基于DTI与ASL直方图特征预测胶质母细胞瘤MGMT甲基化状态及与预后的关联研究

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• 临床研究 •

虞烽伟蒋海龙陈品珍杨靖刘芮杉杨健平陈家飞陈伟

本文引用格式：虞烽伟, 蒋海龙, 陈品珍, 等. 基于DTI与ASL直方图特征预测胶质母细胞瘤MGMT甲基化状态及与预后的关联研究[J]. 磁共振成像, 2026, 17(7): 41-48. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2026.07.006.

摘要

[摘要] 目的探讨基于扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）的直方图参数在术前无创预测O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）启动子甲基化状态的价值，并进一步分析其与患者生存预后的关联。材料与方法 回顾性分析349例异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）野生型胶质母细胞瘤患者的DTI及ASL数据，提取分数各向异性（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）及脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的直方图参数，分别采用二元逻辑回归构建DTI、ASL及两者联合的预测模型。根据MGMT甲基化状态分为甲基化组与未甲基化组，进行组间比较，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线、校准曲线以及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估影像特征对MGMT甲基化状态预测的效能。预后评估方面，采用Kaplan-Meier生存分析及单因素、多因素Cox比例风险回归模型分析影像特征、病理分子标志物与总生存期（overall survival, OS）的关联，进一步采用Bootstrap法进行中介分析，检验特定影像特征参数在MGMT甲基化状态影响患者生存预后中的潜在中介作用。结果 DTI模型[曲线下面积（area under the curve, AUC）=0.842]在预测MGMT甲基化状态方面优于ASL模型（AUC=0.619），DTI-ASL联合模型（AUC=0.859）与DTI模型差异无统计学意义（Z=0.53，P=0.593）。Kaplan-Meier分析证实MGMT启动子甲基化是显著的预后保护因素[Log-rank P=0.041，风险比（hazard ratio, HR）=0.737，95% CI：0.550~0.989）]。然而Cox比例风险回归分析显示，尽管影像特征参数与MGMT甲基化状态明显相关，但其本身并非OS的独立预后因素。中介分析发现，FA的第10百分位数在MGMT甲基化状态与OS的关联中起中介作用；MD偏度与两者存在统计学关联，但中介效应无统计学意义。结论 DTI直方图参数是术前无创预测MGMT启动子甲基化的有效影像学参考。FA第10百分位数是链接MGMT启动子未甲基化与不良预后的关键影像学因素，MD偏度与该关联存在统计学相关性，提示肿瘤微观结构破坏及组织异质性增高可能介导了MGMT甲基化状态对患者预后的影响。上述发现为理解胶质母细胞瘤的侵袭性生物学行为提供了新的影像学视角。

[Abstract] Objective To explore the value of histogram parameters derived from diffusion tensor imaging (DTI) and arterial spin labeling (ASL) in the non-invasive preoperative prediction of the promoter methylation status of O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT), and to further analyze their correlation with patients' survival and prognosis.Materials and Methods We retrospectively analyzed DTI and ASL data from 349 patients with IDH-wildtype glioblastoma. Histogram parameters—including fractional anisotropy (FA), mean diffusivity (MD), and cerebral blood flow (CBF)—were extracted. Binary logistic regression models were built using DTI parameters, ASL parameters, and their combination. Patients were divided into two groups based on MGMT promoter methylation status (methylated vs. unmethylated), and comparisons were made between groups. Model performance was assessed using receiver operating characteristic (ROC) curves, calibration curves, and the Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test. For survival analysis, we performed Kaplan-Meier analysis and used both univariate and multivariate Cox regression to examine associations between imaging features, molecular markers, and overall survival (OS). Bootstrap mediation analysis was conducted to test whether specific imaging parameters mediate the relationship between MGMT methylation status and survival.Results The DTI model (AUC = 0.842) significantly outperformed the ASL model (AUC = 0.619) in predicting MGMT methylation status. The combined DTI-ASL model (AUC = 0.859) was not significantly different from the DTI model alone (Z = 0.53, P = 0.593). Kaplan-Meier analysis confirmed that MGMT promoter methylation was a significant protective factor for prognosis (Log-rank P = 0.041, HR = 0.737, 95% CI: 0.550 to 0.989). However, Cox regression showed that although imaging parameters were significantly associated with MGMT methylation status, they were not independent predictors of OS. Mediation analysis revealed that the 10th percentile of FA mediated the relationship between MGMT methylation status and OS. Skewness of MD showed a statistical association with both factors but its mediation effect was not significant.Conclusions DTI histogram parameters serve as effective noninvasive imaging markers for predicting MGMT promoter methylation before surgery. The 10th percentile of FA is a key imaging factor linking unmethylated MGMT status to poor prognosis. MD skewness is statistically associated with this link, suggesting that disruption of tumor microstructure and increased tissue heterogeneity may mediate the effect of MGMT methylation status on patient outcomes. These findings offer a new imaging-based perspective for understanding the aggressive biological behavior of glioblastoma.

[关键词] 胶质母细胞瘤；磁共振成像；扩散张量成像；动脉自旋标记；O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶；预后

[Keywords] glioblastoma；magnetic resonance imaging；diffusion tensor imaging；arterial spin labeling；O6-methylguanine-DNA methyltransferase；prognosis

作者信息

虞烽伟 ^{1,
2}   蒋海龙 ^{2,
3}   陈品珍 ^{1,
2}   杨靖 ^{1,
2}   刘芮杉 ^{1,
2}   杨健平 ^{1,
2}   陈家飞 ^{1,
2}   陈伟 ^{1,
2*}

¹ 陆军军医大学第一附属医院7　T磁共振转化医学研究中心，重庆　400038

² 陆军军医大学第一附属医院放射科，重庆　400038

³ 陆军军医大学第一附属医院药剂科，重庆　400038

通信作者：陈伟，E-mail: landcw@tmmu.edu.cn

作者贡献声明：：陈伟、陈家飞设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改；虞烽伟酝酿和设计试验、实施研究、分析/解释数据、起草和撰写文章；蒋海龙、陈品珍、杨靖、刘芮杉、杨健平采集数据、实施研究，对稿件重要内容进行了修改；虞烽伟获得了川渝科技创新合作计划项目的资助；全体作者都同意发表最后的修改稿；同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。

出版信息

基金项目： 川渝科技创新合作计划项目 2023YFQ0002

收稿日期：2026-02-28

接受日期：2026-06-09

中图分类号：R445.2 R730.264

文献标识码：A

DOI: 10.12015/issn.1674-8034.2026.07.006

正文

0 引言

弥漫型胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤之一^[¹^]。根据美国CBTRUS数据，其年均发病率约为6.4/10万人，其中胶质母细胞瘤作为最具侵袭性的类型，发病率约为4.03/10万人^[²^]，具有复发风险高、总体预后差的特点^[³^,⁴^]。根据2025成人型弥漫性胶质瘤病理诊断指南，胶质母细胞瘤的治疗方案需依据患者的分子病理结果个体化制订^[⁵^]，因此，精准、前瞻性地获取分子标志物信息已成为临床实践的迫切需求。

O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O⁶ -methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）启动子甲基化是脑胶质瘤患者的重要分子标志物^[⁶^]。该标志物不仅是评估患者预后的独立预测因子，能够识别对替莫唑胺化疗潜在敏感的人群^[⁷^,⁸^]，还为靶向脂质代谢的干预策略提供了临床前证据^[⁹^]。然而，MGMT甲基化状态的获取完全依赖于有创的手术活检，这严重阻碍了其在治疗前决策及动态监测中的广泛应用。因此，开发一种能够无创、准确评估MGMT启动子甲基化状态的方法，已成为优化胶质母细胞瘤临床诊疗亟需解决的科学问题。

近年来，多参数MRI的影像组学为无创评估胶质瘤分子特征提供了新的技术途径。其中，扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）可分别通过描述水分子在胶质瘤组织中的扩散特性以及脑血流量（cerebral blood flow, CBF），间接反映胶质瘤纤维结构的破坏程度及血管密度的异质性^[¹⁰^,¹¹^,¹²^]。然而，这些影像特征与MGMT甲基化状态及患者预后之间的复杂关系尚未被完全阐明。为此，本研究旨在评估DTI及ASL直方图参数对异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）野生型胶质母细胞瘤MGMT甲基化状态的预测价值，并探究这些参数在MGMT甲基化状态影响患者生存预后中的关联作用。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，使用UCSF-PDGM公开数据集（https://www.cancerimagingarchive.net/collection/ucsf-pdgm/）。该数据集的原始数据采集已获得加州大学旧金山分校机构审查委员会的批准，所有程序均符合相关机构指南与法规。本研究遵循该数据集的公开使用条款，无需额外伦理审批。回顾性收集来自UCSF-PDGM中的弥漫性胶质瘤病例。纳入标准：（1）组织病理学确诊为IDH野生型胶质母细胞瘤；（2）具有明确的MGMT基因检测结果；（3）可用的T1WI、T2WI、T2液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）、对比增强T1WI、DTI序列和ASL序列。排除标准：（1）缺少总生存期记录或明确的生存结局变量；（2）图像质量不佳，有明显伪影。

1.2 磁共振图像采集与预处理

所有术前MRI均在3.0 T扫描仪（Discovery 750，GE Healthcare）和专用8通道磁头线圈（Invivo，Gainesville）上进行。成像方案包括3D T2WI、T2-FLAIR、增强前后T1WI、DTI以及3D-ASL。T2WI扫描参数：矢状面三维快速自旋回波序列，TR=2200 ms，TE=100 ms，层厚=1.2 mm，矩阵256×256，视野25.6 cm×25.6 cm，信号采集次数1次；T2-FLAIR序列扫描参数：冠状面三维快速自旋回波序列，TR=5700 ms，TE=115 ms，TI=1650 ms；层厚1.2 mm；矩阵256×256；视野25.6 cm×25.6 cm；信号采集次数1次；DTI扫描参数：轴面平面回波成像序列，TR=8400 ms，TE=73 ms；层厚2 mm；矩阵128×128；视野28 cm×28 cm；信号采集次数1次；b值=2000 s/mm²；扩散敏感梯度方向数55个；ASL扫描参数：轴位三维快速自旋回波序列，TR=4900 ms，TE=10.5 ms，标记后延迟时间2025 ms，层厚4 mm，矩阵512×512，视野24 cm×24 cm；激励次数3次。所有影像均遵循模型生成的标准预处理流程：采用FSL配准工具进行自动非线性配准，将所有影像与增强T1序列三维空间进行配准。在扫描期间，使用了两种基于钆的对比剂：钆布醇（Gadobutrol，Gadovist，Bayer，德国）0.1 mL/kg 和钆特酸葡胺（gadoterate meglumine，Dotarem，Guerbet，法国）0.2 mL/kg ^[¹³^]，所有图像均在同一台3.0 T扫描仪上采集。

本研究直接使用数据集中预计算的DTI衍生的FA图、MD图。ASL灌注数据的处理流程可参阅数据集的原始文献^[¹⁴^,¹⁵^]。使用3D Slicer软件（版本5.8.1）在对比增强T1加权图像上逐层手动勾画感兴趣体积（volume of interest, VOI）。勾画范围覆盖肿瘤实体部分，包括增强和非增强的肿瘤区域，边界以肿瘤与周围水肿或正常脑组织的界面为准，避开明显的坏死囊变区及瘤周水肿区（图1）。并使用Pyradiomics工具箱从VOI中提取DTI与ASL直方图特征，提取的直方图特征包括：均值、中位数、第10百分位数、第 90 百分位数、偏度、峰度。两名医师（一名3年工作经验住院医师、一名15年工作经验副主任医师）在不知晓临床及病理信息的情况下，独立完成全部349例患者的VOI勾画。随机抽取其中50例，以两名医师勾画的影像特征测量值为依据，采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估观察者间勾画一致性，并计算95% CI，ICC>0.75提示一致性较好。后续分析均基于高年资医师勾画的VOI。

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图1 两例IDH野生型胶质母细胞瘤患者图像信息。1A~1D为一名66岁MGMT启动子未甲基化的男性患者；1E~1H为一名52岁MGMT启动子甲基化的男性患者。T1增强图像上的绿色区域显示了感兴趣区域内的病变部位，从左往右依次为T1增强、DTI-FA、DTI-MD、ASL图像。FA图与MD图为灰度图，CBF图为伪彩图，其色值卡见图像右侧。IDH：异柠檬酸脱氢酶；MGMT：O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶；DTI：扩散张量成像；ASL：动脉自旋标记；FA：分数各向异性；MD：平均扩散率；CBF：脑血流量。
Fig. 1 Imaging findings from two patients with IDH-wildtype glioblastoma. 1A-1D show images from a 66-year-old man with an unmethylated MGMT promoter. 1E-1H show images from a 52-year-old man with a methylated MGMT promoter. The green region on the contrast-enhanced T1-weighted images indicates the lesion area within the region of interest. From left to right, the columns display contrast-enhanced T1-weighted imaging, DTI FA, DTI MD, and ASL imaging. The FA and MD maps are displayed in grayscale, whereas the CBF map is shown as a pseudo-color image, with its color bar located on the right side of the image. IDH: isocitrate dehydrogenase; MGMT: O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase; DTI: diffusion tensor imaging; ASL: arterial spin labeling; FA: fractional anisotropy; MD: mean diffusivity; CBF: cerebral blood flow.

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0和R软件（版本4.3.2）进行统计学分析。采用Shapiro-Wilk对定量资料进行正态性检验。两组间符合正态分布资料的比较采用独立样本t检验，不符合者采用Mann-Whitney U检验。进行多重比较时，采用错误发现率（false discovery rate, FDR）法对P值进行校正，校正后P<0.05为差异有统计学意义。采用二元逻辑回归构建DTI模型、ASL模型及两者特征融合的联合模型，并采用ROC曲线分析三个模型评估MGMT甲基化状态的预测效能，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）、敏感度和特异度。绘制校准曲线，应用Hosmer-Lemeshow检验分析模型预测值与观测概率之间差异是否有统计学意义，采用DeLong检验比较各模型基于原始训练集的AUC差异。采用5折交叉验证对三个预测模型进行内部验证，以评估模型的稳定性。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并用Log-rank检验比较MGMT启动子甲基化与未甲基化组间的生存差异。采用单因素及多因素Cox比例风险回归模型探究各临床及影像变量与总生存期（overall survival, OS）的关联。最后采用中介分析探究影像特征在MGMT甲基化状态与生存风险间的中介作用，中介效应的显著性采用5000次非参数Bootstrap方法进行检验，计算95% CI。统计分析使用R软件的mediation包完成。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料与组间差异性分析

本研究最终纳入349例IDH野生型胶质母细胞瘤患者[211例男性，138例女性；年龄：21~94（61.74±11.94）岁]，并将患者分为MGMT启动子甲基化与未甲基化两个组别，WHO分级均为Ⅳ级。其中MGMT启动子甲基化245例，MGMT启动子非甲基化104例。MGMT启动子甲基化组与MGMT启动子非甲基化组年龄分别为62.0（54.0，71.0）、63.0（55.0，71.0）岁，差异无统计学意义（Z=-0.59，P=0.557）。两例患者的图像信息见图1。观察者一致性分析结果如表1所示，两名医师勾画VOI的肿瘤体积测量值的ICC为0.93（95% CI：0.88~0.96），提示勾画一致性良好。基于各自VOI提取的全部18个影像直方图特征参数的ICC范围为0.78~0.95，表明各影像特征参数亦具有良好的观察者间可重复性。

几种直方图特征指标可用于对胶质母细胞瘤MGMT基因是否甲基化进行分类。组间比较显示，FA及MD各参数（均值、中位数、第10百分位数、第90百分位数、偏度、峰度）在非甲基化组与甲基化组间差异显著（FDR校正后P值均<0.05）。具体而言，FA与MD的均值在两组分别为[0.149（0.126, 0.168）vs. 0.196（0.163, 0.229）]和[0.001 1（0.001 0, 0.001 4）vs. 0.000 8（0.000 7, 0.001 0）] mm²/s，中位数分别为[0.131（0.105, 0.154）vs. 0.175（0.139, 0.212）]和[0.001 1（0.001 0, 0.001 4）vs. 0.000 8（0.000 7, 0.000 9）] mm²/s。此外，第10百分位数和第90百分位数分别为[0.060（0.049, 0.069）vs. 0.083（0.070, 0.103）]和[0.259（0.225, 0.285）vs. 0.329（0.267, 0.391）]以及[0.000 8（0.000 7, 0.000 9）vs. 0.000 6（0.000 5, 0.000 7）] mm²/s和[0.001 5（0.001 3, 0.002 2）vs. 0.001 1（0.001 0, 0.001 3）] mm²/s。MD的偏度在两组分别为0.669（0.358, 1.157）和1.141（0.592, 1.707），峰度分别为3.236（2.284, 5.084）和4.977（3.741, 7.541）。而DTI剩余参数与ASL各参数在两组间的差异经FDR校正后差异均无统计学意义（ASL中位数原始P=0.045 5，校正后P=0.074>0.05），具体而言，FA与CBF的偏度在两组分别为[1.083（0.826, 1.408）vs. 1.103（0.752, 1.423）]和[0.593（0.215, 0.907）vs. 0.426（0.121, 0.756）]，峰度分别为[4.171（3.399, 5.599）vs. 4.331（3.414, 5.888）]和[3.044（2.612, 3.800）vs. 2.865（2.543, 3.524）]。CBF的均数在两组分别为309.031（219.561, 402.544）mL/100 g/min和331.156（249.270, 427.383）mL/100 g/min，第10百分位数分别为145.302（103.874, 214.810）mL/100 g/min和165.543（108.589, 251.928）mL/100 g/min，第90百分位数分别为464.811（324.360, 635.826）mL/100 g/min和501.402（388.607, 644.706）mL/100 g/min。DTI与ASL部分指标在MGMT启动子甲基化与MGMT启动子非甲基化中的代表性分布情况见图2，MGMT启动子甲基化胶质瘤中的这些指标高于MGMT启动子非甲基化胶质瘤。

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图2 MGMT 基因型的指标在MGMT启动子未甲基化和甲基化组中的分布情况。2A：FA 均值、中位数、第10 百分位数与第90 百分位数的组间差异箱线图；2B：MD及CBF 偏度、峰度的组间差异箱线图；2C：CBF 均值、中位数、第10 百分位数与第90 百分位数的组间差异箱线图。MGMT：O6- 甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶；FA：分数各向异性；MD：平均扩散率；CBF：脑血流量。组间比较采用Mann-Whitney U检验，并采用FDR法校正多重比较。校正后P<0.05 的变量以**标注。
Fig. 2 Distribution of MGMT-related imaging metrics in the unmethylated and methylated MGMT promoter groups. 2A: Box plots showing group differences for the mean, median, 10th percentile, and 90th percentile of FA; 2B: Box plots showing group differences for skewness and kurtosis of MD and CBF; 2C: Box plots showing group differences for the mean, median, 10th percentile, and 90th percentile of CBF. MGMT: O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase; FA: fractional anisotropy; MD: mean diffusivity; CBF: cerebral blood flow. Group comparisons were performed using the Mann-Whitney U test, with correction for multiple comparisons using the false discovery rate (FDR) method. Variables with a corrected P value < 0.05 are marked with **.

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表1 基于两名医师勾画VOI提取的影像组学特征观察者间一致性表
Tab. 1 Inter-observer agreement for radiomic features extracted from VOIs delineated by two radiologists

2.2 DTI模型、ASL模型及联合模型的建立和效能比较

为无创预测胶质瘤的MGMT启动子甲基化状态，我们基于不同的影像模态分别构建了三个预测模型：DTI模型、ASL模型以及DTI-ASL联合模型。如图3所示，在DTI模型中整合了FA和MD直方图中在组间差异具有统计学意义的六个参数（FA的均值、中位数、第10百分位数、第 90 百分位数以及MD的偏度和峰度），其受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线AUC达到了0.842（95% CI：0.797~0.887）。与之相比，基于ASL参数的预测模型的预测效能相对有限，AUC值仅为0.619（95% CI：0.556~0.682）。为进一步提升预测性能，我们构建了DTI-ASL联合模型。结果证实，联合模型（AUC=0.859，95% CI：0.815~0.902）与DTI模型效能相当，未显著提升预测性能。所有模型的校正曲线显示预测概率与实际概率高度一致，且预测概率曲线与对角线高度吻合，Hosmer-Lemeshow检验差异均无统计学意义（三个模型P值分别为0.216、0.907、0.051），证实模型拟合良好。Delong检验证实DTI模型（Z=5.66，P=0.003）与联合模型（Z=6.18，P=0.002）性能优于ASL模型，但联合模型与DTI模型性能差异无统计学意义（Z=0.53，P=0.593）。为进一步评估模型的稳定性，采用5折交叉验证进行内部验证。如表3所示，DTI模型的平均AUC值为（0.836±0.017），表明其具有良好的泛化能力；ASL模型及联合模型的交叉验证AUC值分别为（0.613±0.019）和（0.847±0.015），与原始AUC（0.619、0.859）基本一致，提示模型未出现过拟合。各模型及单个影像参数预测 MGMT启动子甲基化的AUC、最佳阈值、敏感度及特异度值见表2。

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图3 各模型评估O6- 甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化的受试者工作特征（ROC）曲线和校准曲线。3A~3C分别为DTI、ASL 与联合模型的ROC 曲线；3D~3F 分别为DTI、ASL 与联合模型的校准曲线。DTI：扩散张量成像；ASL：动脉自旋标记；FA：分数各向异性；MD：平均扩散率；CBF：脑血流量。
Fig. 3 Receiver operating characteristic (ROC) curves and calibration curves for each model in assessing O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation status. 3A-3C: ROC curves for the DTI model, ASL model, and combined model; 3D-3F: Calibration curves for the DTI model, ASL model, and combined model. DTI: diffusion tensor imaging; ASL: arterial spin labeling; FA: fractional anisotropy; MD: mean diffusivity; CBF: cerebral blood flow.

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表2 DTI模型、ASL模型及联合模型评估MGMT启动子甲基化的预测效能
Tab. 2 Predictive performance of the DTI model, ASL model, and combined model for assessing MGMT promoter methylation status

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表3 各模型5折交叉验证的AUC结果
Tab. 3 Five-fold cross-validation AUC results for each model

2.3 生存分析与中介效应验证

为全面评估各临床及影像学变量对脑胶质瘤患者预后的影响，我们进行了系统的生存分析。Kaplan-Meier生存分析明确显示，MGMT启动子甲基化组患者的总生存期优于未甲基化组[Log-rank P=0.041，风险比（hazard ratio, HR）=0.737，95% CI：0.550~0.989）]，见图4。然而，如表4所示，在单因素及多因素Cox比例风险模型中，除年龄、性别以及MGMT甲基化状态外，所有纳入的DTI及ASL直方图参数均与总生存期无显著独立相关性（所有P>0.05），提示影像参数与MGMT甲基化状态虽具有相关性，但其本身并非独立的预后驱动因子。

通过引入中介分析评估影像指标在MGMT甲基化状态影响生存预后中的关联作用。MGMT甲基化状态作为自变量，患者的OS作为因变量。DTI模型与ASL模型的影像特征参数作为中介变量。在调整性别、年龄等协变量后，中介分析表明，FA的第10百分位数在MGMT甲基化状态与患者OS之间的关系中中介作用具有统计学意义。路径分析显示，MGMT未甲基化状态导致FA第10百分位数降低（效应a=0.027，P=0.005），而较低的FA第10百分位数则增加了死亡风险（效应b=147.310，P=0.036），控制FA第10百分位数后，MGMT甲基化状态对生存的直接效应消失（c'=2.925，P=0.072），其中介效应具有统计学意义（ab 95% Boot CI：0.003~0.280）。MD偏度虽与MGMT甲基化状态及患者预后均存在统计学关联，但其中介效应未达到统计学显著性。MGMT未甲基化状态导致MD偏度降低（效应a=0.430，P=0.003），而MD偏度的升高与死亡风险降低相关（效应b=-2.317，P=0.027）。控制MD偏度后，MGMT甲基化状态对生存的直接效应不显著（c'=2.157，P=0.084），但其Bootstrap 95% CI包含0（ab 95% Boot CI：-0.078~0.004），中介效应无统计学意义，详见图5。

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图4 Kaplan-Meier曲线分析按MGMT启动子是否甲基化分组的脑胶质瘤患者队列的总体生存情况。MGMT：O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶。
Fig. 4 Kaplan-Meier curves showing overall survival in the glioblastoma patient cohort stratified by MGMT promoter methylation status. MGMT: O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase.

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图5 中介分析，FA第10百分位数与MD偏度在脑胶质瘤MGMT甲基化状态与患者总生存期之间的关系中起中介作用。5A：FA第10百分位数的中介路径图；5B：MD偏度的中介路径图。*：P<0.05；**：P<0.01。FA：分数各向异性；MD：平均扩散率；MGMT：O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶；OS：患者总生存期。
Fig. 5 Mediation analysis showing the role of the 10th percentile of FA and MD skewness in mediating the relationship between MGMT methylation status and overall survival in patients with glioblastoma. 5A: Mediation path diagram for FA 10^th; 5B: Mediation path diagram for MD skewness. * : P < 0.05; ** : P < 0.01. FA: fractional anisotropy; MD: mean diffusivity; MGMT: O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase; OS: overall survival.

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表4 基于单变量和多变量Cox比例风险回归分析与脑胶质瘤总生存期相关的独立预后因素分析
Tab. 4 Univariable and multivariable Cox proportional hazards regression analysis of independent prognostic factors associated with overall survival in patients with glioblastoma

3 讨论

胶质瘤微环境的影像学表征与分子病理特征及患者生存预后密切相关^[¹⁶^,¹⁷^,¹⁸^]。其中，MGMT启动子甲基化是影响胶质母细胞瘤患者预后及化疗敏感性的关键分子标志物^[¹⁹^,²⁰^]。本研究基于349例IDH野生型胶质母细胞瘤患者的DTI与ASL数据，采用直方图分析与中介分析，系统评估影像参数预测MGMT甲基化状态的价值及其在预后关联中的中介作用。结果显示，DTI模型预测效能优于ASL模型，且FA第10百分位数在MGMT状态与OS的关联中中介效应具有统计学意义。本研究创新性在于首次将DTI直方图参数作为MGMT状态影响预后的中介变量进行量化分析，揭示肿瘤微观结构破坏在MGMT相关预后路径中的介导作用。临床价值方面，DTI模型可为术前无创评估MGMT甲基化状态提供影像参考，辅助临床治疗决策。

3.1 DTI模型预测MGMT甲基化状态的优势

在MGMT甲基化状态预测方面，DTI模型的效能优于ASL模型，这与既往研究结论一致^[²¹^,²²^]。相较于ASL所反映的血流灌注特征，DTI参数所表征的组织微观结构完整性更能深层揭示肿瘤的侵袭性病理生物学特征，可能与MGMT启动子甲基化状态具有更强的关联。已有研究指出，胶质瘤及其周围水肿区存在白质纤维束受累，表现为FA值与MD值的降低，提示髓鞘完整性受损^[²³^,²⁴^,²⁵^]。另一方面，ASL模型预测效能有限，这与多项报道中CBF与MGMT甲基化状态缺乏显著相关性的结果相符^[²²^,²⁶^]，提示血流灌注特征可能并非MGMT调控的核心生物学表型。本研究进一步通过直方图分析提取偏度、峰度等纹理参数，刻画肿瘤内部异质性，从而优化了模型性能。尽管多参数MRI理论上可提供多维信息，但本研究中联合模型并未优于DTI模型，提示在预测MGMT甲基化状态方面，DTI所反映的肿瘤微观结构信息较血流灌注信息更具决定性价值。

3.2 影像参数与预后关联的中介效应

生存分析方面，Kaplan-Meier曲线证实MGMT甲基化状态是胶质母细胞瘤患者预后的有效分层因子，与既往研究一致^[²⁷^,²⁸^]。然而，Cox回归分析未发现影像学特征与总生存期之间存在独立关联。有学者提出，在存在强驱动基因背景的情况下，影像特征可能更多地表现为“下游表型”而非“上游驱动因子”^[²⁹^,³⁰^]，本研究的中介分析结果支持这一观点。FA的第10百分位数（反映肿瘤内结构完整性最差的区域）在MGMT状态与OS的关联中中介效应具有统计学意义。MD偏度（反映细胞密度与水肿分布的异质性）虽在中介分析中提示与MGMT甲基化状态存在统计学关联，且其与OS的关联路径具有统计学意义，但中介效应无统计学意义^[³¹^,³²^]。需要注意的是，多因素Cox回归中FA第10百分位数的HR 95% CI较宽（0.01~16.54），归因于其与协变量MGMT甲基化状态间存在一定的多重共线性。该现象与其中介变量角色并无矛盾，提示中介效应具有统计学意义。既往研究表明，肿瘤异质性与脑组织结构破坏同治疗抵抗及侵袭性增强密切相关，是治疗失败和复发的主要根源^[³³^,³⁴^,³⁵^]。据此推测，MGMT非甲基化状态可能与肿瘤细胞密集增殖、正常脑组织结构破坏及肿瘤内部异质性增高等生物学行为相关联，进而影响患者预后。上述发现为理解影像表型与分子特征及预后的关联提供了新的视角，但其因果关系仍有待前瞻性研究或基础实验进一步验证。

3.3 临床转化价值与局限性

在临床转化方面，本研究中DTI模型预测MGMT甲基化状态的AUC为0.842，FA第10百分位数的最佳诊断阈值为0.070，对应的敏感度为75.9%，特异度为75.0%，该值可作为术前无创评估MGMT甲基化状态的量化参考指标。需要注意的是，该阈值存在一定的假阳性率（约25%）和假阴性率（约24%），提示其更适合作为辅助决策工具而非替代活检的确定性指标。未来可基于此阈值开发自动化影像后处理流程，无需人工勾画即可快速输出FA直方图参数，以辅助临床决策。进一步将DTI参数与临床变量（如年龄、性别）结合，构建列线图或机器学习模型，有望提升个体化预测的准确性。

本研究存在一定局限性。首先，作为回顾性研究，图像扫描过程中使用了两种不同的对比剂，可能影响FA、MD及CBF参数的稳定性。其次，数据集中未标注每例患者扫描使用的具体对比剂类型，因而未能将其作为协变量纳入分析。最后，本研究所获阈值及模型效能均源自单中心数据，其临床泛化能力尚需通过前瞻性、多中心、标准化扫描数据予以验证。

4 结论

综上所述，本研究证实DTI直方图参数是预测MGMT启动子甲基化状态的有效影像学参考指标。FA的第10百分位数与MGMT甲基化状态及患者预后存在统计学关联，MD偏度与该关联存在统计学关联趋势。该发现为理解胶质母细胞瘤的侵袭性生物学行为提供了新的影像学视角。

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