0 引言

       颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）是药物难治性癫痫最常见的类型，长期的病程迁延不仅会导致患者出现认知功能障碍，还会对其生活质量造成显著负面影响^[1]。依据该疾病在影像学上的不同表现，可将TLE分为海马硬化型颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis, TLE-HS）和非病灶型颞叶癫痫（nonlesional temporal lobe epilepsy, TLE-NL）两类^{[2, 3]}。由于TLE-HS主要以选择性神经元丢失与胶质增生为特征^{[4, 5]}，癫痫相关脑网络改变研究方面通常用其作为经典模型^{[6, 7, 8]}；但还有一部分患者在颅脑MRI上并无特异影像学表现，即TLE-NL这一类型，临床研究表明其同样存在广泛的认知功能障碍，且内在病理生理机制更为隐蔽^{[8, 9]}，这也为临床开展精准评估与有效治疗工作带来了诸多实际挑战。

       既往研究表明，脑白质微结构的损伤是TLE疾病进展及认知损伤等并发症发生的重要病理基础^{[10, 11, 12]}。扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是当前临床领域用于无创评估脑白质结构完整性的主流影像学手段，借助检测各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）等关键参数，能够有效反映脑白质纤维束整体水分子扩散情况^{[13, 14, 15]}。但传统DTI参数在评估脑白质损伤的异质性特点及局灶性微结构改变时，存在明显的敏感性不足问题^[16]，尤其在TLE-NL这类无宏观脑结构异常的患者群体中，这种不足更为突出，导致目前临床仍缺乏兼具敏感性与稳定性的影像标志物，用于精准评估其脑白质损伤程度^[17]。

       近年来，基于纤维束骨架的空间统计（tract-based spatial statistics, TBSS）方法在TLE中得到了广泛应用，但其主要报告全脑平均FA或MD值，难以充分反映白质微结构的异质性损伤。骨架化平均扩散率峰宽（peak width of skeletonized mean diffusivity, PSMD）作为TBSS框架下的衍生参数，具有良好的可复性和自动化计算优势^[18]，其能够通过量化脑白质骨架区域内平均扩散率的分布离散程度，更敏锐地捕捉脑白质微结构发生的异质性改变^{[19, 20]}。鉴于海马硬化与广泛白质网络损害密切相关，PSMD在TLE-HS患者中可能检测到更显著的白质微结构改变，亦可能为TLE-NL等无宏观病灶患者提供白质损伤的补充信息。目前该指标已广泛应用在脑小血管病^[21]、脑淀粉样血管病等多种神经系统疾病的研究中^{[18, 22]}，展现了其对隐匿性白质损伤的检测优势。此外，还有研究表明PSMD与患者认知功能的进行性下降表现出一定的相关性^{[23, 24]}。尽管PSMD广泛应用于其他神经系统疾病，但在癫痫领域尚处于早期探索阶段，尤其在TLE不同影像类型中的表现差异尚未有明确研究^[25]。目前，已有研究探讨了局灶性癫痫患者PSMD值的升高可能反映了白质微结构的损伤^[26]。因此，此次研究通过系统比较TLE-HS、TLE-NL患者及健康对照（healthy control, HC）的全脑PSMD值，分析其在三组间的差异，并进一步探讨PSMD与癫痫临床特征及认知功能的相关性，以评估PSMD在TLE脑白质微结构损伤中的应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       收取我院2024年9月至2025年12月脑电图及症状学符合TLE的病例，所有病例收集参考国际抗癫痫联盟（2017）诊断标准^[27]。TLE-HS组纳入标准：（1）符合国际抗癫痫联盟诊断标准，脑电图及症状学符合TLE诊断；（2）MRI检查单侧海马硬化阳性表现；（3）年龄满足18~60岁之间，右利手；（4）在行MRI检查期间无癫痫发作。TLE-NL组纳入标准：（1）临床表现与TLE相符，且间歇期脑电活动异常集中于颞区；（2）颅脑MRI检查未见异常（无任何结构性病变）；（3）年龄为18~60岁，且均为右利手受试者；（4）MRI检查全程未出现癫痫发作。病例组排除标准：（1）既往存在神经精神类疾病，或具有相关疾病家族史；（2）合并颅脑肿瘤、外伤、神经系统炎症等其他可诱发癫痫的病症；（3）MRI图像质量欠佳，存在明显伪影（如运动伪影、金属伪影等）影响关键结构判读；扫描覆盖范围不足，未能完整包含全脑评估区域等。同时，招募健康志愿者作为HC组，HC组纳入标准：（1）年龄满足18~60岁之间，右利手；（2）无癫痫发作史，无神经系统疾病及家族史；（3）颅脑MRI检查未见异常，包括无海马体积缩小、信号异常[液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）序列高信号]、海马硬化征象（如海马沟增宽、齿状回萎缩）；（4）无神经系统结构性病变。本研究严格遵守《赫尔辛基宣言》伦理准则，经宁夏医科大学总医院伦理委员会批准（伦理编号：KYLL-2022-0755、KYLL-2024-0697）。本研究隶属于长期队列项目，采用分阶段伦理审批，所有受试者均在相应批件有效期内入组，且均签署了知情同意书。

1.2 神经心理学评估

       所有TLE患者均接受了国立医院癫痫发作严重程度量表（The National Hospital Seizure Severity Scale, NHS3）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评估。NHS3用于评估癫痫发作的严重程度，涵盖全身性惊厥、摔倒、受伤、大小便失禁、意识丧失、恢复时间及自动症等维度，总分1~27分，分数越高提示发作程度越严重。MoCA用于评估总体认知功能，涵盖视空间与执行功能、命名、记忆、注意力、语言、抽象思维、延迟回忆及定向力等8个认知领域，满分30分，分数越低提示认知功能越差。

       上述量表由两名经过量表标准化统一培训的放射科诊断医师共同负责，评分方法参照各自量表的标准化操作流程及评分手册执行，所有条目均按照标准指导语进行询问和赋分。评估由其中一名医师于患者行MRI检查当日完成，另一名医师负责全程质量控制及评分复核。评估前向患者及家属说明评估目的并取得配合；评估于安静、独立的房间内进行，家属需回避，以确保患者根据自身真实情况进行作答；所有评分结果由负责质量控制的医师独立核对并录入，以保证数据录入的准确性。

1.3 扫描参数

       采用本院癫痫一体化MRI扫描方案，于GE Signa Architect 3.0 T磁共振仪上完成扫描，扫描过程选用48通道相控阵头颅线圈，具体扫描序列及相关参数详见表1。

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表1  扫描序列及相关参数
Tab. 1  MRI scanning sequences and parameters

1.4 图像分析

       所有图像均由2名具备副高级及以上职称且拥有10年以上神经放射影像诊断经验的医师独立进行影像评估，两名医师对受试者临床分组信息设盲。当颅脑MRI图像中出现海马体积缩小、T2WI或T2-FLAIR序列信号升高，或海马内部条纹结构模糊消失、指状突起变扁平、同侧侧脑室颞角扩张或出现颞叶萎缩等表现时，则诊断为TLE-HS。若MRI图像未发现脑结构异常，则诊断为TLE-NL。当两位医师意见出现分歧时，将引入另一名主任医师重新阅片，最终结果由三方协商取得。

1.5 图像处理及PSMD计算

       图像处理：将原始DICOM格式的DTI数据采用dcm2niix（MRIcron 1.2.20211006套件）转换为NIfTI格式（nii.gz）。使用FSL（6.0.5.2）预处理：头动/涡流校正、脑实质提取（BET，阈值0.3），生成全脑MD图。

       PSMD计算流程：（1）基于FMRIB58_FA模板（MNI152空间，1 mm×1 mm×1 mm），采用FNIRT非线性配准（弯曲正则化强度为10，空间平滑4 mm），以FA≥0.2构建白质骨架^[28]；（2）通过tbss_non_FA MD将MD图投影至骨架；（3）采用FA>0.3进一步二次掩膜^[28]，以减少脑脊液及灰质混杂；（4）从骨架内提取MD值，并计算全脑PSMD（PSMD=P95-P5，单位：×10^-4 mm²/s）。见图1。本研究所述PSMD均指全脑PSMD，且未对MD值进行异常值剔除，PSMD基于百分位数计算，对极端值不敏感。

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图1  全脑骨架化平均扩散率峰宽（PSMD）的计算流程示意图。包括扩散张量成像（DTI）拟合、基于纤维束的空间统计（TBSS）构建白质骨架，以及PSMD的计算与结果可视化。FA：各向异性分数；MD：平均扩散率；MNI：蒙特利尔神经学研究所。
Fig. 1  Schematic diagram of the whole-brain peak width of skeletonized mean diffusivity (PSMD) calculation pipeline, including diffusion tensor imaging (DTI) fitting, tract-based spatial statistics (TBSS) for white matter skeleton construction, as well as PSMD calculation and result visualization. FA: fractional anisotropy; MD: mean diffusivity; MNI: Montreal Neurological Institute.

1.6 统计分析

       本研究采用SPSS 26.0软件进行临床基线资料及常规影像参数的统计学分析。采用R Studio软件（v4.5.0）统计软件完成诊断效能分析与Bootstrap验证：使用pROC包构建受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线、计算曲线下面积（area under the curve, AUC）、筛选约登指数最优诊断阈值；通过boot包执行5000次有放回Bootstrap重抽样，估算AUC的95% CI以验证模型稳定性。为保持结果呈现的简洁性与一致性，后续基线资料及影像学参数在三组间的比较均以中位数（四分位数间距）[M (P25, P75)]表示。性别采用Pearson χ²检验；年龄、NHS3评分采用单因素方差分析；病程、MoCA评分采用 Mann-Whitney U检验；影像学参数：三组PSMD和FA值整体比较采用Kruskal-Wallis H检验，事后两两比较采用Dunn's检验并经Bonferroni法校正，以校正后P<0.05为差异有统计学意义。MD三组比较采用单因素方差分析，若整体比较差异有统计学意义，事后两两比较采用Bonferroni法校正，以校正后P<0.05为差异有统计学意义。相关性分析：首先分别对TLE-HS组和TLE-NL组的PSMD、病程、NHS3评分及MoCA评分进行Shapiro-Wilk正态性检验明确其分布特征，根据检验结果，两变量均符合正态分布时采用Pearson相关分析，否则采用Spearman秩相关分析。相关强度判定标准：|r|<0.3为弱相关，0.3≤|r|<0.6为中度相关，|r|≥0.6为强相关。ROC曲线分析：ROC曲线分析用于评估PSMD在区分TLE-HS组与HC组之间的诊断效能。通过绘制ROC曲线，采用约登指数（约登指数=敏感度+特异度-1）确定最佳截断值，并计算AUC、敏感度和特异度，报告95% CI。因经过多重校正后，TLE-NL组与HC组、TLE-HS组与TLE-NL组的PSMD参数差异无统计学意义（校正后P>0.05），且AUC值均低于0.70，诊断效能有限。故仅针对TLE-HS组与HC组进行ROC曲线分析结果的呈现。所有统计检验均为双侧检验，以P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       三组在性别、年龄方面差异均无统计学意义（P>0.05）；TLE-HS组与TLE-NL组在病程、MoCA评分、NHS3评分方面差异均无统计学意义（P>0.05）。影像学参数方面：三组PSMD整体比较差异有统计学意义（H=17.950，P<0.001），事后两两比较以校正后P<0.05为差异有统计学意义，结果显示TLE-HS组PSMD高于HC组（校正后P<0.001，表2中^②标注），而TLE-NL组与HC组（校正后P=0.140）、TLE-HS组与TLE-NL组（校正后P=0.108）差异均无统计学意义；三组FA整体比较差异有统计学意义（H=7.754，P=0.021），事后两两比较显示TLE-HS组FA低于TLE-NL组（校正后P=0.029，表2中^①标注）；三组MD整体比较差异无统计学意义（F=1.076，P=0.345）。

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表2  三组受试者一般资料、临床特征及DTI参数比较
Tab. 2  Comparison of demographic data, clinical characteristics, and DTI parameters among the three groups

2.2 相关性分析

       正态检验结果显示：TLE-HS组PSMD、NHS3评分符合正态分布，病程、MoCA评分不符合正态分布；TLE-NL组NHS3评分符合正态分布，PSMD、病程、MoCA评分不符合正态分布。据此，TLE-HS组中，PSMD与NHS3评分的相关分析采用Pearson相关，PSMD与病程、MoCA评分的相关分析采用Spearman秩相关；TLE-NL组中，PSMD与病程、NHS3评分、MoCA评分的相关分析均采用Spearman秩相关。

       病例组（TLE-HS组及TLE-NL组）中PSMD与多项临床指标存在不同程度的关联：TLE-HS组中，PSMD与MoCA评分呈中度负相关（r=-0.428，P=0.015），与病程呈中度正相关（r=0.416，P=0.018），与NHS3评分呈中度正相关（r=0.542，P=0.001）；TLE-NL组中，PSMD与MoCA评分呈中度负相关（r=-0.488，P=0.005），与病程呈中度正相关（r=0.423，P=0.018），与NHS3评分虽呈中度正相关（r=0.328，P=0.072），但差异无统计学意义。见图2。

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图2  TLE-HS 组（2A~2C）和TLE-NL组（2D~2F）中PSMD 与MoCA 评分、病程及NHS3 评分的相关性散点图。TLE-HS：海马硬化型颞叶癫痫；TLE-NL：非病灶型颞叶癫痫；PSMD：骨架化平均扩散率峰宽；MoCA：蒙特利尔认知评估量表；NHS3：国立医院癫痫发作严重程度量表。
Fig. 2  Scatter plots showing the correlations between PSMD and MoCA scores, disease duration, and NHS3 scores in the TLE-HS group (2A−2C) and the TLE-NL group (2D−2F). TLE-HS: temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis; TLE-NL: nonlesional temporal lobe epilepsy; PSMD: peak width of skeletonized mean diffusivity; MoCA: Montreal Cognitive Assessment; NHS3: The National Hospital Seizure Severity Scale.

2.3 PSMD对TLE-HS的诊断效能分析

       ROC曲线分析评估PSMD区分TLE-HS组与HC组的诊断效能。经Bootstrap法（重复抽样5000次）内部验证，结果显示AUC为0.784（95% CI：0.658~0.896，P<0.001）。依据约登指数最大原则确定最佳截断值为3.91×10^-4 mm²/s，此时敏感度为59.4%（95% CI：45.9%~85.0%），特异度为97.5%（95% CI：79.1%~100.0%）。见图3。

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图3  PSMD区分TLE-HS组与HC组诊断效能的ROC曲线。PSMD：骨架化平均扩散率峰宽；TLE-HS：海马硬化型颞叶癫痫；HC：健康对照；ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积。
Fig. 3  ROC curve showing the diagnostic performance of PSMD in differentiating TLE-HS patients from HC. PSMD: peak width of skeletonized mean diffusivity; TLE-HS: temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis; HC: healthy control; ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

3 讨论

       本研究通过PSMD参数评估TLE患者的脑白质微结构损伤，结果显示TLE-HS组PSMD值高于HC组，TLE-NL组PSMD值呈高于HC组的趋势，但差异无统计学意义。此外，两组PSMD值与病程及MoCA评分均存在一定相关性，PSMD与NHS3评分的相关性仅见于TLE-HS组。传统DTI参数方面，FA仅在TLE-HS组与TLE-NL组间差异有统计学意义，而MD在三组间整体差异无统计学意义。上述结果提示，PSMD可有效反映TLE-HS患者脑白质损伤的严重程度，对TLE-NL患者的隐匿性白质损伤也具有一定的提示价值，且与癫痫患者的疾病进展及认知功能损害密切相关。

3.1 PSMD指标可有效反映TLE-HS患者的白质损伤

       本研究结果表明，TLE-HS组的PSMD值高于HC组，表明该参数能够有效反映海马硬化相关的白质损伤，即对于TLE-HS患者，其全脑白质扩散异质性明显升高^[25]，这一发现与既往研究一致，即海马硬化不仅影响海马本身，还与广泛的颞外白质网络损害密切相关^{[17, 29]}。海马硬化并非一种局限于海马结构的孤立病理改变，而是作为致痫网络的“核心枢纽”，通过其广泛的、涉及多个脑区之间的异常纤维连接，引发或伴随远端白质通路的继发性或共病性损伤，而非单一局灶的放电起源^[30]。这一观点已得到多项研究的系统性验证，并构成了当前对TLE作为一种“网络性疾病”理解的核心基础^[31]。

3.2 PSMD值升高提示TLE-NL患者脑白质的隐匿性损伤

       值得注意的是，在缺乏宏观结构异常的TLE-NL的患者中，其PSMD值较HC组呈现出升高趋势，但组间差异无统计学意义。早期DTI研究普遍报告TLE-NL患者在病灶侧颞叶、对侧半球乃至远端连接区域（如胼胝体压部、额叶白质束）出现FA降低和MD升高，表明存在超出传统致痫灶范围的广泛性白质连接障碍^[32]。这些发现与此次研究结果一致，尽管TLE-NL患者常规MRI检查未见明显结构异常，但仍可能存在隐匿的神经病理改变，这可能会影响患者的预后和治疗反应^{[6, 8]}。由于TLE-NL患者的常规MRI扫描通常显示正常，诊断往往依赖于结合脑电图、临床表现和神经心理学评估，这可能导致早期确诊有一定的挑战。这种早期检测能力对于改善患者的诊断和预后具有关键意义^[19]。本研究TLE-NL的PSMD呈升高趋势，但组间差异无统计学意义，尚需更大样本进一步验证。另一方面，TLE-NL组的PSMD值低于TLE-HS组，其差异无统计学意义，提示PSMD尚不足以有效区分两种亚型。

3.3 PSMD值与疾病发作严重程度和认知功能的相关性分析

       研究发现，无论是否伴有海马硬化，TLE患者的PSMD值均与病程呈中度正相关，这可能提示PSMD所反映的白质微结构损伤与癫痫发作导致的累积性损害进程密切相关^[21]。PSMD与发作严重程度的相关性在TLE-HS中较为明显，而在TLE-NL中为差异无统计学意义，这可能与TLE-NL组发作严重程度较轻或样本量较小有关。癫痫反复发作会导致脑内神经元异常放电^[33]，提示脑白质微结构的异质性可能与癫痫发作的累计效应相关，表现为MD分布离散度增大（PSMD升高）。这一结论也在其他神经系统疾病中得到了验证^[19]。例如，在轻度创伤性脑损伤患者中，PSMD与整体白质损伤和认知障碍相关^[34]，PSMD值的升高伴随着认知能力的下降。这些研究结果共同说明，PSMD作为评估脑白质微结构早期、异质性损伤的标志物，具有跨疾病的应用潜力，也进一步支撑了本研究中PSMD在TLE中应用的合理性^[28]。

       另外，病例组PSMD与MoCA认知评分均呈中度负相关，这一发现表明，随着癫痫病程延长，脑白质微结构损伤逐渐累积^[33]，可能会导致认知储备能力下降。这提示癫痫活动可能是导致白质损伤与认知功能损害的重要参与因素。这一发现强调了早期有效控制癫痫发作对于保护认知功能的重要性。

3.4 FA与MD的组间差异及其与PSMD对比

       本研究中，FA仅在TLE-HS组与TLE-NL组之间差异有统计学意义（HS组FA低于NL组，校正后P=0.029），在TLE-NL组与HC组（校正后P=1.000）、TLE-HS组与HC组（校正后P=0.077）差异均无统计学意义；MD在三组间整体差异无统计学意义（P=0.345）。

       FA主要反映白质纤维束的方向性与有序性，对髓鞘完整性和轴突密度变化敏感。TLE-HS作为存在明确海马硬化灶的亚型，其远端白质通路由于长期癫痫放电易发生方向性损伤，表现为FA值降低；相比之下，TLE-NL组白质损伤可能更为弥散且无明显方向性破坏，因此FA在TLE-HS与TLE-NL组间差异有统计学意义^[35]。而HS与HC组间差异无统计学意义，这一结果需更大样本进一步验证。

       PSMD作为衡量MD分布离散度的指标，对白质异质性损伤更为敏感。本研究中，PSMD在TLE-HS与HC组间差异有统计学意义（P<0.001），而FA在两组间差异无统计学意义，提示PSMD在检测TLE-HS相关白质损伤方面或具有更高敏感性。此外，PSMD在TLE-HS与TLE-NL组间差异无统计学意义，而FA表现出统计学区别，这可能反映两类参数各自对不同病理改变的敏感性差异：TLE-HS组白质损伤较重^[36]，且损伤分布异质性大，导致PSMD升高；TLE-NL组损伤则可能更轻或更均匀，MD离散度未显著增加。因此，这可能提示FA与PSMD可从不同层面反映白质损伤，两者联合有助于TLE亚型的综合评估。另一方面，ROC曲线分析进一步评估了PSMD区分TLE-HS与HC的诊断效能。结果显示，依据约登指数最大原则确定的最佳截断值对应的特异度为97.5%，而敏感度为59.4%。高特异度意味着PSMD阳性结果对识别TLE-HS具有较高的确定性，假阳性率极低，当患者PSMD值超过截断值时，其患有TLE-HS的可能性很高，这对于辅助临床确诊具有重要参考价值；而敏感度中等则提示约40%的TLE-HS患者可能因PSMD值低于该截断值而被漏检，表明PSMD尚不足以作为独立的筛查工具用于排除TLE-HS。未来可结合多模态影像参数（如海马体积、FA或MD）建立联合诊断模型，以期在保持较高特异度的同时进一步提升敏感度。

3.5 PSMD在颞叶癫痫研究中的临床意义与应用前景

       PSMD作为自动化的白质损伤DTI生物标志物，具有良好的可靠性、可重复性和再现性^{[18, 37]}。它不仅在TLE中显示出潜力，在其他局灶性癫痫（如枕叶癫痫）中也能够反映白质损伤^{[25, 38]}。本研究证实了PSMD在TLE-HS患者脑白质微结构评估中的应用价值，其通过量化MD分布的离散程度，能够有效捕捉白质微结构的异质性改变，提示该指标在TLE-HS相关的白质损伤具有更强的识别能力。综上，PSMD或可作为评估TLE-HS患者脑白质微结构损伤的潜在影像学标志物，为后续TLE-HS的早期诊断、病情监测指标提供了可行的方向，亦为其临床评估和病理生理研究提供了新的思路和方法^{[25, 26]}。

3.6 本研究的局限性

       本研究虽证实了PSMD可以反映TLE-HS的脑白质微结构损伤，但仍存在一些局限性。第一，横断面设计难以推断PSMD与癫痫病程的因果关系，未来需纵向研究验证；第二，单中心、小样本设计可能影响结论的外推性，有待多中心大样本研究进一步证实；第三，本研究未对MRI影像判读结果进行量化的一致性检验，结果虽由高年资医师判读，但缺乏正式的统计学一致性评估仍是一项局限，后续研究将进一步完善；第四，年龄跨度较大（18~60岁）且未行分层分析，年龄相关的白质变化可能对结果产生混杂效应，后续应进行年龄匹配分析或将年龄作为协变量校正。此外，未纳入抗癫痫药物使用情况及末次发作间隔时间，可能干扰白质损伤的准确评估。未来研究应结合多模态影像构建联合诊断模型，进一步明确PSMD在TLE临床评估中的应用价值。

4 结论

       综上所述，PMSD能够有效反映TLE-HS患者的脑白质微结构损伤，并与病程进展、癫痫发作严重程度及认知功能损害相关。在TLE-NL患者中，PSMD虽呈升高趋势，且与病程及认知功能存在相关性，但与发作严重程度的相关性无统计学意义。以上结果提示，PSMD或可作为评估TLE-HS疾病进展与临床严重程度的辅助影像学指标；其在TLE-NL中的应用价值仍有待大样本研究进一步验证。