0 引言

       阈下抑郁（subthreshold depression, SD）是一种以存在抑郁症状为特征，但尚未达到重性抑郁障碍完整诊断标准的心理状态^[1]。作为健康心理与重性抑郁障碍间的高危阶段，因其向重度抑郁转化风险高、社会功能受损明显，已成为公共卫生与精神医学领域亟待攻克的重点问题^[2]。研究表明，SD人群发展为重度抑郁症的概率约为非抑郁者的3倍，且该症状持续累及情绪调节与认知功能，致使自杀风险显著升高^{[3, 4]}。已有研究证实，精神疾病的发生风险与严重程度存在明显的年龄差异，其中青年人尤为易感^{[5, 6, 7]}。鉴于该群体正处于求学与就业过渡阶段，繁重的学业负荷、激烈的职场竞争、经济压力及多重应激因素的叠加作用，使其成为心理健康问题与精神障碍的高发群体^{[8, 9]}。因此，早期识别SD、探明其发生机制并开展早期干预，对维护青年人心理健康具有重要意义。

       现有研究已证实，默认模式网络（default mode network, DMN）和执行控制网络（executive control network, ECN）功能失衡、协同调控异常是情绪障碍的核心神经病理基础^{[10, 11]}。其中，背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）作为ECN的核心节点，对DMN核心节点的调控作用是维持正常情绪与认知功能的关键环节^{[10, 11, 12]}。近年静息态功能磁共振研究进一步发现，个体认知、情感行为的异常改变与脑网络间动态有效连接的紊乱密切相关，相较于传统静态功能连接，有向、因果性的脑网络交互特征更能精准阐释情绪障碍的神经病理机制^{[13, 14, 15]}。频谱动态因果模型（spectral dynamical causality model, spDCM）是一种基于静息态功能MRI的脑网络有效连接分析方法，可精准量化脑区间有向、因果性的交互作用，规避了传统相关性分析的局限性，目前已经被应用于研究奖赏和情绪调节网络^{[15, 16, 17, 18]}。近年来，尽管SD的脑网络机制研究已取得显著进展，但现有研究多聚焦无向功能连接的整体特征与网络拓扑属性^{[19, 20]}，忽视了脑区间动态因果调控的核心作用。基于此，本研究采用spDCM探究SD状态青年人DMN核心脑区内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）、后扣带回皮层（posterior cingulate cortex, PCC）与ECN网络核心脑区双侧DLPFC之间的有效连接特征，明确上述脑区间有向因果交互作用的异常表现，为揭示青年人SD及相关情绪障碍的神经病理机制提供科学依据，同时为后续早期识别与靶向干预提供理论支撑。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究于2024年10月至2026年2月在陕西省核工业二一五医院开展，研究对象分为SD组与健康对照（healthy control, HC）组。SD组采用双渠道招募方式，其中一部分为就诊于精神心理科门诊、符合SD纳入标准的患者；另一部分通过社会公开招募获得，经筛选后符合SD纳入标准的青年人。HC组受试者通过社会公开招募获得，经与SD组相同的临床访谈及量表筛查确认无精神障碍相关症状。两组共同的纳入标准：（1）青年人，年龄15~24岁^[21]；（2）右利手；（3）受教育年限>6年；（4）无严重躯体疾病、神经系统疾病（如脑卒中、癫痫、脑外伤等）病史。在此基础上，SD组需满足：出现两种或以上抑郁症状，其中一种为抑郁/易怒情绪或快感缺失，持续至少两周，而整个症状特征未达到重性抑郁障碍的诊断水平^{[22, 23]}；HC组需满足：无任何抑郁及精神障碍相关症状。两组共同的排除标准：（1）有磁共振检查禁忌证；（2）既往确诊重性抑郁障碍、双相情感障碍、精神分裂症、偏执型精神障碍、广泛性焦虑障碍等精神类疾病；（3）近3个月服用抗抑郁、抗精神病药物及长期服用镇静催眠药物；（4）有酒精或药物滥用、依赖史。所有受试者均由精神心理科从事精神心理疾病工作30余年副主任医师进行访谈，完成汉密尔顿抑郁量表24项（Hamilton Depression Rating Scale-24 items, HAMD-24），并指导受试者完成抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale, SDS），对抑郁症状进行量化。

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经陕西省核工业二一五医院伦理委员会批准[批件号：伦审第2024（048）号]，并在国家卫生健康委医学研究登记备案信息系统备案（备案号：MR-61-26-036651），所有受试者或监护人均签署知情同意书及一般情况调查表。

1.2 MRI扫描

       MRI扫描数据均在陕西省核工业二一五医院医学影像科进行收集，采用GE Discovery MR 750 3.0 T磁共振扫描仪，配合8通道头颈联合线圈进行数据采集。首先进行T2液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）序列扫描，筛查受试者是否存在颅脑器质性病变。随后对未见明显异常者采用三维颅脑容积成像（three-dimensional brain volume imaging, 3D-BRAVO）序列获取全脑高分辨T1加权结构像，扫描参数：TR 8.2 ms，TE 3.2 ms，FA 15°，FOV 256 mm×256 mm，层厚1 mm，矢状位扫描，层数176层。采用血氧水平依赖平面回波成像序列采集静息态功能MRI数据，扫描参数：TR 2000 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 192 mm×192 mm，层数43层，采集210个时间点。

1.3 MRI数据处理

       基于Matlab 2022b平台，采用RESTPlus软件 （http://www.restfmri.net/forum/REST）进行数据预处理，处理步骤如下：（1）格式转换，将DICOM格式的图像转换为NIfTI格式；（2）剔除前10个时间点数据，提升数据可靠性；（3）时间层校正，消除扫描顺序所致信号偏差，保证时序一致；（4）头动校正，消除扫描期间头部平移与旋转所致的图像偏移和信号伪影，剔除平移>2 mm或旋转移位>2°的受试者（HC组1例受试者由于头动幅度过大被排除）；（5）空间标准化，基于高分辨率T1加权结构像估算个体大脑空间至标准立体空间的几何变换参数，并应用于功能像实现空间标准化；（6）空间平滑，采用6 mm半高宽高斯核进行空间平滑，提升图像信噪比。

1.4 频谱动态因果建模

       本研究采用SPM 12和DCM 12.5进行有效连接分析。选用spDCM估算互谱的时不变参数，以二阶统计量替代原始时间序列，估算不随时间变化的协方差。为降低噪声干扰，采用线性回归方法剔除各被试、各体素的主要噪声成分，构建包含头动参数、脑脊液及白质混杂时间序列的一般线性模型（general linear model, GLM）并进行反演；同时构建0.01~0.10 Hz带通GLM，关注BOLD信号的低频波动特征，剔除0.01 Hz以下的低频漂移及高频生理噪声。研究中定义两个球形感兴趣区（region of interest, ROI）掩膜作为回归变量，分别提取脑脊液、白质信号。脑脊液信号ROI半径为6 mm，中心坐标为（0，-40，0）；白质信号ROI半径同样为6 mm，中心坐标为（0，-30，25）。根据既往研究^{[24, 25]}，选取mPFC（3，54，-2）、PCC（0，-52，26）、左侧DLPFC（lDLPFC；-43，22，34）、右侧DLPFC（rDLPFC；43，22，34），以上述脑区报道的峰值蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）坐标为球心构建4个半径6 mm的球形ROI，该球形半径参数设置参照同类影像学研究^[16]，见图1。所有ROI基于确定的峰值MNI坐标由SPM 12程序自动生成，无须人工手动勾画。最后，提取ROI内平均信号作为局部时间序列，进而构建动态因果模型。

       完成所有被试的个体spDCM模型反演后，采用参数经验贝叶斯（parametric empirical Bayes, PEB）方法进行组水平有效连接分析。利用PEB框架校正个体间差异，量化两组受试者脑区间内源有效连接强度（effective connectivity, EC）的组间差异。构建PEB模型时，将个体spDCM分析所得的连接参数作为因变量，分组作为主效应因子，结合后验概率与模型证据筛选可靠的脑区间有效连接通路，以后验概率（Pp）>0.95作为可信调控连接的判定标准。PEB方法可通过参数先验收缩自动约束多条连接并行检验引发的假阳性升高，故本研究未采用其他多重比较校正方法。基于上述筛选结果，对mPFC、PCC、lDLPFC及rDLPFC间的EC进行组间统计比较，并完成可视化呈现。

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图1  四个ROI坐标节点。红色：DMN核心节点；黄色：ECN核心节点。ROI：感兴趣区；DMN：默认模式网络；ECN：执行控制网络；lDLPFC：左侧背外侧前额叶皮层；mPFC：内侧前额叶皮层；PCC：后扣带回皮层；rDLPFC：右侧背外侧前额叶皮层。
Fig. 1  Coordinates of the four ROI nodes. Red: Core nodes of the DMN; Yellow: Core nodes of the ECN. ROI: region of interest; DMN: default mode network; ECN: executive control network; lDLPFC: left dorsolateral prefrontal cortex; mPFC: medial prefrontal cortex; PCC: posterior cingulate cortex; rDLPFC: right dorsolateral prefrontal cortex.

1.5 统计分析

       采用SPSS 25.0软件对人口学及量表评分进行统计分析。使用Shapiro Wilk方法对连续变量进行正态性检验，符合正态分布的数据采用x¯±s表示，使用独立样本t检验进行统计比较；非正态分布数据采用M（Q1, Q3）表示，采用Mann-Whitney U检验进行统计比较，以P<0.05为差异有统计学意义。最后，分析SD组全部脑区间EC与量表评分的相关性。

2 结果

2.1 人口学资料及临床资料

       本研究最终共纳入HC组51例，SD组52例。SD组中有31例（约60%）来自精神心理科门诊，男10例，女21例；21例（约40%）来自社会招募，男5例，女16例；两组渠道来源的受试者一般资料和临床资料间差异无统计学意义（P>0.05），两种招募渠道未造成样本选择偏倚。

       两组受试者年龄、性别和受教育年限间差异无统计学意义（P>0.05），SD组的HAMD-24评分和SDS评分高于HC组（P<0.05）。见表1。

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表1  人口统计学和量表评分结果比较
Tab. 1  Demographic and scale score comparisons

2.2 有效连接结果

       基于动态因果模型对两组受试者mPFC、PCC及双侧DLPFC间的平均有效连接进行分析显示：lDLPFC对mPFC和PCC表现出抑制性连接（EC分别为-0.435、-0.337，Pp均>0.95），rDLPFC对mPFC和PCC也表现出抑制性连接（EC分别为-0.304、-0.200，Pp均>0.95）；mPFC对rDLPFC表现出兴奋性连接（EC=0.075，Pp>0.95），lDLPFC与rDLPFC之间表现为双向兴奋性连接（EC分别为0.256、0.206，Pp均>0.95）。见图2。

       进一步对两组有效连接进行比较，结果显示SD组相比HC组rDLPFC对mPFC的抑制性影响减弱，EC=0.118，Pp>0.95。见图3。

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图2  两组受试者合并后平均有效连接结果。2A：三维脑区连接图，红箭表示兴奋性连接，蓝箭表示抑制性连接，箭旁数值分别为EC和Pp。2B：两组平均有效连接矩阵（Connectivity: A），行为目标脑区（To），列为来源脑区（From），颜色条表示EC，暖色为兴奋性连接，冷色为抑制性连接。EC：有效连接强度；Pp：后验概率；lDLPFC：左侧背外侧前额叶皮层；mPFC：内侧前额叶皮层；PCC：后扣带回皮层；rDLPFC：右侧背外侧前额叶皮层。
Fig. 2  Mean effective connectivity results of all subjects pooled from the two groups. 2A: 3D inter-regional brain connectivity diagram. Red arrows denote excitatory connections, and blue arrows denote inhibitory connections. The values next to each arrow represent the EC and Pp, respectively. 2B: Mean effective connectivity matrix of the two groups (Connectivity: A). Rows correspond to target brain regions (To), and columns correspond to source brain regions (From). The color bar indicates EC, with warm colors representing excitatory connections and cool colors representing inhibitory connections. EC: effective connectivity; Pp: posterior probability; lDLPFC: left dorsolateral prefrontal cortex; mPFC: medial prefrontal cortex; PCC: posterior cingulate cortex; rDLPFC: right dorsolateral prefrontal cortex.

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图3  SD组与HC组之间差异显著的有效连接。3A：三维脑区连接图，红箭表示SD组EC大于HC组（即抑制效应减弱），箭旁数值分别为EC和Pp；3B：有效连接组件差异矩阵（Connectivity: A），行为目标脑区（To），列为来源脑区（From），颜色条表示EC，暖色为SD组EC大于HC组，冷色为SD组EC小于HC组。SD：阈下抑郁；HC：健康对照；EC：有效连接强度；Pp：后验概率；lDLPFC：左侧背外侧前额叶皮层；mPFC：内侧前额叶皮层；PCC：后扣带回皮层；rDLPFC：右侧背外侧前额叶皮层。
Fig. 3  Significant differential effective connections between the SD group and HC group. 3A: 3D inter-regional brain connectivity plot. Red arrows indicate that the EC strength in the SD group is higher than that in the HC group (i.e., reduced inhibitory effect). The values adjacent to each arrow correspond to effective connectivity (EC) and Pp, respectively. 3B: Differential matrix of effective connectivity components (Connectivity: A). Rows denote target brain regions (To), and columns denote source brain regions (From). The color bar represents EC, warm colors represent EC values in the SD group that are higher than those in the HC group, while cool colors represent EC values in the SD group that are lower than those in the HC group. SD: subthreshold depression; HC: healthy control; EC: effective connectivity; Pp: posterior probability; lDLPFC: left dorsolateral prefrontal cortex; mPFC: medial prefrontal cortex; PCC: posterior cingulate cortex; rDLPFC: right dorsolateral prefrontal cortex.

2.3 相关性分析结果

       本研究对模型内全部脑区间EC度分别与HAMD-24、SDS评分间开展Spearman相关性分析，结果显示SD组全部脑区间EC与HAMD-24及SDS评分均无相关性（P均>0.05）。见表2。

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表2  SD组模型内全部脑区间EC与临床量表评分相关分析
Tab. 2  Correlations of EC strength among all brain regions in SD Group model with clinical scale scores

3 讨论

       本研究通过SpDCM方法探讨青年人SD状态下DMN核心脑区mPFC、PCC与ECN核心脑区lDLPFC、rDLPFC的有效连接特征，发现与HC组相比，SD组仅出现rDLPFC对mPFC抑制性有效连接减弱，未发现其他脑区连接存在组间差异，表明该通路异常可能是青年人SD相对特异的神经影像学改变。

3.1 ECN与DMN的有效连接特征

       结合脑区功能和建模需求，本研究将PCC、mPFC、lDLPFC、rDLPFC作为核心研究脑区。功能上，这些脑区分别对应DMN与ECN的关键核心：mPFC、PCC是DMN的主要枢纽，参与自我反思、负面反刍等和抑郁高度相关的认知活动^[26]；DLPFC属于执行控制网络核心，通过其与DMN和突显网络的功能连接，在情绪加工和认知控制中发挥着关键作用，其功能异常与抑郁的发生发展密切相关^[27]；鉴于DLPFC在认知情绪调控中存在明确功能偏侧分化，本研究选取lDLPFC和rDLPFC作为ECN节点^{[28, 29]}。建模层面，选用上述脑区可以有效控制模型复杂程度，避免小样本分析中出现过拟合问题，同时完整覆盖ECN调控DMN的核心通路。

       既往的研究已经证实，DLPFC与腹内侧前额叶存在强烈的功能耦合，DLPFC输出自上而下认知调控信号，调节内侧前额叶的情绪加工，二者协同构成前额叶调控环路，实现情绪响应调整^[30]。本研究发现，双侧DLPFC之间表现出显著的相互促进连接，提示双侧DLPFC通过半球间协同耦合，从而维持高级认知功能稳定。而神经调控实验证实，双侧DLPFC协同激活是实现自上而下情绪认知调控的核心基础，一旦前额叶跨半球协同功能受损，认知加工与情绪活动之间的动态平衡便会被打破^[31]。另外，本研究还发现mPFC对rDLPFC也呈现促进性连接，反映mPFC对DLPFC的正向调控与协作支持，二者形成“冲突监测—认知执行”的协作模式^[32]。

       除此之外，本研究还发现DLPFC对PCC和mPFC表现出显著抑制作用，这一结果与近期静息态功能连接研究类似。DMN被认为在重度抑郁症患者的病理生理中起着关键作用，该网络功能异常与患者核心症状反刍思维密切相关，在自我反思及情绪调节中显得尤为重要^{[10, 33]}。另有研究发现，DMN的动态功能连接异常，能够有效预判重性抑郁症患者的症状严重水平以及抗抑郁治疗后的结局^{[33, 34]}。此外，抗抑郁治疗与DLPFC体积和基于DLPFC种子点的功能连接发生变化相关^[28]。BAUER等^[35]研究发现，DMN和ECN在静息状态下呈现显著负相关，DLPFC对DMN的抑制性调控是维持持续性注意、抑制走神与无关思维的关键神经机制。TAYLOR等^[36]研究结果发现，ECN与DMN在健康人中相互抑制，当DLPFC对PCC的负相关增强，抑郁、反刍思维显著降低，这一抑制关系是健康大脑的标准网络模式。综上，DLPFC对DMN核心脑区的抑制作用是维持青年人情绪稳定与认知调控平衡的重要神经基础。

3.2 阈下抑郁个体rDLPFC对mPFC调控异常的探讨

       本研究最主要的发现为SD组相比HC组rDLPFC对mPFC的抑制性有效连接显著降低，这种自上而下的调控异常可能会使个体更容易产生适应不良的自我参照思维和情绪失调^[37]。而lDLPFC对mPFC的有效连接并未发现明显组间差异，这可能与双侧DLPFC功能偏侧分化有关^[29]。CHEN等^[38]一项基于同步经颅磁刺激-脑电图技术的研究发现，伴有自杀意念的抑郁症患者DLPFC至mPFC的有效连接显著增强，该连接异常与自杀意念显著相关，作者将其解释为机体在面对高强度情绪冲突与负性反刍时，过度动员认知控制资源的代偿性增强。但本研究的对象处于抑郁前驱的SD阶段，不伴自杀意念及其他重性症状，仅存在轻度、间歇性抑郁情绪困扰，疾病损伤尚处于早期，此时rDLPFC对mPFC的调控可能尚未触发上述高强度的代偿机制，而是表现为抑制性控制能力的早期减退。这种相反的研究结果表明，在抑郁疾病连续谱系中，rDLPFC对mPFC的调控模式呈现出从亚临床阶段抑制减退，向重度临床阶段代偿性亢进转变的动态演变规律。JAMIESON等^[39]研究也发现，抑郁症患者也会表现出显著减弱的DLPFC对腹内侧前额叶的负性调节作用，提示前额叶执行控制系统对腹内侧前额叶的抑制调控减弱是抑郁症的重要神经环路异常。结合本研究结果可以推测，rDLPFC对mPFC抑制不足可能是抑郁发生发展的重要神经机制，mPFC的活动因rDLPFC的抑制减弱而过度增强，促使负性情绪加工、自我反刍与认知灵活性受损持续放大。尽管本研究对象为SD个体，但仍观察到rDLPFC对mPFC的抑制作用减弱，表明该神经环路异常在抑郁发生早期就已出现并可被识别，为开展早期干预提供了关键时机。

       最后，本研究未发现SD组模型内全部脑区间EC与HAMD-24、SDS量表评分之间存在显著相关性，这可能是SD组受试者症状偏轻、量表评分跨度小，且群体症状异质性较高，难以形成稳定线性关联；其次在SD状态下脑网络异常与情绪症状间的关系可能并非简单线性映射，而是受年龄跨度内的发育差异以及未纳入ROI之外网络的代偿调节等多因素影响。而既往针对SD的研究也发现脑功能指标与抑郁症状评分之间缺乏显著关联^{[40, 41]}。

3.3 局限性

       第一，本研究为横断面研究，仅能揭示SD与rDLPFC至mPFC有效连接异常有关，无法明确二者间的因果关系；第二，本研究为单中心、小样本研究，结果的外推性有待验证；第三，由于SD多伴随焦虑表现，后续研究应匹配、校正焦虑水平，精准识别SD独有的神经异常连接特征；第四，尽管两组年龄无显著差异，但15~24岁跨度较大，大脑发育成熟度存在个体差异，未来可进一步扩大样本进行分层研究，更精准地分离发育成熟与疾病状态对脑有效连接的影响；第五，本研究对象男女比例失衡，可能在一定程度上影响结果的代表性与外推性；第六，本研究仅选取4个核心ROI开展分析，未覆盖全脑网络，可能遗漏其他相关环路异常。未来应该开展多中心、大样本、纵向随访研究，对全脑网络分析并纳入情绪、压力等多维度指标，完善神经病理机制，为青年人SD的精准防治提供新思路。

4 结论

       综上所述，青年人在SD阶段即会出现rDLPFC至mPFC抑制性有效连接减弱，提示ECN核心节点rDLPFC对DMN核心节点mPFC调控异常是SD人群伴随出现的神经影像学表象，该异常连接可作为观察SD脑功能异常的影像学参考，为后续大样本队列验证筛查价值提供线索。