0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的常见神经退行性疾病，其主要病理特征是中脑黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）多巴胺能神经元的进行性、选择性丢失及α-突触核蛋白（α-synuclein, α-Syn）异常聚集^{[1, 2]}。PD患者除运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍等运动症状外，还可伴有睡眠障碍、抑郁、认知障碍及自主神经功能障碍等非运动症状^[3]。由于PD存在较长前驱期，而临床诊断仍主要依赖典型运动症状和体格检查，早期诊断及病情评估仍面临一定困难^[4]。

       常规磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）对PD早期脑微结构改变的敏感性有限；正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）虽可评估多巴胺转运蛋白（dopamine transporter, DAT）功能，但存在辐射暴露、成本高昂及可及性差等问题^[5]。近年来，以扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）为代表的扩散磁共振成像（diffusion MRI, dMRI）技术，通过量化水分子非高斯扩散特性，能够更敏感地捕捉脑深部灰质核团（如黑质、红核、纹状体、丘脑）的微观结构异常^{[6, 7, 8]}，并揭示脑白质纤维束的完整性破坏^[9]，为PD早期诊断和病理机制研究提供了新的影像学思路。

       然而，目前DKI在PD中的研究^{[10, 11, 12, 13]}仍存在一些问题：不同研究在受试者疾病分期、临床亚型等方面差异较大，导致部分脑区DKI参数变化方向并不一致；同时，DKI参数与临床症状、病程进展及预后之间的关系尚未完全明确。既往相关综述已从DKI在PD中的应用价值^[14]及黑质成像早期诊断^[15]等角度进行了总结，但对神经环路、类淋巴系统及人工智能（artificial intelligence, AI）辅助分析等新兴方向涉及有限，同时，对全脑灰质核团、白质纤维束及网络层面改变的整合不足。因此，本文进一步梳理DKI在评估PD脑微结构变化中的最新研究进展，分析现有研究结果不一致的可能原因，并讨论当前局限性及未来发展方向，以期为DKI在PD中的进一步研究和临床转化提供参考。

1 文献检索方法

       本文检索 PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）等数据库中有关DKI评估PD脑微结构改变的研究文献，检索时间范围为2005年1月至2026年4月。2005年为DKI技术首次提出年份，因此将其作为检索起点。文献检索采用主题词与自由词相结合的方式。英文检索式主要为：（“Parkinson's disease” OR “Parkinson disease” OR “Parkinson” OR “PD”）AND（“diffusion kurtosis imaging” OR “DKI” OR “diffusional kurtosis” OR “kurtosis imaging”）AND（“magnetic resonance imaging” OR “MRI” OR “diffusion MRI”）。中文检索式主要为：（“帕金森病” OR “帕金森”）AND（“扩散峰度成像” OR “峰度成像” OR “DKI”）AND（“磁共振成像” OR “MRI”）。

       文献纳入标准：（1）研究对象为PD患者、PD动物模型或与PD相关的神经退行性病变模型；（2）研究内容涉及DKI技术及其衍生参数，如平均峰度（mean kurtosis, MK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）、径向峰度（radial kurtosis, RK）等；（3）研究结局包括脑灰质、白质、神经环路、类淋巴系统或临床症状相关影像学改变；（4）重点分析近5年（2022~2026年）文献，同时纳入具有代表性的早期奠基性研究；（5）发表于同行评审期刊，文献语种为中文或英文。排除标准：（1）会议摘要、病例报告和非中英文文献；（2）研究数据不完整、影像学方法描述不清或无法提取主要DKI参数结果的文献。最终纳入57篇文献进行综述分析。

2 DKI技术概述

2.1 DKI的技术原理与主要参数

       生物组织内水分子的扩散行为受细胞膜、纤维束及细胞外基质等微观结构影响，其位移概率分布常偏离理想高斯（正态）模型^[16]。扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）基于高斯扩散假设（典型b值≈1000 s/mm²下信号呈单指数衰减），虽适用于简化建模，但难以准确表征复杂组织微环境中的非高斯扩散现象^[17]。JENSEN等^[18]于2005年提出DKI技术，作为DTI的高阶扩展，通过量化水分子扩散对高斯分布的偏离程度（即峰度），可更敏感地反映组织微观结构的异质性与复杂性。该技术采用表观扩散系数（apparent diffusion for Gaussian distribution, Dapp）与表观峰度系数（apparent kurtosis coefficient, Kapp）构建张量模型，生成平均扩散峰度（mean kurtosis, MK）、径向峰度（radial kurtosis, RK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）等特有参数，同时兼容传统DTI参数如平均扩散率（mean diffusion, MD）、径向扩散率（radial diffusion, RD）、轴向扩散率（axial diffusion, AD）和各向异性分数（fractional anisotropy, FA）。其中，MK可分解为各向同性峰度（反映细胞密度、隔室扩散率方差等方向无关的微观复杂性）和各向异性峰度（敏感于结构方向性排列与有序度）^[19]；RK与AK分别表征垂直与平行于主扩散方向的峰度特征，提供方向性微结构信息^[20]；各向同性参数（如MD）反映整体水分子运动自由度^[21]，各向异性参数（如FA、AD、RD）则提示纤维束方向性^[22]、髓鞘完整性^[23]及轴突排列有序性^[24]。DKI通过整合峰度信息的各向同性与各向异性维度，显著提升对神经退行性疾病^{[11, 25]}、脱髓鞘病变^{[26, 27]}及肿瘤微环境^{[28, 29]}等病理改变的检测敏感性与特异性。

2.2 DKI评估脑微结构的优势

       DKI参数可有效揭示神经系统疾病的脑早期微结构损伤，具备潜在影像生物标志物价值。例如，GATTO等^[30]发现，DKI参数（如MK）能够检测到传统DTI所不能发现的深部灰质核团（如苍白球、壳核）的微结构变化，并有效鉴别进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）的不同临床亚型与PD，表明其在复杂运动障碍疾病的鉴别诊断中具有更高的敏感性。NAKAYA等^[31]在检测双相情感障碍（bipolar disorder, BD）相关白质微结构改变时发现，相较于传统DTI，DKI对脑微结构异常的检测范围更广、敏感性更高，且有助于区分BD亚型。LINDHARDT等^[32]证实DKI可检测异氟烷麻醉引起的小鼠脑灰质和白质MD及MK值显著降低，提示其可用于研究与类淋巴系统睡眠/觉醒功能相关的微观结构调节。TAHA等^[33]发现DKI对年龄相关白质退行性变化的敏感性显著高于传统DTI，其核心优势在于能校正非高斯扩散对MD等传统指标的偏差，从而揭示被DTI掩盖的、更具生物学特异性的老化模式。综上，DKI作为一种敏感的扩散MRI技术，特别适用于检测活体脑中细微、动态的微结构变化，如麻醉、睡眠或病理早期过程引发的改变。

3 帕金森病脑微结构异常的DKI特征

3.1 灰质微结构变化的DKI特征

       DKI揭示的PD患者大脑灰质微结构特征呈现复杂且非均一性变化，其核心参数的升高或降低可敏感反映疾病模型、发展阶段、临床亚型及受累脑区的特异性。具体见表1。

       综上，DKI能够较敏感地反映PD患者灰质核团及皮质区域的微结构异常，尤其在黑质、纹状体和丘脑等关键脑区具有较高研究价值。然而，不同研究对部分脑区DKI参数变化方向的报道并不完全一致，可能与样本量、疾病分期、临床亚型、扫描方案及感兴趣区（region of interest, ROI）勾画方法差异有关。未来研究应结合疾病分期、运动亚型和认知状态进行分层分析，并采用纵向随访设计，以进一步明确DKI参数变化与PD病理进展之间的关系。

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表1  DKI评估PD灰质微结构改变的主要研究结果
Tab. 1  Main findings of DKI studies assessing gray matter microstructural alterations in Parkinson's disease

3.2 白质微结构变化的DKI特征

       DKI在揭示PD患者脑白质微结构改变方面表现出较高敏感性^{[9, 25, 42]}。周智君等^[42]发现，与传统DTI参数相比，DKI参数尤其是MK可识别出更广泛的白质异常区域，提示白质纤维束复杂性、完整性或组织异质性发生改变。不同临床背景下，白质DKI参数变化并不完全一致。在认知障碍相关研究中，GAO等^[25]发现PD患者从轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）进展至帕金森病所致痴呆（Parkinson's disease dementia, PDD）时，额枕下束、纵束等联络纤维束的FA值和MK值持续降低(TFCE校正,均P<0.05)，提示认知相关白质网络完整性受损。在伴步态障碍的PD患者中，WEI等^[9]发现双侧皮质脊髓束、上纵束等运动相关纤维束的AK、MK和RK值均显著高于健康对照（均P<0.05），且MK值（r=0.523~0.656，P=0.001~0.009）和AK值（r=0.493~0.566，P=0.004~0.014）与不同状态下步速呈正相关。这种差异可能与临床亚型、疾病阶段及不同纤维束的功能特征有关。

       综上，DKI可用于评估PD患者白质纤维束损伤，并可能为认知障碍和步态障碍等临床表现提供影像学解释。但目前研究多为横断面设计，样本量相对有限，且不同研究选择的白质分析方法并不统一。未来应加强基于纤维束追踪、全脑白质骨架分析和纵向随访的研究，以明确DKI参数变化是反映神经退行性损伤、代偿性重塑，还是二者共同作用的结果。

3.3 特定神经通路与环路损伤的DKI特征

       DKI通过整合局部微结构与脑网络连接的互补信息，为评估PD神经通路损伤提供了从微观结构到宏观网络的影像学依据。SHANG等^[43]研究显示，基于DKI的MK值构建的结构连接网络对PD诊断具有优异性能（AUC=0.89），并首次在全局、节点和模块三个层级上揭示PD患者存在结构-功能连接网络“解耦”，这种结构-功能耦合异常主要涉及感觉运动网络、默认模式网络及皮层下网络。SHANG等^[44]进一步在微观结构层面发现，PD患者全脑灰质MK值普遍降低（簇定义阈值P<0.001，FWE校正P<0.05），提示微观结构复杂性受损；在环路连接层面，皮质-纹状体-丘脑-皮质（cortico-striato-thalamic-cortical, CSTC）环路内（如纹状体、丘脑与感觉运动网络、默认模式网络之间）基于MK的协方差连接出现广泛中断（FWE校正，P<0.001~0.03），提示局部微结构异常可能与大尺度脑网络连接受损相关。朱思颖等^[45]从全脑结构网络拓扑属性角度进一步证实，PD患者存在广泛的模块内与模块间连接减低（Bonferroni校正，均P<0.01），其核心受累节点主要分布于基底节、额叶、顶叶及枕叶等区域（Bonferroni校正，均P<0.000 6）。这些发现支持PD并非仅局限于黑质-纹状体通路，而可能涉及多个脑区和网络的广泛连接异常。

       综上，DKI衍生指标有助于理解PD的“失连接”特征。然而，目前相关研究仍处于探索阶段，网络构建方法、阈值选择和统计模型尚未统一。未来应结合功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）、T1-磁化准备快速梯度回波（T1-weighted magnetization prepared rapid gradient echo, T1-MPRAGE）序列结构MRI和临床量表，建立多模态网络模型，以进一步阐明微结构损伤、网络连接异常和临床症状之间的因果关系。

3.4 其他相关微结构特征的DKI表现

       类淋巴系统（又称胶质淋巴系统）是中枢神经系统清除细胞代谢废物（如β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白）的关键途径，其功能与脑内血管周围间隙的解剖结构及水分子扩散环境密切相关^[46]。类淋巴系统功能障碍与多种神经系统疾病相关。CAO等^[17]发现偏头痛患者与健康对照之间，基于DTI的沿血管周围空间分析（DTI analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）指数无显著差异，但右侧大脑的基于DKI的沿血管周围空间分析（DKI analysis along the perivascular space, DKI-ALPS）指数却显著升高（P=0.030 1）。这直接表明DKI-ALPS能检测到DTI-ALPS未能发现的类淋巴系统相关微结构变化。ZENG等^[47]发现在认知障碍（cognitive impairment, CI）患者中，其DKI-ALPS显著低于健康对照（P<0.001，Cohen's d=0.770），且效应量大于DTI-ALPS，提示DKI-ALPS可作为更敏感的类淋巴功能指标。在PD中，ALPS研究同样揭示了类淋巴系统的异常。WOOD等^[48]采用DTI-ALPS发现，PD-MCI患者的ALPS指数显著低于健康对照（P<0.000 1，Cohen's d=3.00），且PD-MCI亚组较PD-NC进一步降低（P=0.022，Cohen's d=0.91）。高山山^[10]的研究进一步利用DKI-ALPS进行评估，发现与健康对照组相比，PD患者全脑平均（P＝0.007)及左侧大脑（P=0.005）的DKI-ALPS指数显著升高。这一相反的“升高”趋势可能揭示了PD病理背景下更复杂的微观结构改变，例如血管周围间隙本身的结构重组、周围组织胶质增生或神经纤维复杂性增加，这些改变可能影响脑脊液与间质液之间的交换效率，并提示类淋巴系统功能异常。

       综上，DKI-ALPS为探索PD类淋巴系统功能异常提供了新的影像学工具，具有一定创新性。但目前该方向研究数量有限，不同疾病状态下ALPS指数升高或降低的生物学意义仍需谨慎解释。未来研究应结合睡眠、认知功能、α-突触核蛋白相关生物标志物及纵向临床结局，进一步明确DKI-ALPS在PD早期识别和预后评估中的价值。

4 DKI联合人工智能在PD中的应用

       DKI可提供MK、AK、RK及传统DTI参数等多维影像特征，AI中的机器学习（machine learning, ML）算法则可对这些高维特征进行筛选、整合和分类建模，从而提高PD尤其是早期PD的识别效能。例如，ZHANG等^[49]发现基于DKI的MK参数构建随机森林（random forest, RF）模型在区分早期PD患者与健康对照方面具有较好诊断效能（AUC=0.95），YANG等^[6]基于定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）与DKI特征构建支持向量机（support vector machine, SVM）模型，也发现区分早期PD患者与健康对照方面具有较好诊断效能（AUC=0.87），提示多参数MRI联合ML有助于提高早期PD识别能力。此外，WANG等^[50]则采用ML的直方图分析方法发现，DKI的MK、AK等特征不仅可区分PD患者与健康对照（P<0.05），还可辅助鉴别震颤型与步态障碍型等不同运动亚型（AUC=0.762~0.816）。深度学习（deep learning, DL）技术还可用于PD患者难分割脑区的自动化识别。例如，ZHOU等^[41]发现下丘脑体积较小，手动勾画易受操作者经验影响，基于DL的全自动分割方法有助于提高ROI提取的一致性，为DKI参数的稳定测量提供技术支持，且提取下丘脑亚区的MK值与抑郁评分呈显著负相关（P=0.012，r=-0.208），与日常生活能力负相关（P=0.005，r=-0.226）。除此之外，VAILLANCOURT等^[51]基于3.0 T dMRI数据，在多中心前瞻性队列中构建了PD与非典型帕金森综合征的自动成像鉴别系统，具有较高的诊断性能（AUROC=0.96~0.98）。该研究进一步支持dMRI影像特征联合AI模型在PD及相关疾病诊断中的应用价值。

       综上，将DKI与多模态MRI及AI模型相结合，有望进一步提升PD影像标志物的敏感性、特异性和临床转化价值，但现有研究仍存在样本量偏小、模型外部验证不足、特征可解释性有限及跨中心泛化能力不明确等问题。未来应开展多中心、大样本研究，建立标准化数据预处理流程，并加强模型可解释性分析，以推动DKI相关AI模型从科研探索走向临床应用。

5 DKI评估PD脑微结构变化的局限性

       DKI在评估脑微结构时，其局限性体现在技术原理、应用效能及临床转化等多个层面。

       首先，DKI存在固有技术缺陷。ADES-ARON等^[52]发现DKI与DTI相比，模型更复杂且需拟合更多参数，加之采集需更高b值，导致其对噪声和成像伪影高度敏感，未经校正的参数图常出现大量异常值，对此提出基于随机矩阵理论的马尔琴科–帕斯捷尔主成分分析（Marchenko-Pastur principal component analysis, MPPCA)去噪技术作为必需的前置步骤。此外，技术改良层面上，POWELL等^[53]提出分层贝叶斯建模以提高微结构参数估计的稳健性；ZHU等^[54]则提出通过优化扩散梯度、去除扰相梯度并采用低b值参考图像，来提升微结构参数准确性。

       其次，DKI参数的临床应用价值存在显著不确定性和情境依赖性。例如，WELTON等^[11]发现PD患者基底节核团MK值随时间显著增加（P<0.015），但与运动功能下降无显著关联；姚佳琪等^[39]明确指出DKI各参数暂不适用于评估PD病情进展程度。诊断方面，其核心参数敏感性与效能并非始终优于传统指标：GAO等^[25]发现区分PD不同认知状态时FA（AUC=0.76~0.85）比MK（AUC=0.69~0.70）更敏感；MENG等^[37]指出早期PD诊断中黑质MD（AUC=0.823）效能优于MK（AUC=0.695）。这些应用局限的原因可能在于，当前活体成像仍受信噪比、空间分辨率、角度分辨率和微尺度敏感性等因素限制，因此DKI在复杂的临床研究条件下，对早期细微病理改变的探测能力仍有限^[24]。

       总体而言，现有研究提示DKI能够较敏感地捕捉PD患者深部灰质核团^{[36, 37]}、白质纤维束^[50]、神经环路^{[43, 44]}及类淋巴系统相关微结构^[10]改变，但其作为稳定影像生物标志物的证据仍不充分。现阶段尚不清楚哪些DKI参数、脑区或特征组合最适用于PD早期诊断、病情分期、临床亚型识别及预后评估；同时，扫描时间较长、伪影敏感和跨中心一致性不足也限制了其临床转化。

6 小结与展望

       DKI可从非高斯扩散角度反映PD相关脑微结构异常，现有研究已在灰质核团、白质纤维束、神经环路及类淋巴系统等层面显示其潜在价值，提示PD脑损伤可能涉及多脑区、多通路和多网络改变。因此，DKI可作为常规MRI的重要补充，为PD早期识别、临床分型和病情评估提供影像学依据。

       目前，该领域的核心问题在于研究设计和技术流程尚不统一，参数解释也仍存在不确定性。小样本、单中心和横断面研究限制了DKI动态变化规律的判断；疾病分期、临床亚型、扫描参数、ROI勾画和后处理方法差异削弱了研究间可比性；MK、AK、RK等参数可能同时受神经元丢失、胶质反应、铁沉积、髓鞘损伤、轴突改变及代偿性重塑影响，单一参数难以对应特定病理过程；AI模型则仍面临外部验证不足和可解释性有限等问题。

       未来研究应重点推进三方面工作。其一，开展多中心、大样本纵向随访研究。按疾病分期、运动亚型、认知状态及非运动症状进行精细化分层分析，阐明DKI参数与PD进展及预后转归的关联。其二，建立标准化的DKI全流程技术规范。统一b值设定、扩散方向数、图像去噪、伪影校正、ROI勾画、纤维束追踪及统计推断方法，从源头上提升研究结果的可重复性与可比性。其三，深化DKI与多模态影像及AI的协同创新。在标准化基础上，一方面利用扩散谱成像（diffusion spectrum imaging, DSI）^[55]、限制谱成像（restriction spectrum imaging, RSI）^[56]等高阶扩散模型，弥补DKI在微观结构解析上的不足；另一方面，借助合成MRI（synthetic magnetic resonance imaging, SyMRI）^[57]与QSM的定量特性，为DKI参数异常提供组织微环境与铁代谢层面的交叉验证；同时，联合神经黑色素敏感MRI（neuromelanin-sensitive MRI, NM-MRI）^[15]及DAT-PET，特异性锚定多巴胺能系统的病理改变。最终，通过构建经外部验证且具有可解释性的多模态AI模型，整合上述多维影像特征与临床量表，有望将DKI发展为PD早期诊断、病情监测及预后预测的可靠影像学生物标志物。