0 引言

       1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）是糖尿病的主要亚型之一，约占所有糖尿病病例的5%~10%，主要发生于儿童和青少年，以自身免疫介导的胰岛素分泌缺乏为特征。近年来，T1DM的发病率和患病率均呈上升趋势，研究显示，儿童和青少年T1DM发病率呈上升趋势，全球平均年增长率约为3%~4%^{[1, 2]}。研究证实T1DM患者存在轻至中度认知障碍，而持续性认知功能下降被认为可能增加远期痴呆风险^[3]。相关研究显示，T1DM患者痴呆风险较非糖尿病对照组升高约1.65倍^[4]。T1DM对认知的影响主要表现在智力、注意力、心理速度、认知灵活性、视觉空间能力以及运动速度等特定领域^[5]。T1DM相关认知障碍的影响因素多样，包括患者年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c, HbA1c）水平、低血糖发作频率、低血糖意识状态以及微血管并发症等^[4]。多项研究表明，低血糖意识受损的患者可能存在更广泛的大脑结构与功能改变，从而导致认知障碍^{[6, 7, 8]}。此外，T1DM患者中合并视网膜和肾脏的微血管病变与认知功能下降亦存在显著相关性^{[9, 10]}。然而，目前T1DM患者认知障碍的具体机制尚不明确。

       MRI技术的发展为探讨T1DM认知障碍的发病机制提供了新的研究手段。结构MRI主要用于评估脑灰质体积、皮层厚度、脑区形态及白质微结构等改变，其中基于体素或表面的形态学分析（voxel-based/surface-based morphometry, VBM/SBM）可定量分析灰质体积和皮层形态，扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可揭示白质纤维束走向并评估白质微结构完整性。动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）脑灌注成像能定量分析脑区的血流动力学参数，反映脑灌注水平变化；血氧水平依赖成像（blood-oxygenation level-dependent imaging, BOLD）可用于监测全脑或特定脑区的神经活动变化及脑区间功能连接改变。这些技术从脑结构、脑灌注和功能活动等不同层面表征T1DM相关脑损伤，并将神经影像特征与认知相联系，有助于揭示T1DM认知障碍的神经病理基础^{[11, 12, 13]}。近年来，已有综述对T1DM相关认知功能改变及其可能影响因素进行了总结，但是对结构影像、弥散影像、脑灌注成像和功能MRI等多模态证据之间关联的系统整合仍较不足，并且较少将影像学改变与特定认知域损害、病程进展、低血糖暴露及微血管并发症等临床因素联系起来，限制了其对早期识别和干预靶点筛选的指导价值。因此，本文拟从结构MRI、弥散成像、脑灌注成像及功能MRI等方面系统梳理T1DM相关认知损害的神经影像学研究进展，为后续神经机制研究、潜在影像学标志物探索及早期识别研究提供参考。

1 文献检索

       为系统回顾T1DM相关认知障碍的神经影像学研究进展，本文遵循综述性研究的常用方法进行文献检索。检索数据库包括PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）和万方数据知识服务平台。检索时间范围为各数据库建库至2026年1月。英文检索词组合为：（“type 1 diabetes mellitus” OR “type 1 diabetes” OR “T1DM”）AND（“cognitive impairment” OR “cognitive dysfunction” OR “cognition” OR “neurocognitive function”）AND（“magnetic resonance imaging” OR “MRI” OR “structural MRI” OR “functional MRI” OR “diffusion tensor imaging” OR “DTI” OR “arterial spin labeling” OR “ASL” OR “resting-state fMRI” OR “functional connectivity” OR “voxel-based morphometry” OR “surface-based morphometry”）。中文检索词组合为：（“1型糖尿病”）AND（“认知障碍”OR“认知功能”OR“认知损害”）AND（“磁共振成像”OR“结构磁共振”OR“功能磁共振”OR“弥散张量成像”OR“动脉自旋标记”OR“脑灌注”OR“静息态功能磁共振”OR“功能连接”OR“基于体素的形态学分析”OR“基于表面的形态学分析”）。

       文献纳入标准：（1）研究对象为人，研究人群明确诊断为T1DM；（2）研究内容涉及T1DM相关认知功能改变、脑结构或脑功能异常；（3）采用一种或多种MRI技术作为研究手段，包括结构MRI、弥散成像、脑灌注成像或功能MRI等；（4）发表于同行评审期刊的原创性研究或综述。排除标准：重复发表或数据不完整的文献。以上述策略筛选后获得的文献作为本综述的核心分析依据。

       按照上述检索策略共检索出48篇文献，最终纳入文献36篇作为本文综述依据。其中，结构MRI相关研究15篇，弥散成像相关研究7篇，脑灌注成像相关研究5篇，功能MRI相关研究9篇；另纳入系统综述、Meta分析及相关背景文献用于研究背景和理论阐述。

2 脑结构改变

2.1 灰质改变

       脑成像研究揭示全年龄组T1DM 患者灰质体积（grey matter volume, GMV）减小，并具有年龄特异性，即儿童群体的脑发育延缓^[14]和成人群体的加速脑衰老^[15]。T1DM患者的GMV减少与严重低血糖事件（severe hypoglycemia, SH）、低血糖意识受损（impaired of awareness hypoglycemia, IAH）以及糖尿病并发症等因素相关^{[8, 16, 17]}。PERANTIE等^[18]基于VBM分析发现，经历严重低血糖事件的T1DM患者，其左侧上颞/枕叶皮质和左侧下枕叶皮质的灰质体积较无严重低血糖事件患者减少，且严重低血糖病史与左上颞区灰质体积减少显著有关。JACOBSON等^[19]发现T1DM患者总脑容量（total brain volume, TBV）和GMV显著下降，其中GMV下降与即时记忆、延迟记忆、心理运动与精神效率表现不佳显著相关。BEDNARIK等^[8]亦发现T1DM患者全脑GMV减小，尤其在额叶区域最为显著，但海马体积无明显变化，而2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者常有海马萎缩^[20]，提示T1DM与T2DM在认知障碍机制上可能存在差异。在纵向分析上，HABES等^[15]基于DCCT/EDIC队列的纵向数据，定量评估T1DM中老年人群脑萎缩速率，并发现T1DM患者更大的脑年龄并与更低的精神运动和精神效率相关。

       基于ROI^[8]和VBM^[21]的研究表明：相较于低血糖意识正常（normal awareness of hypoglycemia, NAH）的T1DM患者，IAH患者的额叶，顶叶及颞叶GMV减少。IAH患者经历的频繁低血糖事件可能与脑容量减少有关。然而，虽然IAH与NAH患者在脑结构上存在差异，但在认知功能方面却并无显著差异^[21]。这一发现提示IAH相关脑结构改变可能早于可检测的认知功能下降，是认知衰退的潜在亚临床影像学标志；也可能反映现有认知评估工具对早期或轻微认知改变的敏感性不足。因此，MRI在T1DM相关认知障碍的早期识别中可能具有重要价值。在T1DM并发症的研究中，发现患有糖尿病周围神经病变（diabetes peripheral neuropathy, DPN）的T1DM患者初级躯体感觉区、缘上回和扣带回的灰质体积较无DPN患者减少^[22]。WESSELS等^[23]发现合并糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DRP）的T1DM患者额叶GM密度显著低于无 DRP患者。

       上述分析仅围绕单个脑区展开，未能充分考虑脑区萎缩对各脑区间信息交互与功能协同的潜在影响。基于皮质厚度的结构协变网络分析^[24]发现T1DM患者前额叶区域缺乏中枢节点及模块间的连接枢纽，表明该区域在网络效率的贡献降低。同时T1DM患者全脑结构网络的整体效率和局部效率均较低，其策略/执行控制系统与语言系统和助记/情绪处理系统之间的平均逆最短路径长度低于对照组。VAN DUINKERKEN等^[25]基于连接组学的脑结构网络分析发现，T1DM患者的小世界特性下降，伴有增生性视网膜病变的T1DM患者聚集性和路径长度显著降低，反映出这些患者全脑皮质结构脑网络的组织随机化。

       以上研究结果表明，T1DM可导致脑萎缩以及灰质结构的改变，合并并发症时这一变化更加显著。结构MRI在揭示脑灰质结构的宏观改变方面具有较大优势，但基于体素的灰质体积分析易受到灰质表面积和厚度的影响。现代认知神经科学的研究范式已从定位转向整体，即脑区到脑网络。相比之下，基于结构连接组学的脑网络分析在探讨T1DM认知障碍机制中具有更大的潜力。

2.2 白质改变

2.2.1 白质高信号

       白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）是脑小血管病的重要影像标志物，白质通路的病理性改变可能会扰乱与认知相关的大脑网络^{[26, 27]}。基于深度学习技术对白质高信号进行分割^[19]，结果表明T1DM患者的白质体积减少、WMH体积分数增加，这些改变与心理运动速度和精神效率的下降显著相关。HANSEN等^[28]的研究虽未发现T1DM患者与对照组在WMH严重程度上存在差异，但仍观察到T1DM患者WMH负荷增加与认知功能下降存在关联。然而BRANDS等^[29]的研究却未发现T1DM患者的WMH严重程度（Scheltens评分）与认知能力存在相关性。这种研究结果的异质性可能由两项研究的纳入人群基线特征存在明显差异，同时一定程度上与WMH的分级评估或分割方法不同有关。

2.2.2 纤维束微结构损伤

       KODL等^[30]基于纤维束示踪的空间统计（tract-based spatial statistics, TBSS）分析，发现T1DM患者后放射冠和视辐射的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）值明显下降，与多项神经认知测试表现下降相关，证明了白质完整性受损与认知障碍相关。另一项基于TBSS分析的研究^[31]发现患有微血管病的成人T1DM患者中，所有纤维束的FA值普遍降低，其中皮质脊髓束的FA值下降最显著，同时大部分区域的径向扩散系数（radial diffusivity, RD）值显著升高，提示微血管病变可能导致神经轴突髓鞘损伤，这一改变与注意力和执行功能的减退可能相关。

       STANTONYONGE等^[21]通过基于体素的分析发现，T1DM伴IAH患者在皮质脊髓束、前冠和上冠以及上下纵束等区域FA值降低，同时也发现FA值与SH和IAH严重程度相关，并与认知表现无显著相关性。基于全脑体素和感兴趣区的纤维束分析显示了T1DM患者的全脑平均FA值下降，其中双侧额颞区的上纵束、额枕下束和胼胝体联合纤维下降最为显著。上纵束作为连接前额叶、顶叶和颞叶的主要白质纤维，其损伤与情绪和认知功能障碍相关，而眶前额叶涉及情绪的调节以及后续抑郁症的发展，颞叶则包含重要的记忆区域^[32]。

       MAURAS等^[33]依托纵向随访队列数据发现，4~9岁T1DM患儿的白质微结构损伤呈持续性进展，且该异常改变与血糖变异性存在显著相关性，该研究结果为阐明儿童1型糖尿病患者脑结构发育受损的潜在机制提供了重要依据。

       脑区间的白质纤维是信息传递与通讯的核心载体，其微结构改变在T1DM患者认知障碍的发生与进展过程中，发挥着至关重要的调控作用，影响患者的认知、情感、执行、注意力以及记忆功能。WMH与T1DM患者认知障碍的发生发展存在相关性，但其关联稳定性仍有待验证，未来的研究应考虑更合适的分割方法以及共识分级评估进行相关性的验证。

3 脑血流量变化

       脑血流量（cerebral blood flow, CBF）失调可能是T1DM认知障碍的重要病理基础。SONG等^[34]研究发现，新诊断的T1DM儿童左距状皮层、中央后回以及右中央前回CBF降低，且中央后回的灌注水平与智商呈正相关。有研究发现，糖尿病患者视网膜未发生实质性变化之前，视觉通路可能已经经历了微血管病变和神经退行性变^[35]，距状皮层作为主要的视觉区域，可能是T1DM患者未来出现视觉障碍的潜在机制。WIEGERS等^[36]研究发现，低血糖期间，T1DM伴IAH患者全脑总体CBF显著升高，但丘脑CBF并未增加。而MANGIA等^[7]和NWOKOLO等^[37]报道了低血糖期间IAH患者丘脑CBF增加，但相较于对照组和NAH组幅度较小。尽管两者在有无丘脑CBF绝对增加上存在分歧，但均一致指向IAH患者在低血糖期间丘脑区域的CBF反应性是减低的，这表明丘脑参与了IAH的发生，低血糖期间整体CBF的升高可能是对增加氧气和葡萄糖需求的代偿反应。一项研究还观察到低血糖期间T1DM患者全脑和丘脑的CBF增加、海马和颞叶皮质CBF增加，这些区域参与感觉输入和记忆处理，可能与急性低血糖时出现的记忆障碍有关。有趣的是，研究还发现对照组中眶额皮质和背外侧前额叶皮质的激活，这些区域涉及执行功能、决策、进食行为和奖励途径，低血糖期间CBF相对转移到额叶区，有助于对低血糖状态做出适当的行为反应^[38]。

       以上研究表明，CBF的变化可能是T1DM认知障碍的重要神经影像学特征。新诊断T1DM患者中即可观察到CBF异常，提示脑灌注改变可能是T1DM相关脑损伤的早期标志。然而，目前关于T1DM患者非低血糖状态下静息CBF改变的研究仍较少，现有证据主要来自急性低血糖期间脑灌注的动态变化。未来研究需在正常血糖稳态下结合ASL、血糖变异及认知评估，并控制微血管并发症等混杂因素，以进一步阐明T1DM相关脑灌注改变及其认知意义。

4 脑功能改变

       在T1DM相关认知障碍的脑功能研究中，任务态fMRI（task-based fMRI, tb-fMRI）和静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）分别被用于评估任务状态下的脑区激活水平和静息态下的神经元活动水平，如低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）以及功能连接状态。

4.1 神经元活动水平变化

       神经元活动水平变化主要反映单个脑区或局部区域的自发活动强度、局部同步性及任务状态下的激活/去激活反应，常用指标包括ALFF、ReHo及任务态BOLD反应。

       现有研究提示，T1DM患者的异常脑活动并非局限于单一区域，而是涉及视觉加工、感觉运动、执行控制、记忆及默认模式网络（default mode network, DMN）等多个认知相关系统。通过rs-fMRI研究发现，儿童T1DM患者舌回的ALFF值降低，与全面智商（Full-Scale Intelligence Quotient, FSIQ）分数之间呈正相关；左内额上回的ALFF值升高，与工作记忆评分呈正相关^[39]。舌回主要参与视觉信息加工和视觉记忆，内额上回则与执行控制和工作记忆有关，因此这些区域自发活动的异常可能分别与视觉认知加工及高级认知调控受损相关。HE等^[12]研究发现，儿童T1DM患者左侧中央前回、中央后回、左侧岛叶和左缘上回的ALFF值增加，而壳核、右岛叶、右颞上回和小脑后叶的ALFF值减少，其中右侧岛叶的ALFF值与言语记忆评分呈正相关。上述脑区分别涉及感觉运动整合、内感受和显著性加工、语言注意、运动认知环路及小脑认知调节等功能。其活动增强或降低可能反映T1DM对多个认知网络的影响，也可能提示部分脑区通过代偿性激活维持认知表现。XIA等^[40]发现T1DM后扣带皮质和右额下回的ALFF值降低，与Rey-Osterrieth复杂图形测试延迟评分之间存在正相关；右额下回的ReHo值降低，与连线测试B部分评分呈负相关。后扣带皮质和额下回是构成默认模式网络的主要区域，这些区域自发活动的减少可能与T1DM特定的认知功能受损相关。

       在tb-fMRI研究中，WESSELS等^[41]在T1DM患者正常血糖和低血糖期间进行成像，发现与无视网膜病变的糖尿病组相比，视网膜病变组在正常血糖期间右上额回的BOLD反应更高，低血糖期间左枕叶的BOLD反应增加，以及左前扣带回和右眶额回失活减少。尽管两组的任务表现和反应时间均无显著差异（即智力水平相似），但这些区域的失活减少可能表明了一种补偿机制，以维持正常的认知功能。此外，通过对比T1DM和对照组在正常和低血糖情况下执行工作记忆任务时的脑区激活程度，发现T1DM患者血糖下降时局部激活程度下降幅度较小，而内侧额叶和后扣带皮质的失活程度下降幅度（去激活被抑制）较大^[42]。内侧额叶和后扣带皮质是DMN的主要区域，DMN被认为是反思性思维和内省认知模式的神经基础，在静息状态下活跃，而在认知任务时表现为负激活^{[43, 44]}。T1DM患者在内侧额叶和后扣带皮质等区域的任务相关去激活模式发生改变，提示DMN调节功能可能受损。然而，现有研究样本量较小，且多基于任务态局部激活结果，尚未从网络层面直接证实T1DM患者存在明确的DMN去抑制，因此该假说仍需进一步验证。

4.2 功能连接改变

       大脑不同区域之间功能连接（functional connectivity, FC）是反映脑区之间神经元活动协同性的核心指标，强调脑区间或脑网络之间的信息整合。FC的分析方法主要包括基于种子点的分析和独立成分分析。

       已有研究显示，T1DM相关FC改变涉及感觉运动网络、岛叶相关网络、DMN及视觉网络等多个系统。CROOSU等^[45]将丘脑，中央后回以及岛叶作为种子点，发现T1DM伴疼痛性DPN患者的左丘脑与辅助运动皮质/额上回之间、左/右中央后回与中央前回之间的FC降低。又如在低血糖期间，T1DM伴NAH患者后扣带回（DMN核心区）与右角回的连接性降低, 低血糖NAH患者DMN连接性变化与症状反应之间存在显著的负相关,但在IAH的T1DM患者中DMN区缺乏连接响应^[6]。这提示低血糖感知异常可能与DMN对内外部刺激反应调节不足有关。

       LIU等^[46]发现新发T1DM儿童患者右颞下回和右后扣带皮质的功能连接密度降低，右颞下回与右侧楔叶的FC值下降。右侧颞下回是视觉网络的一部分，这表明T1DM在初始阶段可能影响视觉网络的缘-枕回路功能。而右颞下回和右后扣带皮质功能连接密度降低与智商量表不相关，可能由于新发T1DM未有足够时间影响智力水平，或者发育的大脑补偿FC降低以维持正常智力水平。SAGGAR等^[47]研究发现T1DM儿童部分脑区FC增强，与学习、认知记忆、执行功能以及处理速度呈正相关。这种超连接的现象可能是一种补偿和功能重组的表现，通过增加特定大脑区域或网络的激活和/或同步来发生。

       脑功能的改变对认知能力的影响十分复杂，目前尚未有确切结论。T1DM患者的功能影像学改变既包括局部脑活动异常，也包括跨脑区网络连接改变。不同研究结果虽存在脑区和方向上的差异，但共同提示DMN、执行控制网络、感觉运动网络和视觉网络可能是T1DM相关认知障碍的重要神经基础。未来需进一步明确功能改变是早期损伤标志，还是脑功能代偿和重组的表现。

5 总结与展望

       T1DM相关认知障碍与脑结构和功能的改变密切相关，多模态MRI技术在检测脑结构和功能的微观变化方面具有独特优势，有助于更深入地理解T1DM如何影响大脑区域结构和功能改变，进而引起认知障碍的机制，并为临床干预、预测和治疗提供指导。然而，目前关于T1DM相关认知障碍的神经影像学标志物尚不成熟，研究结果存在异质性，主要可能由于纳入的人群特征不同，包括年龄、血糖因素、低血糖事件和免疫指标等临床及其生物学指标差异。为进一步整合不同认知域与神经影像改变之间的关系，本文根据现有研究归纳T1DM相关认知障碍的主要影像学对应特征，见表1。

       在此基础上，未来研究应在多中心、大样本和纵向随访设计中，明确T1DM脑结构和功能改变的时序演变及其与认知下降的关系，同时进一步突出T1DM的疾病特异性。首先，应结合连续血糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）数据，分析血糖变异性、低血糖暴露与脑结构、脑灌注及功能连接改变之间的动态关系。其次，将MRI与免疫炎症指标、遗传易感因素和代谢指标整合，探索自身免疫反应、慢性代谢异常与脑损伤之间的联系。此外，人工智能和机器学习方法可用于整合MRI、CGM、认知量表及临床资料，建立T1DM认知风险预测模型，以识别高风险人群，并为早期干预、认知保护和个体化管理提供依据。

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表1  T1DM相关认知域与神经影像改变的对应关系
Tab. 1  Correspondence between cognitive domains and neuroimaging alterations related to T1DM