0 引言

       卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）作为一种先天性心脏结构异常，在普通人群中发生率约为15%~35%^{[1, 2]}。其中大多数PFO患者并无临床症状，但当发生咳嗽、Valsalva动作等时会导致右心房压力短暂或持续性高于左心房压力水平，进而诱发心房水平的右向左分流（right-to-left shunt, RLS）^[3]。此时静脉系统中的微血栓、空气栓子等物质可绕过肺循环的过滤，直接通过未闭的卵圆孔进入左心系统，随后经体循环在脑部发生反常性栓塞（paradoxical embolism, PE），引发脑卒中^{[4, 5]}及偏头痛^[6]等一系列并发症。近年来有研究发现，PFO可能影响认知相关的脑网络^{[7, 8]}。认知功能作为人类最易受损的特征之一，其下降可能早于心血管系统疾病的临床表现^[9]，这为早期识别PFO相关认知功能改变提供了重要机会。然而，目前关于PFO与认知功能改变之间的神经病理联系仍不清晰，缺乏客观的影像学评估工具。

       动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）技术因其无创、无需外源性对比剂的特点，为定量测量静息态脑血流量（cerebral blood flow, CBF）提供了有效手段^[10]。虽然基于CBF构建功能脑网络的研究日益增多，但传统基于时间序列相关性的CBF网络分析方法主要依赖区域间动态信号同步性，可能难以刻画稳定的区域血流分布特征^{[11, 12]}。因此，近年来研究者提出基于区域静态CBF概率分布的形态相似性功能脑网络构建方法^[13]，通过核密度估计拟合各脑区CBF的概率密度函数，并利用Jensen-Shannon散度（Jensen-Shannon divergence, JSD）量化不同脑区间CBF概率分布的形态相似程度。该方法具有良好的信噪比和重测稳定性，并且以此构建的CBF网络已被证实具有小世界拓扑、模块化结构及枢纽节点等特征，并与认知行为存在相关。目前，针对PFO的影像学研究多限于结构MRI、基于BOLD信号的静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-MRI）以及类淋巴系统相关成像（DTI-ALPS）^{[14, 15, 16]}，而从脑血流动力学角度探讨脑网络重构特征的研究仍较少，基于CBF网络探讨PFO患者认知功能的研究尚不充分。同时，部分研究未充分控制偏头痛等潜在混杂因素，对脑网络异常与认知功能改变之间关系的神经机制尚缺乏一致认识。考虑到神经元活动与局部脑血流变化密切相关，利用ASL技术探索PFO相关认知改变的脑血流动力学基础，具有重要的临床与科研价值。

       因此，本研究在严格控制潜在混杂因素的基础上，采用ASL技术得到CBF数据，以Schaefer图谱^[17]划分脑区节点，通过JSD度量区域CBF概率分布的形态相似性，构建PFO患者的脑血流功能网络，探究PFO患者脑血流网络在全局与节点层面的拓扑属性是否存在异常，并探索网络特征与认知功能评分、PFO解剖学数据及RLS分级之间的关联，为阐明PFO相关认知功能改变的神经机制提供新的影像学证据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       前瞻性纳入2025年5月至2025年12月期间就诊于兰州大学第二医院心内科门诊的PFO患者52例，同期招募年龄、性别、教育程度与之相匹配的健康对照者48例。PFO采用经颅多普勒超声发泡试验（contrast-enhanced transcranial Doppler, cTCD）和经食管超声心动图（transesophageal echocardiography, TEE）进行确诊，PFO诊断标准：静息状态下或Valsalva动作后，cTCD和TEE二者均检出右向左分流。患者组纳入标准：（1）符合上述PFO诊断标准；（2）年龄18~65岁；（3）右利手；（4）无封堵术史，且未接受过抗栓治疗。排除标准：（1）图像质量不佳，存在明显运动伪影；（2）存在MRI扫描禁忌证，如金属植入物、幽闭恐惧症等；（3）既往存在发育迟缓、癫痫、脑卒中、脑出血等神经系统疾病（包含隐源性卒中）；（4）合并偏头痛（有或无先兆）；（5）已知高凝状态或血栓形成倾向；（6）颅内器质性病变及精神类疾病；（7）妊娠期或哺乳期妇女；（8）存在高血压、糖尿病或高脂血症。健康对照组纳入标准：（1）年龄18~65岁；（2）右利手；（3）经临床及MRI排除无神经系统疾病史（包括偏头痛、癫痫、脑卒中、脑出血等）；（4）经cTCD排除卵圆孔未闭。排除标准同患者组。本研究严格遵守《赫尔辛基宣言》的伦理原则，已获得兰州大学第二医院医学伦理委员会批准（批号：2025A-430），所有受试者均已签署知情同意书。

1.2 临床资料收集

       收集所有受试者的一般资料，包括性别、年龄、受教育年限及RLS分级。对所有受试者进行蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）^[18]和简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）^[19]评分，评估其认知功能状态。MoCA（总分30分）评估视空间与执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆及定向7个认知领域，得分<26分提示存在认知功能损害；MMSE（总分30分）测量定向、记忆、注意与计算、语言及视空间5个维度，得分<27分提示认知功能异常。所有PFO患者均行cTCD评估RLS程度。根据微气泡信号数量，将RLS分为三级：Ⅰ级（1~10个微泡），Ⅱ级（11~25个微泡），Ⅲ级（≥25个微泡）。同时，所有PFO患者均行TEE检查，记录PFO解剖参数，包括缺损大小、隧道长度及是否合并房间隔瘤。

1.3 数据采集

       所有受试者在完成量表当天完成多模态MRI的采集。采用GE SIGNA Premier 3.0 T MR扫描仪进行数据采集，使用48通道头颅相控阵专用线圈。扫描期间嘱被试保持平卧，尽量保持头部不动，保持闭眼，思维放空，但不能睡着。扫描前用专用海绵垫固定被试者头部两侧，佩戴耳机，同时3M橡胶静音耳塞用来减轻设备噪音干扰。采用T2WI序列排除颅脑器质性病变，再进行3D高分辨率T1WI和3D伪连续动脉自旋标记（three dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling, 3D-pCASL）数据采集；3D高分辨率T1WI结构像采用3D-TFE序列，扫描参数：TR 2631 ms，TE 3 ms，FA 8°，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，扫描层厚1 mm，层间距0 mm，扫描时间6 min 8 s。3D-ASL：采用3D-pCASL序列，标签时间1450 ms，后标记延迟时间（post-labeling delay, PLD）2025 ms（保证信噪比及CBF定量的稳定性），TR 4980 ms，TE 10.6 ms，FOV 240 mm×240 mm，矩阵96×96，层数80，层厚4 mm，层间距4 mm，平均时长5 min 8 s。

1.4 图像预处理

       原始3D-ASL数据在GE Advantage Workstation 4.7后处理工作站中重建生成定量脑血流量（cerebral blood flow, CBF）图，GE工作站采用单室模型，血液T1=1650 ms，脑血分配系数λ=0.9 mL/g、标记效率α=0.85。为保证数据质量，对所有CBF图进行视觉检查，排除存在明显运动伪影或图像质量不佳的受试者。预处理在MATLAB R2023b平台（https://www.mathworks.com）上基于SPM12软件包完成。具体流程包括：将个体CBF图与蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）空间的PET灌注模板进行非线性配准。使用SPM12的脑组织分割算法去除非脑组织。通过6自由度刚性变换将高分辨率T1结构像配准至CBF图像空间，使用归一化互信息作为相似性度量。将配准后的T1-CBF联合图像非线性标准化至MNI空间。基于SPM12对标准化后T1结构像进行组织分割，生成灰质概率图，并以阈值>0.4将其二值化为灰质掩模。在灰质掩模范围内，将配准后的CBF图进行归一化，并采用8 mm全宽半高（full width at half maximum, FWHM）高斯核对图像进行空间平滑，流程见图1。

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图1  CBF图像预处理流程图。CBF：脑血流量。
Fig. 1  Flowchart of CBF image preprocessing. CBF: cerebral blood flow.

1.5 CBF网络构建

1.5.1 节点定义

       采用SCHAEFER等^[17]提出的脑图谱将大脑皮层划分为200个感兴趣区（region of interest, ROIs）。该图谱定义于MNI标准空间，将200个ROIs归属于七个功能亚网络：视觉网络（visual network, VN）、体感运动网络（somatomotor network, SMN）、背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）、腹侧注意网络（ventral attention network, VAN）、边缘网络（limbic network, LN）、额顶控制网络（fronto-parietal control network, FPN）和默认模式网络（default mode network, DMN）。对于每个受试者，将Schaefer图谱映射至标准化后的CBF图，提取灰质掩模范围内每个ROI内的所有体素CBF值，形成200个CBF值向量。

1.5.2 概率分布估计

       对每个ROI的CBF值向量，使用核密度估计每个脑区的概率密度函数（probability density function, PDF）（借助MATLAB的核密度估计函数完成：https://www.mathworks.com/matlabcentral/fileexchange/14034-kernel-density-estimator），该方法使用高斯核并自动选择最优带宽。为将PDF转换为离散概率分布（probability distribution, PD），设置统一的评估点范围：下限为0 mL/（100 g•min），上限为所有受试者所有ROI的CBF值的99.5百分位数。采样点数量参照WU等^[13]建立的JSD-CBF网络构建方法，使用该方法中系统评估后确定的参数设置，选择2⁸个采样点进行概率分布离散化。

1.5.3 基于Jensen-Shannon散度的相似性计算

       对于任意两个ROI的概率分布P和Q，首先计算其平均分布M = （P + Q）/2。Jensen-Shannon散度（Jensen-Shannon divergence, JSD）定义见式（1）：

       为将JSD转换为相似性度量并使其取值范围标准化为[0, 1]，定义JSD相似性（JSD similarity, JSDs）见式（2）：

       JSDs值越接近1，表示两个ROI的CBF概率分布形状越相似。对每个受试者，计算所有ROI两两之间的JSDs，构建200×200的对称相似性矩阵，矩阵对角线元素设为1。

1.5.4 脑网络拓扑属性分析

       所有网络拓扑分析均在GRETNA工具箱（https://www.nitrc.org/projects/gretna/）中完成。

1.5.5 网络二值化与阈值选择

       在计算网络指标前，采用基于稀疏度（sparsity）的阈值化方法将连续加权网络转换为二值网络。稀疏度定义为网络中实际存在的边数与最大可能边数的比值。设置稀疏度范围为0.03~0.40，以0.01间隔选取38个阈值点。稀疏度下限通过GRETNA工具箱的gretna_get_rmax函数计算，保证网络在全阈值范围内连通；上限取脑网络研究中常用的经验值0.40，以避免引入过多虚假连接。该范围覆盖了从稀疏到密集连接的广泛区间，能够全面评估网络拓扑属性随连接密度的变化规律。

1.5.6 全局拓扑属性计算

       在每个稀疏度阈值下，计算以下全局网络指标随稀疏度变化的曲线下面积（area under the curve, AUC）：（1）聚类系数（clustering coefficient, Cp），所有节点聚类系数的平均值，度量网络局部聚集程度；（2）特征路径长度（characteristic path length, Lp），网络中全部最短路径长度的平均值，度量网络全局信息传输能力；（3）全局效率（global efficiency, Eg），网络中所有Ne的平均值，度量网络并行信息传输效率；（4）局部效率（local efficiency, Eloc），网络中每个节点到其余节点的最短路径长度的倒数之和的相加与该小网络中节点数的比值，反映网络局部信息处理效率。标准化聚类系数（gamma, γ），标准化特征路径长度（lambda, λ），小世界属性（sigma, σ），γ=Cpreal/Cprandom，λ=Lpreal/Lprandom，σ=γ/λ。当σ>１时，则可认为脑网络具备“小世界”网络特性。Cprandom和Lprandom分别为100个匹配随机网络的聚类系数和特征路径长度均值。随机网络由GRETNA工具箱基于Markov重连算法生成，保持与真实网络相同的节点数、边数及度分布^[20]。

1.5.7 节点中心性计算

       计算每个节点的节点中心度（nodal degree centrality, Dc），定义为与该节点直接相连的边数；介数中心度（betweenness centrality, Bc），定义为经过该节点的最短路径条数占所有最短路径条数的比例；节点效率（nodal efficiency, Ne），定义为该节点与网络中所有其他节点最短路径长度倒数的平均值；节点局部效率（nodal local efficiency, NLe），定义为该节点邻居子网络的效率；节点聚类系数（nodal clustering coefficient, NCp），定义为该节点与邻居节点之间实际存在的边数与可能存在的最大边数的比值；节点最短路径长度（nodal shortest path length, NLp），定义为该节点到网络中所有其他节点最短路径长度的平均值。为获得对阈值不敏感的综合指标，计算每个节点指标随稀疏度变化的AUC。

1.6 统计学分析

       采用SPSS 26.0统计学软件进行统计分析。两组间性别比较采用卡方检验，年龄、受教育程度、认知量表评分等计量资料先行正态性及方差齐性检验，符合正态分布者采用两独立样本t检验并以均数±标准差表示，不符合正态分布或方差不齐者采用Mann-Whitney U检验并以中位数（四分位数间距）表示。脑网络拓扑参数比较分析中，两组数据先行正态性及方差齐性检验，符合正态分布且方差齐者采用两独立样本t检验，否则采用Mann-Whitney U检验，并对全局指标采用Bonferroni进行多重比较校正，节点指标采用Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）方法进行多重比较校正，FDR校正后P<0.05为差异有统计学意义。将存在显著差异的全局及节点属性指标，分别与认知功能评分（MoCA、MMSE）、RLS分级及PFO解剖参数（缺损大小、隧道长度）进行偏相关分析；同时分析RLS分级与认知功能评分（MoCA、MMSE）的偏相关。所有偏相关分析均控制年龄、性别及受教育年限。对于连续变量（网络属性、认知评分），对回归协变量后的残差进行正态性检验，若符合正态分布则采用Pearson偏相关，否则采用Spearman秩偏相关；RLS分级为有序等级变量，直接采用Spearman秩偏相关。各组分析结果均采用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）方法进行多重比较校正，FDR校正后P<0.05为差异有统计学意义。此外，基于全局效率和节点水平显著指标进行事后效能分析，以评估当前样本量的统计效能。

2 结果

2.1 人口统计学分析

       PFO组患者和HC组受试者的人口统计学和临床特征统计结果（表1）显示，两组在年龄、性别、受教育年限方面差异无统计学意义。与HC组相比，PFO组MoCA和MMSE评分均降低（均P<0.001）。PFO组中MoCA评分低于26分者30例，MMSE评分低于27分者22例。52例PFO患者中，右向左分流（RLS）分级分布为：Ⅰ级5例（9.6%），Ⅱ级17例（32.7%），Ⅲ级30例（57.7%）。

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表1  研究组的人口统计学和临床特征
Tab. 1  Demographic and clinical characteristics of the study group

2.2 全局属性指标分析

       两组受试者的脑CBF网络在0.03~0.40的稀疏度阈值范围内均存在小世界属性。所有全局属性指标均基于AUC值进行组间比较，并采用Bonferroni校正（α=0.05/7=0.0071），两组间所有全局属性指标（全局效率、聚类系数、标准化特征路径长度、小世界属性、标准化聚类系数、局部效率、特征路径长度）差异均无统计学意义（Bonferroni校正后，均P>0.05）。未校正时，全局效率在两组间存在差异（P=0.023），但校正后未达到显著性阈值（表2、图2）。

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图2  HC组与PFO组的脑CBF网络全局属性。*表示P（未经Bonferroni校正）<0.05的全局属性；HC：健康对照组；PFO：卵圆孔未闭组；Eg：全局效率；Eloc：局部效率；Cp：聚类系数；Lp：特征路径长度；Gamma：标准化聚类系数；Lambda：标准化特征路径长度；Sigma：小世界属性。
Fig. 2  Global properties of brain CBF networks in the HC and PFO groups. * indicates global properties with P < 0.05 (uncorrected for Bonferroni). HC: healthy control group; PFO: patent foramen ovale group; Eg: global efficiency; Eloc: local efficiency; Cp: clustering coefficient; Lp: characteristic path length; Gamma: normalized clustering coefficient; Lambda: normalized characteristic path length; Sigma: small-world property.

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表2  HC组与PFO组全局属性比较
Tab. 2  Comparison of global properties between the HC and PFO groups

2.3 节点拓扑属性组间比较

       与健康对照组相比，PFO患者在多个功能网络的节点拓扑属性表现出显著改变（q<0.05）（表3）。在腹侧注意网络中，右侧顶下小叶的Ne降低，而NLe、NLp升高。在默认模式网络中，左侧楔前叶的Dc和Ne降低，左侧背侧前额叶（脑区编号90）的Ne和NLe降低；左侧后扣带回的Dc、Ne降低，而其NCp、NLe升高；右侧后扣带回的Bc、Dc、Ne降低，NLp升高。在体感运动网络中，左侧体感运动区的Bc、Dc 、Ne升高，NLp降低；右侧体感运动区的Bc、Dc、Ne升高；而右侧次级体感区的Bc、Dc、Ne降低。在额顶控制网络中，右侧背外侧前额叶（脑区编号170）的Bc、Dc、Ne降低，而NCp、NLe升高。

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表3  HC组与PFO组节点属性比较
Tab. 3  Comparison of nodal properties between the HC and PFO groups

2.4 相关性分析

       在控制年龄、性别和受教育年限后，偏相关分析显示（经Benjamini-Hochberg FDR校正，校正后P<0.05）：右侧后扣带回的Bc、Dc与MoCA评分呈正相关；右侧后扣带回的Ne、Dc与MMSE评分呈正相关；左侧楔前叶的Ne与MoCA评分呈正相关；左侧后扣带回的Dc、NCp、NLe与MoCA评分呈正相关；左侧后扣带回的Ne、Dc、NCp及NLe与MMSE评分呈正相关（图3）。

       全局及节点拓扑属性指标与PFO解剖参数、RLS分级的偏相关均未达到统计学显著性（FDR校正后P均>0.05）。RLS分级与MoCA、MMSE评分的偏相关无统计学意义（FDR校正后P均>0.05）。

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图3  PFO组异常网络拓扑属性与认知评分的偏相关分析。3A~3L依次展示不同脑区、网络指标与认知评分的相关系数。右侧后扣带回的Bc（3A）、Dc（3B）与MoCA评分呈正相关；右侧后扣带回的Ne（3C）、Dc（3D）与MMSE评分呈正相关；左侧楔前叶的Ne（3E）与MoCA评分呈正相关；左侧后扣带回的Dc（3F）、NCp（3J）、NLe（3L）与MoCA评分呈正相关；左侧后扣带回的Ne（3G）、Dc（3H）、NCp（3I）及NLe（3K）与MMSE评分呈正相关。Bc为介数中心度；Dc为节点中心度；NCp为节点聚类系数；NLe为节点局部效率；Ne为节点效率；NLp为节点最短路径长短；MoCA为蒙特利尔认知评估；MMSE为简易精神状态检查。图中横纵坐标均为控制年龄、性别及受教育年限后的回归残差值。所有结果均已控制年龄、性别及受教育年限（经Benjamini-Hochberg FDR校正，FDR校正后P<0.05），图中所有相关性均具有统计学显著性。
Fig. 3  Partial correlation analysis between abnormal network topological properties and cognitive scores in the PFO group. 3A to 3L show the correlation coefficients between different brain regions, network metrics, and cognitive scale scores. Bc (3A) and Dc (3B) in the right posterior cingulate cortex were positively correlated with MoCA scores; Ne (3C) and Dc (3D) in the right posterior cingulate cortex were positively correlated with MMSE scores; Ne (3E) in the left precuneus was positively correlated with MoCA scores; Dc (3F), NCp (3J), and NLe (3L) in the left posterior cingulate cortex were positively correlated with MoCA scores; Ne (3G), Dc (3H), NCp (3I), and NLe (3K) in the left posterior cingulate cortex were positively correlated with MMSE scores. Axes represent residuals after controlling for age, sex, and years of education. Abbreviations: Bc: betweenness centrality; Dc: degree centrality; NCp: nodal clustering coefficient; NLe: nodal local efficiency; Ne: nodal efficiency; NLp: nodal shortest path length; MoCA: Montreal Cognitive Assessment; MMSE: Mini-Mental State Examination. All results were controlled for age, sex, and years of education (Benjamini-Hochberg FDR correction applied, adjusted P < 0.05), and all correlations presented are statistically significant.

3 讨论

       本研究基于ASL计算CBF，以Schaefer图谱定义网络节点，通过Jensen-Shannon散度计算区域CBF概率分布的形状相似性，以此构建脑血流功能网络，分析了PFO患者脑血流网络拓扑属性的改变及其与认知功能、RLS分级的相关性。结果显示，在节点水平上，默认模式网络、额顶控制网络、体感运动网络等多个关键功能网络表现出显著的拓扑重构；相关性分析发现双侧后扣带回及左侧楔前叶等区域的节点指标与MoCA、MMSE评分存在相关性，提示这些脑区的血流网络异常可能与PFO患者的认知功能改变相关。

3.1 脑血流网络全局拓扑特征

       脑网络的全局属性主要表现大脑的信息处理能力，包括反映信息并行传输速度的全局效率、衡量局部信息聚集程度的聚类系数，以及表征两者间最优平衡的小世界属性。这些指标从宏观尺度揭示了脑网络的信息传递效率与组织结构^{[21, 22]}。

       本研究结果显示，两组全局效率在未校正时差异有统计学意义（P<0.05），但经Bonferroni校正后未达到统计学显著性，其余全局指标（聚类系数、特征路径长度、小世界属性等）无显著组间差异。这一结果表明，在当前样本量和统计阈值下，未发现PFO患者脑血流网络的全局拓扑属性存在明确改变。全局效率是衡量网络整体信息传输能力的关键指标，其值越高，表明大脑网络整合分布式信息的能力越强^{[23, 24]}。值得注意的是，既往一项基于rs-fMRI图论分析的PFO研究报道了全局效率、小世界属性及标准化聚类系数的升高^[7]，而本研究中全局属性未见类似改变。造成这一差异的可能原因包括：（1）影像模态不同，rs-fMRI网络反映神经活动的时间同步性，而本研究通过CBF概率分布形态相似性构建脑血流网络，更侧重反映区域间长期稳定的脑血流灌注模式，两种网络可能对PFO相关脑功能异常具有不同敏感性；（2）纳入标准不同，既往研究未排除偏头痛患者，偏头痛本身已被证实可影响默认模式网络、注意网络等关键网络的功能连接及小世界属性，可能对全局网络改变产生叠加效应，而本研究严格排除了偏头痛、隐源性卒中及传统脑血管危险因素，更倾向于反映PFO本身对脑血流网络拓扑组织的潜在影响。因此，在本研究的PFO队列中，脑血流网络的改变主要体现在节点层面的局部拓扑重构，这种节点层面的局部调整可能反映了脑网络对血流动力学改变的适应性重组，而全局结构的显著改变则可能需要更严重的病理积累。既往研究表明，基于CBF构建的脑网络具有小世界属性，能够以最小的连接成本实现信息的高效分离与整合^[25]。本研究中两组受试者在不同稀疏度范围内的原始σ值均>1，异常节点主要分布于默认模式网络、额顶控制网络及感觉运动网络等高级认知系统，与WU等^[13]基于健康人群JSD-CBF网络报道的小世界特征和高阶功能网络复杂组织模式一致，提示本研究所构建的脑血流网络具有较好的生物学合理性。此外，本研究采用核密度估计拟合各脑区CBF的概率分布，并以Jensen-Shannon散度量化形态相似性，与传统基于皮尔逊相关的脑网络构建方法不同，不同构建策略也可能对网络拓扑参数的绝对数值产生影响。

3.2 关键功能网络的节点拓扑重构

       本研究从脑血流动力学角度发现，PFO患者在默认模式网络、额顶控制网络、体感运动网络及腹侧注意网络等多个关键功能网络中均表现出显著的拓扑重构。这与既往研究中PFO伴随偏头痛患者在视觉网络、默认模式网络、背侧注意网络和腹侧注意网络中存在功能连接异常及小世界网络属性改变的结果一致^{[26, 27]}。本研究发现PFO患者存在以下脑网络节点的特异性改变，为理解PFO相关认知功能改变的神经机制提供了新的影像学证据。

3.2.1 默认模式网络与额顶控制网络

       DMN参与自我参照思维、情景记忆和情绪调节^{[28, 29]}，FPN则与执行功能、认知控制密切相关^[30]。本研究结果显示，这两个网络呈现出复杂而分化的重构模式。

       在DMN中，左侧楔前叶的节点中心度和节点效率降低，提示该核心节点在网络中的枢纽性与信息整合能力下降。楔前叶作为DMN的核心枢纽，其功能异常与记忆障碍、意识水平下降等密切相关^[31]，其节点效率下降说明该区域与全脑其他节点之间的信息交互能力减弱，可能与PFO患者的认知表现有关。左侧背侧前额叶的节点效率及节点局部效率降低，进一步提示DMN内部的整合能力和局部信息处理能力同步受损，说明该网络的拓扑组织模式可能发生异常。值得注意的是，作为DMN另一核心枢纽的后扣带回同样表现出显著的拓扑重构。左侧后扣带回的节点中心度和节点效率降低，而其节点聚类系数和节点局部效率显著升高，以全局整合减弱、局部聚集增强为特征的拓扑改变；右侧后扣带回则表现出枢纽性减弱、信息传输效率下降的模式，其介数中心度、节点中心度和节点效率显著降低，节点最短路径长度升高。双侧后扣带回的受损提示PFO可能对DMN的核心架构产生了广泛影响。后扣带回在情景记忆提取、自我参照加工及意识状态维持中发挥关键作用^[32]，其双侧拓扑异常可能与PFO患者情景记忆及自我认知加工能力的下降有关。这与既往微栓塞大鼠模型中DMN核心节点功能连接强度下降及空间记忆受损的结果一致^[33]，表明默认模式网络的功能障碍可能与PFO患者认知功能改变有关。

       在FPN中，右侧背外侧前额叶表现为介数中心度、节点中心度和节点效率显著降低，伴随节点聚类系数和节点局部效率升高。作为额顶控制网络的核心节点，背外侧前额叶在认知控制和目标维持中起重要作用。既往研究发现，以认知功能障碍为主要表现的脑小血管疾病患者在双侧额叶区域的节点效率显著降低，且与执行功能评分密切相关^[34]。一项基于ASL技术的研究发现，在出现认知不稳定的早期阶段，额叶皮层存在灌注降低；且通过言语流畅性测试评估的执行功能与CBF之间存在相关性^[35]。与以上研究结果相类似，本研究发现FPN内核心节点的整合功能受损。

3.2.2 体感运动网络

       SMN是参与躯体感觉处理和运动控制的核心网络^[36]，近年研究提示其与注意、工作记忆等高级认知功能存在关联^[37]。本研究中，PFO患者SMN表现出复杂且分化的拓扑重构模式。

       左侧体感运动区的介数中心度、节点中心度和节点效率显著升高，而节点最短路径显著降低，提示该区域枢纽性增强、路径缩短、整合能力增强。右侧体感运动区也呈现出相似的模式，其介数中心度、节点中心度和节点效率均显著升高，表明双侧初级体感区可能呈现出功能增强。相反的是，右侧次级体感区的介数中心度、节点中心度和节点效率均显著降低，这种相反改变提示SMN内部可能存在功能重组。

3.2.3 腹侧注意网络

       VAN在检测内外环境显著性刺激、协调其他大规模网络活动中发挥关键作用，其核心节点包括前岛叶和前扣带回^{[38, 39]}。本研究中，右侧顶下小叶作为VAN的重要节点，其节点效率降低，而节点局部效率及节点最短路径均显著升高。顶下小叶是腹侧注意网络的重要组成部分，在显著性信息的整合与分配中起重要作用。本研究发现的右侧顶下小叶拓扑属性异常，提示腹侧注意网络的组织模式发生改变。考虑到该网络在显著性信息整合及注意调节中的重要作用，其异常可能与PFO患者的脑功能重构相关。

       综合既往rs-fMRI研究及本研究结果，PFO相关脑网络异常可能并非局限于单一功能网络，而更可能表现为多个高级认知网络之间的广泛重构，其中默认模式网络、额顶控制网络及感觉运动网络可能是最易受影响的关键系统。

3.3 默认模式网络关键节点指标与认知功能的相关性

       本研究发现，多个异常节点指标与MoCA、MMSE评分存在显著相关，提示脑血流网络的拓扑重构与PFO患者的认知功能相关。

       后扣带回是默认模式网络的重要枢纽节点，在记忆加工、自我参照及认知控制中具有重要作用^{[31, 32, 33]}。本研究发现，右侧后扣带回的介数中心度、节点中心度及节点效率与MoCA和MMSE评分呈正相关，提示该区域在脑网络中的枢纽地位及信息整合能力越高，受试者整体认知表现越好。结合组间比较结果，PFO患者右侧后扣带回的介数中心度、节点中心度及节点效率下降，进一步提示后扣带回网络整合能力的异常可能与认知功能下降相关。此外，左侧后扣带回的节点中心度、节点效率、节点聚类系数及节点局部效率与MoCA及MMSE评分呈正相关，说明尽管该区域全局整合能力受损，其局部信息聚集与处理效率的代偿性增强可能有助于维持认知功能。后扣带回作为默认模式网络的核心枢纽节点，其局部拓扑特征改变可能反映了PFO患者脑网络在认知功能变化过程中发生的适应性重构。

       本研究还发现，左侧楔前叶节点效率与MoCA评分呈正相关。楔前叶是默认模式网络的重要组成部分，与情景记忆、自我意识及高级认知活动密切相关^{[28, 29]}。节点效率降低意味着该区域与全脑其他节点之间的信息传递效率下降，而其与认知评分的正相关进一步提示，楔前叶网络整合能力的减弱可能与认知功能下降相关。

       总体而言，本研究结果提示，默认模式网络关键节点的拓扑属性异常与PFO患者认知评分存在关联。这些结果支持了脑血流网络重构可能参与PFO患者认知功能变化过程，并为理解PFO相关脑功能异常提供了新的脑网络影像学证据。

3.4 RLS分级、PFO解剖特征与脑网络拓扑及认知功能的相关性

       本研究未发现全局及节点拓扑属性指标与RLS分级之间存在相关性，RLS分级与MoCA、MMSE评分之间的偏相关亦无统计学意义。这一阴性结果可能与以下因素有关：RLS分级为基于微泡数量的半定量指标，难以全面反映真实分流负荷。cTCD评估的RLS分级依赖于Valsalva动作的质量和微泡计数的瞬时观察，受操作者经验、患者配合程度及生理状态波动等多种因素影响，其重复性和精确性有限。这可能是本研究未发现RLS分级与网络拓扑指标及认知评分存在相关性的原因之一。既往研究表明，PFO解剖学特征与RLS严重程度密切相关，相同RLS等级患者之间仍可能存在显著的解剖学和血流动力学异质性^[40]。大RLS与多发皮质病灶、多血管区受累及小散在梗死灶相关，提示其可能通过增加微栓塞负荷影响脑损伤模式^{[41, 42]}。然而，脑网络拓扑改变及认知功能下降是长期神经功能重塑的结果，受脑灌注、微循环状态及个体代偿能力等多种因素共同影响，RLS分级与之未必呈简单线性关系。其次，本研究未发现PFO解剖特征与节点拓扑指标存在显著相关性，可能与纳入患者解剖复杂程度较低及指标变异范围有限有关；同时，PFO相关脑循环异常与动态分流发生频率、房间隔活动度及右心房压力等血流动力学因素密切相关^[43]。未来研究可进一步扩大样本量、纳入更广泛RLS分级谱系的PFO患者，并结合更精细的多认知域神经心理学测评，以更充分地检验RLS分级与脑网络拓扑及认知功能的关系。

3.5 局限性与未来方向

       本研究存在以下局限性：首先，针对本研究的核心节点指标，事后效能分析显示显著指标的统计效能超过80%，提示当前样本量对主要结论支撑较好。全局效率效应量为中等水平（Cohen´s d=0.50），该指标经Bonferroni校正后未达显著，未来需扩大样本量进一步验证。其次，未进行PFO封堵术前后对比，无法探讨网络异常的可逆性。第三，CBF网络构建基于静息态数据，未探讨任务态下的网络动态变化。未来将考虑这些因素，开展纵向随访研究，观察PFO封堵术对脑网络的影响，并引入动态网络分析，探讨PFO患者脑网络的时间变异性。在混杂因素方面，尽管两组间受教育年限无统计学显著差异，但PFO组中位数低于HC组，这种差异可能对认知功能评分产生残余混杂效应。本研究已在偏相关分析中控制了受教育年限，但未来研究可进一步采用更加严格的匹配策略或增大样本量以平衡两组间的教育水平。在方法学层面，本研究构建的JSD-CBF网络反映的是各脑区CBF概率分布形态的相似性，而非传统基于BOLD时间序列的功能连接或血流动力学耦合。该方法的时间稳定性优于传统功能连接，但其生物学解释与基于时间相关性的网络存在差异，JSD-CBF网络侧重反映区域间长期稳定的灌注模式相似性，而非瞬时神经活动的同步性。此外，JSD相似性受脑区大小及解剖距离等因素的影响。未来研究应结合多种网络构建方法，综合评估PFO患者的脑网络异常。另外，本研究的CBF定量方法存在以下与PFO病理生理相关的潜在局限性。首先，GE工作站采用单室模型假设血液T1为固定值（1650 ms）^[12]，而PFO患者存在的右向左分流可能改变动脉血氧饱和度及血液T1弛豫时间，在固定T1假设下可能对CBF绝对值产生一定影响。其次，单PLD的pCASL采集无法有效区分CBF降低与动脉通过时间延长。本研究主要关注组间网络拓扑结构的相对差异而非CBF绝对值，且两组扫描参数一致，上述系统性偏差对组间比较的影响有限。未来研究可采用多PLD采集或个体化T1校正。

4 结论

       本研究发现PFO患者表现出脑血流网络的默认模式网络、额顶控制网络、体感运动网络节点和腹侧注意网络存在节点拓扑重构，且与认知评分相关。上述结果提示，脑血流网络异常可能参与PFO相关认知功能变化，为理解PFO相关脑功能异常提供了新的影像学视角。