0 引言

       急性白血病（acute leukemia, AL）是一类起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，具有起病急、进展快和异质性高的特点，主要包括急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）和急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）两种亚型^[1]。随着化疗及支持治疗方案的优化，AL患者的长期生存率显著提高^[2]，但相应的中枢神经系统毒性问题逐渐凸显^[3]。越来越多的研究表明，即使在未出现明显神经系统症状的患者中，仍可能存在轻至中度的认知损害，表现为注意力、执行功能及工作记忆等多方面障碍^{[4, 5]}。其神经功能损害机制可能与疾病本身、化疗药物、放疗及炎症反应相关^[6]，但其具体神经生物学基础尚不明确。

       功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）作为一种无创、动态的脑功能检测技术，已广泛应用于研究肿瘤相关认知功能障碍的神经机制，包括任务态和静息态两种类型，能较好地观察AL患者脑结构和脑功能变化^[7]。FELLAH等^[8]在一项任务态fMRI评估了化疗后ALL儿童在注意与执行功能任务中大脑的活动变化，发现ALL患儿相较于健康对照组（healthy controls, HCs）的双侧额叶、顶叶及颞叶区域表现出活动降低，而前额叶与前扣带等区域出现代偿性增强。另有任务态fMRI研究观察到，ALL长期生存者在前额叶及顶叶等认知相关区域出现BOLD信号降低或增强，提示可能存在神经可塑性改变^{[9, 10]}。相比之下，静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）无需任务范式即反映大脑自发神经活动与功能连接特征，其常用指标包括局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）及功能连接密度（functional connectivity density, FCD）等，可用于揭示脑功能网络的内在异常^{[11, 12, 13]}。已有多项研究报道，ALL及AML患者在额叶、顶叶、小脑及舌回等区域存在脑功能活动异常，表现为局部自发活动下降或增强^{[14, 15, 16, 17, 18]}。如HU等发现化疗后AML患儿的中央后回及额中回ReHo值降低；MONJE等^[10]报道接受放化疗的ALL患者在额叶及小脑出现活动增强；而CHEN等^[16]的研究提示，ALL患儿化疗后在顶叶及小脑的FCD下降，提示其脑网络可塑性受损。然而，尽管多项fMRI研究揭示了AL患者的脑功能异常，但由于样本量较小、研究设计及分析方法不尽一致，且现有研究在成像范式、疾病亚型及研究对象年龄等方面存在明显异质性，增加了不同研究结果之间直接比较和综合解释的难度，导致结果在脑区定位及方向性上仍存在分歧，尚未形成一致结论，提示有必要采用合适的神经影像学meta分析方法对既往离散证据进行系统整合。

       激活似然估计法（activation likelihood estimation, ALE）是一种基于坐标的meta分析方法，可通过整合多个独立研究的激活坐标进行空间概率建模，识别跨研究重复出现且具有统计学意义的一致性脑功能活动变化区域^[19]。与符号差异映射法（signed differential mapping, SDM）和多层核密度分析（multilevel kernel density analysis, MKDA）等方法相比，ALE更强调激活坐标在空间上的重叠一致性，统计框架较为成熟，且在样本量相对有限、原始全脑统计图难以获得的研究领域中具有较好的适用性，可用于识别不同研究间较为稳定的异常脑区分布模式，因而已被广泛用于神经精神疾病脑影像研究的一致性模式识别^[20]。

       因此，本研究基于既往fMRI研究结果，采用ALE方法对AL患者脑功能活动改变的坐标数据进行整合分析。研究结果有助于识别AL患者脑功能活动中具有一致性改变的关键脑区，为阐明其神经影像学机制及潜在神经生物学基础提供客观证据。

1 材料与方法

1.1 文献检索与筛选

       本研究遵循PRISMA的要求^[21]，并已在PROSPERO国际系统评价注册平台完成前瞻性注册（注册号：CRD42025117006）。系统检索截至2025年10月16日发表的相关文献。检索工作在PubMed、Web of Science、Embase、万方及中国知网五个数据库中独立完成。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，主要包括以下关键词及其组合：“急性白血病”“功能磁共振成像”“功能连接”“区域同质性”“低频振幅”及其英文对应词（“acute leukemia”“functional magnetic resonance imaging”“functional connectivity”“regional homogeneity”“amplitude of low-frequency fluctuation”等）。为避免遗漏，进一步对所有纳入文献的参考文献列表进行了人工补充检索。所有检索所得文献均导入EndNote 21软件（https://endnote.com）进行管理。文献筛选由两名研究者（陆莹、张琴）独立完成，并通过交叉核对确认筛选结果的一致性；如遇分歧，由第3名研究者（丁辉）参与讨论并达成一致。首先由软件自动识别重复文献后删除，再结合题名、作者、发表年份、期刊信息及摘要内容进行人工复核，以确保重复文献被准确排除。检索策略以PubMed为例，见表1。

       若同一研究人群被用于多篇论文报道，则仅保留纳入信息最完整且方法学质量最高的一篇^[22]。在筛选过程中我们发现CHEN等的两篇研究^{[16, 23]}所纳入的研究对象存在明显重叠，因此为避免同一样本重复纳入所致的统计偏倚，排除了其中一篇文献^[23]。

点击查看表格

表1  PubMed文献检索策略
Tab. 1  PubMed search strategy

1.2 文献筛选

1.2.1 纳入标准

       （1）研究类型为病例对照研究；（2）研究对象为诊断明确的AL患者，并设置健康对照组；（3）采用fMRI进行研究；（4）报告了脑功能活动差异的组间比较结果（AL vs. HCs）；（5）以标准化坐标形式[蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）或Talairach 坐标]报告全脑分析结果。

1.2.2 排除标准

       （1）无法区分AL患者与其他疾病人群；（2）仅进行ROI分析；（3）影像学方法或结果报告不完整，无法提取所需信息；（4）重复发表或样本重叠的研究，仅纳入信息最完整的文献。

1.3 数据提取与质量评价

       文献筛选完成后，由陆莹和张琴独立提取数据，并采用交叉核对的方式确保准确性。如遇分歧，由三位研究者共同讨论后达成一致。提取的主要信息包括：第一作者、发表年份、疾病亚型（ALL或AML）、样本量、性别、年龄、治疗状态、扫描模式、分析方法、校正方法、三维坐标空间及峰值坐标等。

       由于纳入研究为病例-对照设计，本研究采用纽卡斯尔－渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）进行质量评价^[24]。从选择性、可比性及结果质量三方面打分。得分≥6分视为偏倚风险低，5分及以下视为中至高风险。鉴于NOS主要适用于观察性研究，且对fMRI研究中技术性偏倚来源的覆盖有限，本研究在NOS评价基础上，进一步补充提取了若干神经影像学特异性方法学信息，包括MRI设备/场强、分析方法、多重比较校正方法、统计阈值报告以及标准空间坐标报告情况等，以辅助评估纳入研究的技术性偏倚风险。质量评价由两位作者（陆莹和张琴）独立完成；如出现分歧，则通过讨论并咨询团队第3名研究者（丁辉）达成一致。

1.4 数据处理

1.4.1 ALE元分析

       ALE元分析采用Ginger ALE 3.0.2软件（https://www.brainmap.org/ale/）完成。该方法基于概率模型对多个独立研究的激活坐标进行空间整合，以识别不同研究间脑功能活动一致性显著的区域^[25]。对于采用Talairach空间坐标的研究，首先通过软件内置的转换功能（Convert Foci）将Talairach坐标统一转换成MNI坐标^[26]。随后，本研究分别对AL>HC和AL<HC的坐标进行独立ALE分析。多重比较校正采用cFWE方法，显著性阈值设定为P<0.05，簇形成阈值设定为voxel-level P<0.05，并进行1000次置换检验以获得结果^[27]。除上述参数外，其余设置采用GingerALE推荐的默认参数。最后，所得显著脑区的ALE值分布图进一步使用Mango 4.1软件（https://mangoviewer.com）进行三维可视化呈现。

1.4.2 亚组分析

       考虑到纳入研究在疾病亚型、治疗状态及成像范式等方面存在一定异质性，为进一步评估异质性对ALE结果的影响，并提高结果解释的针对性，本研究在总体ALE分析基础上进一步进行了亚组分析。根据纳入研究特征，分别构建了ALL亚组、化疗后AL亚组及rs-fMRI亚组。各亚组分析均沿用与主分析一致的ALE流程，即分别对AL>HCs和AL<HCs的坐标进行独立分析。Talairach坐标首先统一转换为MNI坐标后纳入分析。统计阈值仍采用cFWE，显著性阈值设定为P<0.05，簇形成阈值设定为 voxel-level P<0.005，并进行1000次置换检验。除上述参数外，其余设置均采用GingerALE推荐的默认参数。

1.4.3 敏感性分析

       为评估ALE meta分析结果的复现性，本研究采用Jackknife敏感度分析法。脑活动减低和脑活动增高两个方向均各纳入5项研究，因此分别进行了5次Jackknife分析，即每次分析中依次排除1项研究后重复进行主ALE分析^[28]。同时，通过簇水平复现性分析，评估不同研究间对各显著脑区聚类结果的一致性贡献^[29]，即对于每一个显著ALE聚类，计算其包含至少一个激活坐标的研究所占比例，并据此将聚类复现性分为高、中和低三个等级^[30]。

2 结果

2.1 研究特征与质量评价

       共检索到219篇相关文献，最终共有7项研究符合纳入标准，共包括AL患者102例及HCs 96例（图1）^{[9, 10, 14, 15, 16, 17, 18]}。其中6项研究为ALL，1项为AML。除1项研究报告了ALL患者化疗前后与HCs比较的结果^[15]，其余6项研究均为接受过化疗的患者与HCs进行的比较。所有受试者均未接受造血干细胞移植。所有研究发表于2010年至2024年间，均采用3.0 T磁共振扫描仪，其中2项为任务态fMRI，其余5项为rs-fMRI。研究分析方法包括ReHo、比率低频振幅（fractional ALFF, fALFF）及FCD等（表2）。最终共提取68个三维峰值坐标用于ALE分析（表3）。

       方法学质量评价结果显示，所有7项研究的NOS评分范围为7~9分，均≥6分，认为偏倚风险低（表2）。

点击查看大图

图1  文献筛选流程图。
Fig. 1  Flowchart of the literature selection process.

点击查看表格

表2  纳入ALE meta分析的研究特征
Tab. 2  Characteristics of studies included in the ALE meta-analysis

点击查看表格

表3  纳入ALE分析的三维坐标
Tab. 3  Three-dimensional coordinates included in the ALE analysis

2.2 ALE meta分析结果及复现性分析

       ALE分析结果见图2和表4。在AL较HCs脑活动减低的比较中，共识别出6个显著峰值，涉及5个脑区，分别为左侧中央后回（2个峰值）、左侧顶下小叶、左侧额中回、左侧舌回及右侧小脑山顶。相反，在AL较HCs脑活动增高的比较中，仅识别出1个显著峰值，位于右侧小脑扁桃体。

       Jackknife敏感度分析结果显示，大多数显著结果在多次重复分析中均被稳定复现，表明本次ALE结果具有较高的可重复性；簇水平复现性分析结果显示，左侧中央后回、左侧顶下小叶及右侧小脑扁桃体复现性高，而左侧额中回、左侧舌回及右侧小脑山顶复现性为中等，提示整体结果具有较好的复现性（表4）。

点击查看大图

图2  急性白血病患者与健康对照组脑功能活动差异的ALE元分析结果。2A表示脑活动增加的脑区（右侧小脑扁桃体）；2B~2G表示6个脑活动降低峰值，分别位于左侧中央后回（峰值1）、左侧顶下小叶、左侧中央后回（峰值2）、左侧额中回、左侧舌回及右侧小脑山顶。所有结果均经cFWE（P<0.05, 1000次置换检验）校正。颜色条表示ALE值由低到高的分布。ALE：激活似然估计法；L/R：左/右；A/P：前/后。
Fig. 2  ALE meta-analysis results of altered brain functional activity in patients with acute leukemia compared with healthy controls. 2A indicates the region with increased activation (right cerebellar tonsil), while panels 2B-2G represent 6 peaks with decreased activation, located in the left postcentral gyrus (peak 1), left inferior parietal lobule, left postcentral gyrus (peak 2), left middle frontal gyrus, left lingual gyrus, and right cerebellar culmen, respectively. All results survived cluster-level family-wise error correction (cFWE, P < 0.05, 1000 permutations). The color bar represents the distribution of ALE values from low to high. ALE: activation likelihood estimation; L/R: left/right; A/P: anterior/posterior.

点击查看表格

表4  急性白血病患者与健康对照组相比的大脑区域显示出神经活动差异结果
Tab. 4  Brain regions showing neural activity differences in patients with acute leukemia compared with healthy controls

2.3 亚组分析结果及敏感性分析

       在ALL亚组分析中，ALL患者较HCs脑活动减低的比较共识别出2个显著峰值，涉及2个脑区，分别为左侧额中回和左侧中央后回。相反，在ALL患者较HCs脑活动增高的比较中，仅识别出1个显著峰值，位于右侧小脑扁桃体。Jackknife敏感度分析结果显示，大多数显著结果在多次重复分析中均被稳定复现，表明ALL亚组ALE结果具有较高的可重复性；簇水平复现性分析结果显示，左侧额中回、左侧中央后回及右侧小脑扁桃体复现性均为高，提示该亚组结果具有较好的复现性（表5）。

       在化疗后AL患者亚组分析中，AL患者较HCs脑活动减低的比较共识别出3个显著峰值，均位于1个激活簇内，涉及左侧中央后回（2个峰值）及左侧顶下小叶。相反，在AL较HCs脑活动增高的比较中，共识别出2个显著峰值，分别位于右侧海马旁回和右侧小脑扁桃体。Jackknife敏感度分析结果显示，多数显著结果在多次重复分析中均可稳定检出，表明化疗后亚组ALE结果具有一定可重复性；簇水平复现性分析结果显示，左侧中央后回、左侧顶下小叶、右侧海马旁回及右侧小脑扁桃体复现性均为高，提示该亚组结果具有较好的复现性（表6）。

       在rs-fMRI亚组分析中，AL患者较HCs脑活动减低的比较共识别出6个显著峰值，涉及5个脑区，分别为左侧中央后回（2个峰值）、左侧顶下小叶、左侧额中回、左侧舌回及右侧小脑山顶。相反，在AL较HCs脑活动增高的比较中，未识别出显著异常脑区。Jackknife敏感度分析结果显示，大多数显著结果在多次重复分析中均被稳定复现，表明rs-fMRI亚组ALE结果具有较高的可重复性；簇水平复现性分析结果显示，左侧中央后回和左侧顶下小叶复现性高，而左侧额中回、左侧舌回及右侧小脑山顶复现性为中等，提示该亚组结果整体具有较好的复现性（表7）。

点击查看表格

表5  基于ALL亚组分析的急性淋巴细胞白血病患者与健康对照组相比大脑区域神经活动差异结果
Tab. 5  Brain regions showing neural activity differences between patients with acute lymphoblastic leukemia and healthy controls based on subgroup analysis

点击查看表格

表6  基于化疗后亚组分析的急性白血病患者与健康对照组相比大脑区域神经活动差异结果
Tab. 6  Brain regions showing neural activity differences between post-chemotherapy patients with acute leukemia and healthy controls based on subgroup analysis

点击查看表格

表7  基于rs-fMRI亚组分析的急性白血病患者与健康对照组相比大脑区域神经活动差异结果
Tab. 7  Brain regions showing neural activity differences between patients with acute leukemia and healthy controls in the rs-fMRI subgroup

3 讨论

       本研究基于fMRI研究，首次采用ALE meta方法对AL患者的脑功能活动改变进行了整合分析。结果显示，相较于HCs，AL患者在左侧中央后回、左侧顶下小叶、左侧额中回、左侧舌回及右侧小脑山顶的脑活动降低，而右侧小脑扁桃体脑区活动增高。本研究结果支持AL患者存在多个脑区的一致性功能受损，进一步揭示了其神经生物学基础和神经机制。

3.1 AL患者脑功能活动减低的意义

       本研究结果显示，AL患者在体感皮层、额叶、枕叶及小脑前叶的脑功能活动减低。这些脑区主要涉及感觉整合、注意调控、执行控制及视觉加工等高级神经功能^[31]，提示AL患者多脑区的功能活动存在下降趋势，并可能与认知功能受损有关。

       中央后回和顶下小叶均隶属于体感皮层及躯体感觉整合区，主要负责感觉输入的加工、空间定位与注意调节^[32]。既往研究表明，白血病患者在化疗后出现注意力和空间感知障碍，FELLAH等^[8]利用任务态fMRI发现，ALL患儿在顶叶和颞叶区域的神经激活水平低于健康对照，提示白血病患者相关脑区的功能受损及整合功能下降。ROBINSON等^[9]在工作记忆任务fMRI中亦观察到ALL患者在顶叶的活动下降，认为这可能反映其在认知加工过程中的神经效率减退。额中回是前额叶皮层的重要组成部分，承担工作记忆、认知控制及执行功能调节等作用^[33]。GODOY等^[34]的一项系统综述指出，ALL患儿的前额叶皮层表现为灰质体积减小及功能连接减弱，可能导致执行功能受损。ZOU等^[35]基于灰质体积（voxel-based morphometry, VBM）方法发现，接受化疗的ALL患者在左额上回、左顶下小叶及中央后回脑区灰质体积减小，提示化疗可能导致局部皮层萎缩及代偿性功能重组。本研究中观察到左侧额中回活动减低的结果，且在rs-fMRI亚组和ALL亚组中均表现出一致性下降，进一步支持了额叶在AL相关认知功能障碍中的关键作用。然而，在化疗后AL亚组分析中未观察到左侧额中回活动降低，提示该区域异常可能并非治疗后AL患者中稳定可重复的改变，其检出结果仍可能受到样本量、治疗阶段差异及研究间异质性的影响。舌回位于枕叶内侧皮层，主要参与视觉识别、图像记忆及空间信息整合等功能^[36]。KESLER等^37]报道，ALL患者在左舌回与海马、杏仁核及枕叶间的功能连接显著减弱，并与智力和视觉注意表现下降相关，提示舌回功能异常可能影响视觉与情绪加工。本研究发现左侧舌回活动下降与之相符，反映视觉加工及注意调节能力可能受损。此外，本研究还观察到右侧小脑前叶（山顶）活动降低。小脑除运动协调外，还在情绪加工、执行控制和工作记忆等认知功能中发挥作用^[38]。有研究表明，仅接受化疗的ALL患者在小脑体积及小脑－丘脑－皮质环路的功能连接均显著下降，可能反映了ALL患者在认知及情绪调节过程中的信息传递效率减弱^[39]。综上，AL患者在多个与感觉整合、视觉加工及高级认知相关的脑区均表现出功能活动下降，可能构成其认知功能障碍的神经基础。

3.2 AL患者脑功能活动增高的意义

       除多个脑区功能活动减低外，本研究发现相较于HCs，AL患者在右侧小脑后叶（扁桃体）的活动增高。尽管小脑传统上被认为主要参与运动协调与平衡调节，但有研究证实，小脑还在注意、情绪及认知网络的整合中占据关键地位^[40]。CHEN等^[16]在一项关于儿童ALL幸存者的rs-fMRI研究中发现，后部脑区及小脑后叶的功能连接异常。PHILLIPS等^[39]进一步发现，化疗后ALL幸存者存在小脑-丘脑-皮层通路异常，且这种异常与工作记忆、组织计划能力及加工速度受损相关；类似地，GANDY等^[7]同样指出，部分ALL患者在小脑后叶出现异常功能活动增高，可能反映了神经可塑性改变。因此，本研究观察到的右侧小脑后叶活动增高，提示该区域可能异常参与了AL相关的脑网络重组过程^[41]，推测AL患者在小脑后叶活动的增强可能反映了一种功能代偿机制。

       此外，本研究还在化疗后AL亚组分析中观察到右侧海马旁回的活动增高。海马旁回作为海马相关内侧颞叶记忆系统的重要组成部分，主要参与情境/上下文关联信息加工，并与情景记忆的编码、提取及多元素信息整合密切相关^[42]。既往研究表明，ALL幸存者可出现海马旁回相关异常及记忆受损。MONJE等^[10]报道，成年期儿童ALL幸存者存在海马萎缩、海马BOLD信号异常以及记忆缺陷。GANDY等^[7]的系统综述也指出，海马体积减小是化疗后儿童ALL长期幸存者中较一致的影像学发现之一。总之，AL患者除存在脑功能活动减低外，还可能伴随认知相关脑区的活动增强，其可能与代偿性招募有关，但也不能排除低效率加工或无效神经招募的可能^[43]。其具体机制仍需结合纵向影像随访及认知行为学证据进一步验证。

3.3 本研究结果的影像学意义、与既往研究的比较及启示

       在影像学意义方面，本研究基于ALE方法整合了既往fMRI脑功能研究结果，发现AL患者在体感皮层、额叶、枕叶及小脑等区域存在一致性的脑功能活动异常，为更准确地识别AL活动改变脑区及理解其神经机制奠定了基础。

       既往关于白血病相关神经损伤的影像学研究结果与本研究在空间分布上高度一致。在任务态fMRI研究中，ROBINSON等^[9]和MONJE等^[10]均报道，AL患者在执行注意与工作记忆任务时，顶叶和额叶等认知相关区域活动减弱，而小脑部分区域则出现代偿性活动增强。Rs-fMRI研究显示类似趋势，HU等^[14]和CHEN等^[16]观察到AL患者在额叶及体感皮层的自发活动下降，而小脑及皮层的功能连接增强。这些结果共同提示AL患者的脑功能异常不仅限于任务执行阶段，也在静息状态下持续存在，表现为多个脑区功能活动异常的空间分布特征。此外，本研究纳入了任务态和静息态两类fMRI研究，前者主要反映任务诱导下的脑激活变化，后者主要反映静息状态下的自发神经活动。尽管两者所反映的功能层面不同，但异常脑区在空间分布上仍具有一定一致性，提示AL相关脑功能损害可能既涉及任务执行时的激活异常，也涉及静息状态下持续存在的基础功能紊乱。

       此外，本研究结果亦与结构影像学研究相互印证。GANDY等^[7]、ZOU等^[15]及GODOY等^[34]均在化疗后AL患者中发现额叶、顶叶及小脑区域灰质体积减小，提示脑功能异常可能与长期结构重塑有关。值得注意的是，近期一项SDM meta研究分析了化疗后ALL患者的脑结构改变，结果显示其在左侧尾状核、左侧距状裂/周围皮质、左侧中央前回及右侧丘脑区域的灰质体积减小^[44]，但该研究仅从脑结构层面揭示了化疗后ALL患者的灰质体积异常，未涉及脑功能活动改变。本研究则从功能层面观察到AL患者在体感皮层、额叶、枕叶及小脑等区域存在脑活动异常，与该结构meta分析相互对应，具有互补性。结构meta分析揭示了脑组织形态学损伤，而本研究的功能meta分析进一步提示这些结构异常可能伴随相应脑区的功能失调。这表明AL患者的脑损伤可能同时涉及结构重塑与功能异常。

       值得注意的是，本研究识别出的异常皮层脑区主要集中于左侧，而小脑异常位于右侧，可能提示AL患者存在左侧皮层-右侧小脑环路异常。左侧额顶枕区域主要涉及体感信息整合、空间注意调节、执行控制及视觉信息处理，而右侧小脑则参与对相关认知过程的协同调节^[45]。既往研究表明，小脑在认知加工中具有明确的功能拓扑和侧化规律，且右侧小脑可通过与左侧大脑皮层的交叉性功能联系参与高级信息处理，反映了皮层和小脑之间的交叉投射特征^[46]。此外，在儿童白血病化疗后幸存者中，小脑-丘脑-皮质通路的结构及功能连接异常已被证实，且甲氨蝶呤与糖皮质激素可通过氧化应激等机制损伤认知相关脑区，进而与额顶相关网络受损及执行功能下降有关^[39]。因此，本研究所发现的这种左侧皮层和右侧小脑异常模式，可能反映了相关皮层-小脑环路的共同受累，并提示AL相关脑功能异常更可能表现为网络层面的功能失调，而非单纯孤立脑区的空间分布现象，但其确切意义仍需在更大样本、多模态及纵向研究中进一步验证。

       需要指出的是，本研究纳入的AL患者年龄跨度较大，涵盖儿童、青少年及成人。不同年龄阶段的大脑处于不同的发育、成熟或老化进程中，其脑功能组织模式及局部活动基线水平存在差异^[47]，因此年龄因素可能是本研究结果异质性的一个重要来源。本研究曾尝试按年龄进行进一步分层，但由于部分原始研究仅报告年龄范围或平均年龄，难以严格区分儿童、青少年及成人；进一步以18岁为界进行分层后，18岁以下组仅纳入3项研究，18岁及以上组仅纳入4项研究，均不足以支持正式的亚组分析。因此，本研究结果更应理解为跨年龄AL患者脑功能异常的总体变化趋势，而非特定年龄阶段的特异性神经影像学模式。未来仍需更多年龄分层明确、样本量更大的原始研究，以进一步阐明儿童与成人AL患者脑功能异常的共性与差异。

3.4 局限性

       本研究存在以下局限性。第一，本研究采用的是基于坐标的ALE meta分析，整合对象为峰值坐标而非效应量数据，因此无法计算I²等传统异质性指标，也未采用传统漏斗图等方法评估发表偏倚。第二，纳入研究的受试者年龄跨度较大，涵盖儿童、青少年及成人，而不同年龄阶段脑发育、成熟及功能重组过程可能差异，可能对脑功能异常表现产生混杂影响。尽管本研究尝试进行年龄分层，但由于各年龄亚组纳入研究数量有限，未能开展正式亚组分析，因此年龄对本研究结果的具体影响尚无法充分厘清。故本研究结论仍需结合年龄异质性谨慎解读。第三，纳入研究在治疗相关因素方面存在差异，包括化疗方案、疗程、累积药物暴露、停药时间及随访时程等，均可能对脑功能异常产生影响。第四，ALE分析依赖激活坐标而非原始影像数据，难以揭示脑区间的因果关系及动态网络交互机制，未来应在扩大样本量的基础上，进一步纳入治疗相关信息报告更完整、分层设计更明确的原始研究加以验证。

4 结论

       综上所述，本研究基于ALE分析发现，AL患者在体感皮层、额叶、枕叶及小脑区域中的左侧中央后回、左侧顶下小叶、左侧额中回、左侧舌回及右侧小脑山顶的功能活动减低，而右侧小脑扁桃体的功能活动增高，为理解AL患者相关脑功能损伤提供了影像学依据，也为后续研究进一步探讨AL脑功能特征及相关神经机制提供了感兴趣脑区靶点。