B: Left DTI-ALPS index; 2C: Right DTI-ALPS index. NPSLE: neuropsychiatric systemic lupus erythematosus; HC: healthy control; DTI-ALPS: diffusion tensor imaging analysis along perivascular spaces; *: P < 0.05; **: P < 0.005.

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图3  NPSLE患者与同年龄HC侧脑室脉络丛体积形态的冠状位3D-T1WI典型病例对比图。3A为HC；3B为NPSLE患者，可见其双侧侧脑室脉络丛（红色高亮区域）较HC组发生异常增大。NPSLE：神经精神狼疮；HC：健康对照。
Fig. 3  Representative coronal 3D-T1WI illustrating the volume and morphology of the lateral ventricular choroid plexus (ChP) between a neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE) patient and an age-matched healthy control (HC). 3A: HC; 3B: NPSLE patient, exhibiting significantly enlarged bilateral ChP volume (highlighted in red).

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图4  两组之间标准化ChP体积比值对比。4A：总ChP体积比值；4B：左侧ChP体积比值；4C：右侧ChP体积比值。NPSLE：神经精神狼疮；HC：健康对照；ChP：脉络丛；**：P<0.005。
Fig. 4  Comparison of normalized ChP volume ratios between the two groups. 4A: Total ChP volume ratio; 4B: Left ChP volume ratio; 4C: Right ChP volume ratio. NPSLE: neuropsychiatric systemic lupus erythematosus; HC: healthy control; ChP: choroid plexus; **: P < 0.005.

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表3  NPSLE组和健康对照组组间影像学指标差异
Tab. 3  Differences in imaging parameters between the neuropsychiatric systemic lupus erythematosus and the healthy control group

2.4 DTI-ALPS指数、ChP体积与临床特征的相关性

       在NPSLE组内，将年龄、受教育年限作为协变量纳入偏相关分析。结果显示，平均DTI-ALPS指数与SLEDAI评分呈负相关（r=-0.436，P=0.003），见图5。此外，平均DTI-ALPS指数与总标准化ChP体积比值、病程及MoCA均无相关性（均P>0.05）。

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图5  平均DTI-ALPS指数与SLEDAI评分相关性的散点图。DTI-ALPS：沿血管周围间隙扩散张量成像分析；SLEDAI：狼疮活动度评分。
Fig. 5  Scatter plot showing the correlation between mean DTI-ALPS index and SLEDAI score. DTI-ALPS: diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space; SLEDAI: SLE Disease Activity Index.

3 讨论

       本研究整合无创的DTI-ALPS定量分析与基于深度学习的ChP自动分割技术，旨在探讨NPSLE患者神经-免疫界面的功能障碍。结果显示，NPSLE患者存在类淋巴功能障碍（DTI-ALPS指数降低）及ChP形态学重塑（体积增大），同时DTI-ALPS指数与SLEDAI呈负相关，这些结果共同揭示了NPSLE中枢神经系统内复杂的神经-免疫相互作用。

3.1 ChP的重塑：神经免疫界面的炎症激活标志

       ChP作为BCSFB的核心解剖基础^{[16, 17]}，不仅负责脑脊液生成与清除，也是外周免疫细胞侵入中枢的关键门户^{[18, 19, 20, 21]}。与HC组相比，本研究观察到NPSLE患者双侧侧脑室ChP体积显著增大，这可能与其作为中枢神经系统免疫门户的功能高度活跃有关。在SLE的病理背景下，高水平的白介素6、干扰素γ等促炎因子可直接破坏上皮细胞间的紧密连接，进而诱导外周免疫细胞（如CD4⁺ T细胞）的异常浸润^{[22, 23]}。动物实验进一步证实，在MRL/lpr狼疮小鼠模型中，ChP内驻留的异位CD4⁺ T细胞是驱动NPSLE样症状的关键因素^[24]。因此，临床影像上观察到的ChP体积增加，本质上可以反映NPSLE脑神经-免疫界面的早期炎症激活与屏障重塑。

3.2 SLE患者类淋巴功能受损的机制探讨

       类淋巴系统作为脑内代谢废物清除及脑脊液-间质液交换的核心通路^[25]，在维持神经微环境稳态中发挥关键作用^{[26, 27, 28]}。DTI-ALPS技术已被广泛证实可间接且可靠地反映类淋巴系统的引流效能^{[29, 30]}。本研究发现NPSLE患者DTI-ALPS指数较HC组显著降低，与近期研究结果高度一致^[31]。NPSLE触发的弥漫性神经炎症及自身抗体侵袭，可能导致血管周围星形胶质细胞发生反应性损伤，进而引起其终足上的水通道蛋白4极性丧失^[32]，破坏类淋巴引流机制^[33]，这也为NPSLE患者常见的“脑雾”及认知损耗提供了生理病理学解释。

3.3 影像指标与疾病活动度的相关性分析

       相关性分析显示，DTI-ALPS指数与SLEDAI评分呈负相关，提示全身炎症活动度越高，中枢类淋巴受损越严重。这一关联提示DTI-ALPS可能作为评估NPSLE病情并监测中枢神经系统受累的动态影像学生物标志物。值得注意的是，在NPSLE组内，DTI-ALPS与标准化ChP体积比值这两个指标分别与MoCA评分、病程均无显著相关。这一现象解释如下：首先，DTI-ALPS与ChP重塑之间缺乏相关性，这提示NPSLE中枢神经-免疫界面的稳态失衡可能由多种并行的病理通路独立驱动；其次，NPSLE组MoCA评分虽显著低于对照组，但仍处于轻度损害范围，并未达到痴呆的诊断阈值，这可能导致早期病变与认知功能改变之间尚未出现明显的线性相关，这提示DTI-ALPS可能是反映炎症活动状态指标，而非反映累积损伤^{[34, 35]}。由于NPSLE患者的中枢受累具有反复波动的特点^[36]，DTI-ALPS可能在神经心理学量表（如MoCA）出现不可逆异常之前，更早地捕捉到微环境的紊乱。因此，对于SLEDAI升高，但尚未出现明显的神经精神临床症状的患者，其类淋巴功能的受损应引起临床医生的重视。

3.4 局限性与展望

       本研究尚存在以下局限性：首先，样本仅纳入女性患者，虽符合SLE流行病学特征^[37]，但限制对男性患者的结果外推；第二，DTI-ALPS技术本质上是基于单张量模型间接测量水分子的局部扩散，它反映的是侧脑室周围而非全脑代谢废物的清除情况^[38]，虽然结合了ChP体积测量，但整合额外的全脑功能数据可能会为NPSLE神经-免疫相互作用提供更全面的见解。此外，侧脑室ChP初步分割的平均Dice系数（0.73）处于中等水平，这主要与脉络丛形态高度不规则及脑脊液部分容积效应有关^[39]。为此，我们对所有初步掩膜均进行了严格的逐层人工视觉质控与精细修正，最大程度降低了初始算法偏差对最终ChP绝对体积定量分析的潜在影响；第三，本研究纳入的NPSLE患者病程跨度较大，提示样本存在较高的临床异质性。受限于当前样本量，我们未能按病程长短进行分层分析，未来仍需依托大样本、多中心队列，对病程进行细化分层，以进一步明确不同病程阶段NPSLE患者类淋巴系统功能与ChP形态的动态演变规律。此外，未能完全排除长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂对脑体积及水代谢的潜在干扰，未来需在初诊未治患者中进一步验证；第四，本研究采用横断面设计，无法确立指标间的因果与时序关系，亟需开展大样本的前瞻性纵向随访队列研究，以动态观察上述指标随疾病病程演变的规律；最后，未同步采集脑脊液或血液中的炎症标志物（如白介素6、干扰素α），难以直接验证神经炎症在ChP重塑与类淋巴受损中的中介作用。

4 结论

       NPSLE患者存在类淋巴功能障碍及脉络丛形态重塑，DTI-ALPS指数的降低不仅反映了神经免疫界面稳态的失衡，并且与SLEDAI密切相关，可作为监测NPSLE中枢受累及评估病情波动的影像学生物标志物。