0 引言

       胶质瘤是成人最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤^[1]。既往世界卫生组织（World Health Organization, WHO）基于传统组织学特征，将胶质瘤分为四个级别，1~2级为低级别胶质瘤，3~4级为高级别胶质瘤，相较于低级别胶质瘤，高级别胶质瘤发病率较高，病情进展较快，预后也更差^{[2, 3, 4]}。成人型弥漫性胶质瘤是最常见的胶质瘤类型^[3]。2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类整合组织学与分子特征，更新了传统分型体系，明确了异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）突变状态是胶质瘤分型、鉴别成人型弥漫性胶质瘤亚型的核心分子指标，同时IDH突变状态影响胶质瘤的个体化治疗方式和预后^{[4, 5, 6]}。然而，作为金标准的病理活检与基因检测均为有创操作，存在临床应用局限。因此，开发无创的影像学检查来确定治疗前IDH突变状态十分重要^[7]。对于成人型弥漫性胶质瘤患者，即便经常规组织病理学确诊为高级别胶质瘤，仍需进一步通过免疫组化及分子基因检测明确IDH突变状态，以指导临床分层并制定个体化治疗策略^[4]。常规MRI在诊断胶质瘤分级中价值有限，随着MRI影像技术发展，术前无创预测胶质瘤分子表型已成为临床研究热点^{[8, 9]}。扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种利用水分子在生物组织内扩散运动各向异性来成像的MRI技术，并广泛应用于胶质瘤的鉴别诊断、分级诊断与预后评估等方面^[10]，各向异性分数（fraction anisotropy, FA）和平均扩散率（mean diffusivity, MD）在胶质瘤诊断中展现了一定的价值，但不同研究对结果的解释存在分歧^{[11, 12]}。此外，近年来提出的沿血管周围间隙扩散张量成像分析（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）指数被认为是反映类淋巴功能的量化指标^[13]，并在阿尔茨海默病、癫痫、帕金森病、脑卒中等多种神经系统疾病研究中得到应用^[14]。类淋巴系统（glymphatic system, GS）是人体中枢神经系统促进间质废物的清除和调节脑内液体动力学的特异性清洁机制^[15]。GS基于动脉旁通路、静脉旁引流通路以及间质间隙这些解剖通路，实现脑脊液内流入脑实质、脑脊液与间质液完成物质交换、代谢废物排出全过程^[16]。水通道蛋白4（aquaporin-4, AQP4）是控制水分运输的通道蛋白亚型之一，其高度极化分布于脑微血管周围的星形胶质细胞终足中^[17]，是实现GS液体流动交换的主要载体。部分研究提出ALPS指数也可以量化脑肿瘤的类淋巴功能，并作为一种无创的潜在影像学指标来反映肿瘤的病理生理信息，与传统扩散参数实现互补，从而更全面反映肿瘤微环境的变化^{[18, 19, 20]}。目前ALPS指数在成人型弥漫性高级别胶质瘤IDH突变状态预测中的价值尚未被充分探讨，且ALPS指数与DTI扩散参数及常规MRI定量参数的联合诊断效能仍有待明确。因此，本研究通过分析常规MRI定量参数、DTI参数及ALPS指数及其联合应用对成人型弥漫性高级别胶质瘤IDH突变状态的预测效能，并评估其联合后相较于单一参数的增量诊断价值，为术前无创预判IDH突变分型提供影像学参考依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2026-SR-063。回顾性分析2018年5月至2025年5月期间就诊于南京医科大学第一附属医院的194例高级别胶质瘤患者的临床、影像及病理资料。纳入标准：（1）根据术后常规病理整合诊断为WHO 3~4级成人型弥漫性高级别胶质瘤；（2）具备完整的T1WI、T2WI、液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）、T1加权对比增强成像（T1-weighted contrast-enhanced imaging, CE-T1WI）及扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）序列图像；（3）初发首治的成人患者（年龄>18岁），均未经过术前放疗、化疗以及其他治疗；（4）所有患者均行免疫组化分析，均有IDH病理资料。排除标准：（1）病灶位于双侧大脑半球、中线上或幕下；（2）肿瘤跨越中线生长；（3）MRI运动伪影大，图像质量差；（4）多灶性胶质瘤的患者或合并其他恶性肿瘤的患者；（5）侧脑室投射/联络纤维结构严重破坏。最后总计纳入了106例成人型弥漫性高级别胶质瘤患者。

1.2 检查方法

       所有检查均在西门子3.0 T MR扫描仪（Magnetom Skyra, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany）上使用头部正交线圈进行，遵循标准化协议，包括非增强和增强序列：常规轴位T1WI、T2WI、FLAIR和DTI，以静脉团注对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA, Omniscan; GE Healthcare, Dublin, Ireland；0.1 mmol/kg体质量，流率4 mL/s），随后进行增强轴位T1WI和矢状位三维T1WI扫描。T1WI序列扫描参数：TR 400 ms，TE 2.48 ms，层厚5 mm，矩阵320×256，FOV 230 mm×230 mm；T2WI序列扫描参数：TR 5090 ms，TE 91 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，矩阵448×224，FOV 230 mm×230 mm；FLAIR序列扫描参数：TR 8000 ms，TE 97 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，TI 2300 ms，矩阵256×256，FOV 230 mm×230 mm；DTI序列扫描参数：TR 3800 ms，TE 81 ms，层厚2 mm，矩阵256×256，FOV 220 mm×220 mm，b值分别为0和1000 s/mm²。

1.3 病理学检查

       将术后肿瘤标本进行石蜡切片染色，根据WHO胶质瘤分类对切片进行组织学诊断及分级。并用IDH1 R132H突变型抗体检测IDH1突变状态或进行IDH1、IDH2突变DNA测序分析，明确诊断为突变型或野生型。

1.4 图像后处理

1.4.1 常规MRI图像后处理

       将患者的平扫与增强原始DICOM数据上传至3D-Slicer软件，配准前保持原始扫描层厚、成像矩阵及扫描野不变，使用软件内置通用配准（BRAINS）模块，以T1WI增强图像为固定图像、T1WI/FLAIR平扫图像为移动图像，配准采用两步线性配准策略：首先通过刚体变换（6自由度，DOF）校正图像位置偏移与角度旋转，再通过仿射变换（12自由度，DOF）校正缩放与剪切变形；配准过程以Mattes互信息（Mattes Mutual Information, MMI）为相似性测度，选取固定图像0.2%的体素样本进行迭代优化，配准完成后，保证平扫与增强图像层面解剖结构点对点对齐，再进行肿瘤及瘤周感兴趣区（region of interest, ROI）手动分割。完成配准后，由两名放射科医师（具有三年临床工作经验）在屏蔽病理诊断与IDH突变信息的条件下分别依据横轴位T1WI增强图像及FLAIR图像的影像特征逐层手动勾画ROI并记录，获取肿瘤实质体积（需避开坏死和囊变区域）、瘤周水肿体积和体积比。肿瘤水肿体积比定义为肿瘤实质体积与瘤周水肿体积的比值（肿瘤实质体积/瘤周水肿体积）。比值<1提示水肿体积大于实质体积，比值>1提示实质体积大于水肿体积。

1.4.2 DTI图像后处理

       两名放射科医师（具有三年临床工作经验）采用DSI studio软件平台分别独立完成了原始影像数据的预处理工作。本研究遵循标准化的数据处理流程，具体包括以下三个关键环节：数据导入与预处理、图像重建、ROI勾画。首先，将DTI原始DICOM数据导入系统后，执行涡流与头动校正处理，有效消除由头部运动及涡流效应引起的图像伪影，显著提高了图像序列的空间配准精度，保证了图像之间的对齐及数据的一致性。随后，利用平台内置算法选择DTI模型进行重建，生成色彩编码的FA图谱。最后，通过手动勾画圆形ROI（图1），全面量化FA值、MD值及DTI-ALPS指数。需要指出的是，对所有ROI由两名放射科医师独立勾画，阅片全程屏蔽病理诊断与IDH突变相关信息，以避免金标准信息对ROI勾画产生主观偏倚，并采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评价医师间测量一致性。本研究以ICC≥0.75作为良好一致性界定标准；对于医师个体勾画存在局部分歧的病例，先由两人共同复阅影像、对照病灶边界协商修正。若仍无法达成统一意见，则由具备10年以上工作经验的高年资影像科医师介入裁定，后续所有统计分析均采用多方协商一致后的测量数据。基于FA图，本研究对所有圆形ROI的直径进行了统一控制，范围设定为2~5 mm，并且在肿瘤实质区与瘤周水肿区分别设置了ROI（图2）。基于两个区域分别采集的扩散数据，我们计算获得了肿瘤实质区与瘤周水肿区的FA值与MD值。

       ALPS指数的计算基于TAOKA等^[13]的方法，为避免脑肿瘤与周围水肿引起的结构移位影响，我们手动在侧脑室体部层面的轴位图像上勾画直径约为2~5 mm的圆形ROI，而未采用镜像对称的标准化方法^{[18, 20]}。使用公式（1）计算ALPS指数：

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图1  常规MRI特征ROI勾画示意图。利用3D-Slicer软件的Segment Editor模块在T1WI增强图像（1A）及T2-FLAIR图像（1B）上逐层手动勾画。红色区域表示肿瘤实质部分体积；黄色区域代表需要避开的肿瘤坏死囊变区；蓝色区域表示瘤周水肿体积。ROI：感兴趣区；FLAIR：液体衰减反转恢复。
Fig. 1  Schematic diagram of ROI delineation based on standard MRI features. Using the segment editor module of the 3D-Slicer software, manual slice-by-slice delineation is performed on contrast-enhanced T1WI (1A) and T2 FLAIR (1B) images. The red area represents the solid tumor component, the yellow area indicates the necrotic and cystic regions to be excluded, the blue area represents the peritumoral edema volume. ROI: region of interest; FLAIR: fluid-attenuated inversion recovery.

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图2  DTI序列重建后得到的彩色FA图像ROI勾画示意图。2A：在肿瘤实质区与瘤周水肿区分别放置了直径2~5 mm的ROI；2B：DTI-ALPS指数测量的ROI勾画示意图，在侧脑室体部层面的轴位图像上，于双侧大脑半球的投射纤维与联络纤维区域，各放置直径约2~5 mm的圆形ROI。为避免脑肿瘤与周围水肿引起的结构移位影响，双侧ROI均根据各自解剖结构独立手动勾画，未采用镜像复制方法。图中呈现的对称效果为软件界面显示特性，并非镜像勾画。DTI：扩散张量成像；FA：各向异性分数；ROI：感兴趣区；DTI-ALPS：沿血管周围间隙扩散张量成像分析。
Fig. 2  Schematic diagram of ROI delineation for DTI parameters. ROIs with a diameter of 2 to 5 mm are placed on the color FA images reconstructed from DTI sequences. 2A shows ROIs placed in the tumor parenchyma and peritumoral edema, respectively; 2B illustrates ROI placement for DTI-ALPS index measurement: Circular ROIs with a diameter of approximately 2 to 5 mm are manually delineated in the projection and association fiber regions of both hemispheres at the level of the lateral ventricle body. To avoid structural displacement caused by the tumor and surrounding edema, ROIs on both sides are drawn independently according to their respective anatomical structures, without using mirror-copying methods. The symmetrical appearance in the figure is a display feature of the software interface, not a mirrored ROI placement. DTI: diffusion tensor imaging; FA: fractional anisotropy; ROI: region of interest; DTI-ALPS: diffusion tensor image analysis along the perivascular space.

1.5 统计分析

       本研究采用SPSS 27.0进行统计分析。连续变量的正态性通过Kolmogorov-Smirnov检验进行评估，符合正态分布时用均数±标准差（x¯±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布变量以中位数和四分位数间距[M (P25, P75)]表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。分类变量用频数和百分率表示，组间比较采用卡方检验。采用单因素和多因素二元logistic回归分析确定有意义的独立预测参数并建立预测模型，采用Z-score标准化方法对单因素分析中P<0.05的变量进行标准化处理[仅用于logistic回归建模，基线描述、诊断阈值及受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析均采用原始数据]，以避免自变量单位对结果的影响。为进一步筛选具有意义的独立诊断参数并构建最优预测模型，在开展多因素分析前，通过方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）对拟纳入变量进行多重共线性诊断。若变量VIF<10，提示不存在严重共线性；若存在VIF≥10的变量，则予以排除，随后，将同时满足VIF诊断合格、单因素分析P<0.05的变量纳入初始模型，采用向后逐步法进行二元logistic回归分析，设定变量剔除标准P>0.10，经逐步筛选得到最终独立预测因子。分析绘制ROC曲线，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）、最佳截断值、敏感度、特异度及准确度。采用DeLong检验对不同指标及模型的ROC曲线下面积进行两两比较。将多因素logistic回归最终筛选出的变量纳入回归方程，以输出的预测概率作为联合模型的检验变量进行ROC曲线分析。为评估联合模型的泛化能力，采用Bootstrap法（1000次分层重抽样）对联合模型的AUC进行内部验证，计算偏倚校正后的95%置信区间（confidence interval, CI）。考虑到样本中IDH突变型与IDH野生型存在类别不平衡，补充绘制精确率-召回率曲线并计算精确率-召回率曲线下面积（area under the precision-recall curve, PR-AUC）。模型的校准度通过局部加权散点平滑法（locally estimated scatterplot smoothing, LOESS）校准曲线和Brier评分综合评估，Brier评分范围为0~1，越小表示预测概率与实际类别的均方误差越小。P<0.05表示差异具有统计学意义。采用ICC评价两位放射科医师对数据测量的一致性（ICC≥0.75为一致性良好；0.40≤ICC<0.75为一致性中等，ICC<0.40为一致性较差）。

2 结果

2.1 患者基线特征

       本研究最终纳入106例成人型弥漫性高级别胶质瘤患者，包括73例IDH野生型胶质瘤患者和33例IDH突变型胶质瘤患者。临床特征资料分析显示，IDH野生型组患者年龄高于IDH突变型组，差异具有统计学意义（P<0.001）。两组患者在性别构成、病变大脑半球分布和肿瘤具体分布位置上差异均无统计学意义（P均>0.05）（表1）。

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表1  基本临床特征资料
Tab. 1  Basic clinical characteristics data

2.2 各影像参数测量的观察者间一致性

       两位医师对常规MRI定量参数的评估观察者间一致性良好，ICC值：肿瘤实质体积0.994，瘤周水肿体积0.969。对DTI扩散参数评估的观察者间一致性中等至良好，ICC值：肿瘤FA 0.669、水肿FA 0.785、肿瘤MD 0.750、水肿MD 0.839。对DTI-ALPS指数的评估观察者间一致性良好，ICC值：肿瘤侧0.772，肿瘤对侧0.784。

2.3 影像学参数比较

       常规MRI参数分析：IDH野生型组瘤周水肿体积大于IDH突变型组，差异具有统计学意义（P=0.005）, 而IDH野生型组肿瘤实质体积及肿瘤水肿体积比小于IDH突变型组，差异均具有统计学意义（P均<0.05）。

       DTI参数及ALPS指数分析：在肿瘤实质区IDH野生型组FA值高于IDH突变型组，差异有统计学意义（P<0.001）；而MD值低于IDH突变型组，差异有统计学意义（P<0.001）。在瘤周水肿区，两组患者的FA值与MD值差异均无统计学意义（P均>0.05）。

       IDH野生型组肿瘤侧ALPS指数与肿瘤对侧ALPS指数均低于IDH突变型组的相应侧别，且差异均有统计学意义（P<0.05）。以上详见表2。

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表2  影像学特征分析
Tab. 2  Analysis of imaging characteristics

2.4 多因素logistic回归分析及ROC曲线分析

       多因素逻辑回归分析显示，年龄[比值比（odds ratio, OR）=0.333，95% CI：0.156~0.714，P=0.005]，肿瘤实质体积（OR=3.792，95% CI：1.648~8.726，P=0.002），瘤周水肿体积（OR=0.193，95% CI：0.060~0.618，P=0.006），肿瘤FA值（OR=0.206，95% CI：0.086~0.493，P<0.001）和肿瘤侧ALPS指数（OR=3.416，95% CI：1.473~7.926，P=0.004）被确认为区分成人型弥漫性高级别胶质瘤IDH突变状态的独立预测因子（表3）。多重共线性诊断显示，上述变量VIF值介于1.048~1.191之间，均远低于10，无多重共线性。

       ROC曲线分析结果表明，年龄、常规MRI定量参数肿瘤实质体积、瘤周水肿体积与DTI参数肿瘤FA值、肿瘤侧ALPS指数在术前预测成人型弥漫性高级别胶质瘤IDH突变状态中均显示出一定的诊断效能。使用肿瘤实质体积和瘤周水肿体积构建常规MRI定量参数（模型1），使用肿瘤FA值与肿瘤侧ALPS指数构建DTI参数（模型2），联合年龄、常规 MRI定量参数、DTI参数构造联合模型，其中联合模型的预测效能最佳，其AUC、敏感度、特异度与准确度分别为0.952、89.0%、97.0%和93.4%（图3、表4）。

       采用DeLong检验对常规 MRI定量参数（模型1）、DTI参数（模型2）及联合模型进行两两比较，结果显示，联合模型的诊断效能显著优于其余两个模型（P均<0.05），而模型1与模型2之间差异无统计学意义（P=0.161）。具体结果见表5。

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图3  各参数ROC曲线分析。ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积；FA：各向异性分数；ALPS：沿血管周围间隙分析。
Fig. 3  ROC curve analysis of various parameters. ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve; FA: fractional anisotropy; ALPS: analysis of the perivascular space.

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表3  单因素及多因素回归分析
Tab. 3  Univariate and multivariate regression analysis

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表4  临床资料、常规MRI特征和DTI参数的ROC曲线分析
Tab. 4  ROC curve analysis of clinical data, standard MRI features, and DTI parameters

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表5  不同模型间诊断效能的两两比较（DeLong检验）
Tab. 5  Pairwise comparison of diagnostic performance among different models (DeLong test)

2.5 联合模型的验证与校准

2.5.1 区分度与内部验证

       联合模型预测IDH突变的原始AUC为0.952（95% CI：0.894~1.000）。经Bootstrap 1000次内部验证，校正后AUC的95% CI为0.879~0.995，表明模型具有良好的区分能力和泛化性能（表4）。考虑到样本中IDH突变型仅占31.1%，存在类别不平衡，进一步绘制精确率-召回率曲线，PR-AUC为0.933，证实在不平衡条件下模型仍保持了较好的查准率-查全率平衡（图4）。

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图4  联合模型预测IDH突变的精确率-召回率（PR）曲线。PR曲线以召回率（敏感度）为横轴、精确率（阳性预测值）为纵轴，用于评估模型在不平衡数据下的分类性能。联合模型的PR-AUC达到0.933，表明该模型能够在保持较高精确率的同时实现优异的召回率，在查准率与查全率之间保持了良好的平衡。IDH：异柠檬酸脱氢酶；AUC：曲线下面积。
Fig. 4  Precision-recall (PR) curve of the combined model for predicting IDH mutation. The PR curve plots Recall (sensitivity) on the x-axis and Precision (positive predictive value) on the y-axis, and is used to evaluate classification performance on imbalanced datasets. The combined model achieved a PR-AUC of 0.933, indicating that it maintains high precision while achieving excellent recall, and exhibits a favorable balance between precision and recall. IDH: isocitrate dehydrogenase; AUC: area under the curve.

2.5.2 校准度评估

       联合模型的LOESS平滑校准曲线（图5）显示，预测概率与实际观测频率高度吻合，各分组的校准点紧密围绕理想对角线分布。模型的Brier评分为0.062，远低于0.25的临床可接受阈值，进一步证实模型概率输出精准可靠。

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图5  联合模型的校准曲线。横轴为模型预测的IDH突变概率，纵轴为实际观测的IDH突变比例。灰色虚线为理想校准线（预测概率=实际频率）。蓝色实线为LOESS平滑拟合线，红色圆点代表将样本按预测概率十分位分组后各组的实际观测比例。平滑线与分组校准点均紧密围绕理想对角线分布，提示模型校准度良好。Brier评分=0.062。IDH：异柠檬酸脱氢酶；LOESS：局部加权散点平滑法。
Fig. 5  Calibration curve of the combined model. The x-axis represents the predicted probability of IDH mutation, and the y-axis represents the observed proportion. The dashed gray line indicates perfect calibration (predicted probability = observed frequency). The solid blue line represents the loess-smoothed calibration curve, and the red dots represent the observed proportions within deciles of predicted probability. Both the smoothed curve and the grouped calibration points closely follow the ideal diagonal, indicating good calibration. Brier score = 0.062. IDH: isocitrate dehydrogenase; LOESS: locally estimated scatterplot smoothing.

2.6 肿瘤FA及肿瘤侧ALPS指数的增量价值

       采用DeLong检验分析检验评价两项指标的增量预测效能（表6）。单一肿瘤FA与单一肿瘤侧ALPS指数的预测效能相近，差异无统计学意义（ΔAUC=0.025，P=0.685）；二者联合后模型效能有所改善（ΔAUC=0.066，P=0.038）。在常规MRI定量参数模型中加入肿瘤FA，判别能力显示出增量趋势（ΔAUC=0.112，P=0.027）；在此模型基础上进一步纳入肿瘤侧ALPS指数，预测效能同样存在改善趋势（ΔAUC=0.044，P=0.040）。结果表明，肿瘤FA与肿瘤侧ALPS指数均可为基线模型提供额外诊断信息，具备临床增量诊断价值。

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表6  不同参数组合模型的预测效能比较（DeLong检验）
Tab. 6  Comparison of predictive efficacy of models with different parameter combinations (DeLong test)

3 讨论

       本研究整合常规MRI定量参数、DTI扩散参数及双侧ALPS指数，采用向后逐步法二元logistic回归构建预测模型，结合ROC曲线与DeLong检验评估多影像参数术前预测IDH突变状态的诊断价值。结果显示，年龄、肿瘤实质体积、瘤周水肿体积、肿瘤FA及肿瘤侧ALPS指数为IDH突变的独立预测因子；肿瘤侧ALPS指数具备独立于传统DTI参数的增量预测效能，多参数联合模型诊断效能最优（AUC=0.952）。本研究首次在单独的成人型弥漫性高级别胶质瘤队列中证实ALPS指数的增量诊断价值，并从白质微结构损伤与脑液体循环稳态失衡的双重病理维度解释其影像学差异机制。构建的多参数预测模型可实现术前无创IDH分子分型，弥补传统扩散参数的诊断短板，为胶质瘤个体化诊疗提供影像学依据。

3.1 临床特征的预测价值

       本研究发现年龄是IDH野生型组患者与IDH突变型组患者差异有统计学意义的基线临床特征，IDH野生型组患者平均年龄显著高于IDH突变型组，且多因素二元logistic回归分析提示年龄作为IDH基因状态的重要预测因子，这与既往的研究相一致^{[8, 21]}，因此本研究也将年龄这一临床特征纳入联合模型中。

3.2 常规MRI定量参数的预测价值

       常规MRI定量参数结果显示IDH野生型组患者的肿瘤实质体积小于IDH突变型组，该差异主要与两方面因素有关。一方面，IDH突变影响细胞的代谢与生长^{[22, 23]}，IDH野生型肿瘤细胞异质性更高，病灶内部更容易出现大范围坏死囊变，最终测得的肿瘤实质体积偏小。另一方面，IDH突变型肿瘤的生长速度比IDH野生型肿瘤慢^[24]，病灶内坏死、囊变少见，肿瘤实质成分更为均一；同时此类患者病程更长，多数在肿瘤整体体积较大时才出现临床症状并确诊，因此可勾画的肿瘤实性成分更多。而IDH野生型组患者的瘤周水肿体积显著大于IDH突变型组^[25]，其机制之一可能是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的表达水平不同^[26]。VEGF可引起血管通透性增加，并能导致异常肿瘤血管形成，破坏正常的血脑屏障功能，从而促进肿瘤水肿的形成^[27]。IDH突变型肿瘤相较于IDH野生型肿瘤的VEGF水平显著降低^[25]，这与其瘤周水肿体积较小相一致。值得注意的是，肿瘤水肿体积比在单因素分析中与IDH突变状态显著相关（P=0.002），但在多因素回归中被剔除（P=0.199）。这可能是由于该比值为肿瘤实质体积与瘤周水肿体积的衍生指标，其信息已被两个原始变量所覆盖，未再提供额外的独立预测价值。这一现象也从侧面支持了将肿瘤实质体积和瘤周水肿体积作为独立预测因子纳入最终模型的合理性。

3.3 DTI-ALPS及DTI扩散参数肿瘤FA的增量预测价值

       既往研究^{[28, 29]}肯定了DTI定量参数在预测胶质瘤病理分型及IDH基因分型中的价值，YUAN等^[30]通过回顾性分析比较DTI、结构MRI及其组合提取的深度影像组学模型对206例胶质瘤IDH突变状态的预测中发现，基于FA和MD的DTI衍生成像特征与IDH突变状态之间存在很强的相关性，DTI特征的预测模型比结构MRI具有更高的诊断效能（AUC分别为0.832、0.730），而两者联合能进一步提高诊断效能（AUC=0.846）。DTI-ALPS指数分析于2017年由TAOKA等^[13]引入用于评估侧脑室水平髓静脉附近血管周围间隙（perivascular space, PVS）内水的扩散率，目前大量研究^{[19, 31, 32]}普遍采用ALPS指数来间接表征脑内GS的功能，DTI-ALPS指数也被视为一种无创的成像生物标志物来评估胶质瘤的IDH基因分型特征及生存预后^{[33, 34]}。近期，LI等^[35]通过对尸检大脑和活体大脑DTI-ALPS对比评估分析，指出ALPS指数的变化不仅仅反映淋巴流动的变化，而且可能受部分白质纤维微观结构病理改变的影响。MOSSIGE等^[36]开展的前瞻性研究通过对比56例脑脊液紊乱患者的DTI-ALPS指数与鞘内对比增强MRI结果，评估了两种脑类淋巴功能测量方法的关联性。研究发现两者关联有限，提示DTI-ALPS可能更多反映局部白质完整性，而非整体类淋巴功能。基于上述研究，对DTI扩散指标及DTI-ALPS指数的解释必须置于胶质瘤特定的生物学行为（如生长与侵袭模式）及其肿瘤微环境的综合背景下进行^{[20, 30]}。

       本研究通过分析肿瘤实质区与瘤周水肿区的DTI扩散参数，发现IDH野生型胶质瘤相较于IDH突变型的肿瘤实质区FA值增高，且多因素二元logistic回归分析确定了肿瘤FA值的独立预测价值。胶质瘤细胞对脑实质具有高度侵袭性^[37]，沿着白质纤维束浸润到正常的脑组织也被证实为高级别胶质瘤细胞的主要侵袭途径之一^[38]。FA值衡量的是水分子在组织中扩散的方向性程度，其值在0~1之间^[12]，FA值不仅能反映白质纤维束的完整性，而且可以反映细胞结构的排列程度^{[34, 39]}。相比于IDH突变型胶质瘤，IDH野生型胶质瘤肿瘤异质性更高，表现为肿瘤细胞增殖明显，肿瘤核心细胞密度程度高，肿瘤血管分布增加，肿瘤微环境高度复杂^[40]。这种特性加剧了肿瘤的占位效应，使其更显著破坏大脑白质纤维束结构^[41]。这些结果表明，尽管白质纤维束破坏会引起FA值降低，但IDH野生型胶质瘤肿瘤细胞密度和血管分布增加又会弥补甚至逆转FA值的减少，从而表现为肿瘤FA值升高^{[42, 43]}。

       差异性分析结果显示IDH野生型胶质瘤组患者肿瘤侧ALPS指数降低，既往多将该改变归结为肿瘤同侧大脑半球类淋巴功能受损的间接表现，基于最新的研究结果^{[35, 36]}，ALPS指数的变化可以反映白质局部纤维结构完整性和脑液体系统稳态改变，因此在脑肿瘤病理机制解读中，应重视白质局部微观结构损伤对ALPS指数的主导作用，不宜单一以类淋巴功能障碍进行解释。胶质瘤复杂的肿瘤微环境所诱导的肿瘤细胞侵袭性和浸润性生物学行为^[44]，可同时造成白质微观纤维破坏与脑液体循环稳态失衡，进而导致ALPS指数出现组间差异。肿瘤同侧ALPS指数的组间差异主要反映了IDH野生型胶质瘤高度侵袭性所致局部白质纤维束破坏、微观结构完整性受损程度，这与传统DTI扩散参数如肿瘤FA值所表征的肿瘤微观病理结构部分重叠，同时IDH野生型胶质瘤会引起AQP4蛋白分布和极化的改变^[15]，影响脑脊液与间质液物质交换^[17], 引起肿瘤同侧大脑半球液体系统失稳态，影响PVS内水的扩散率，这也一定程度上导致肿瘤侧ALPS指数出现组间差异。多因素二元logistic回归分析确定肿瘤侧ALPS指数为成人型弥漫性高级别胶质瘤IDH突变状态的独立预测因子之一，并且DeLong检验进行多模型效能对比发现，肿瘤侧ALPS指数单项预测效能与肿瘤FA值相近；FA值量化水分子在组织内扩散运动的方向性程度，肿瘤FA值受白质纤维完整性、肿瘤细胞密度影响，IDH野生型胶质瘤增大的肿瘤细胞密度在限制水分子扩散的同时，也导致了扩散各向异性程度的上升，可抵消甚至逆转白质纤维束破坏导致肿瘤FA值的减少^{[42, 43]}；而ALPS指数对血管周围间隙结构与脑液体转运功能更为敏感^{[35, 36]}，肿瘤侵袭破坏引发的白质局部微观结构损伤与脑液体稳态异常，将共同导致其数值降低，两项指标表征不同病理改变，变化趋势并不矛盾。且在单纯肿瘤FA模型、常规MRI参数联合肿瘤FA模型中进一步引入肿瘤侧ALPS后，预测效能均可得到提升，上述结果证实，肿瘤侧ALPS指数可以在DTI传统扩散参数基础上提供独立的增量预测价值，二者在阐释胶质瘤病理机制方面可互为补充。单因素二元logistic回归分析显示肿瘤对侧ALPS指数在两组胶质瘤患者之间也存在差异，这种差异一方面由于IDH基因亚型介导的全脑广泛性神经炎症诱发PVS网络重构及脑液体循环稳态紊乱^{[45, 46]}，另一方面，IDH 野生型胶质瘤可沿白质纤维束呈侵袭性跨中线浸润至对侧表观正常白质，造成隐匿性局部白质微观结构损伤，进而共同引起对侧ALPS指数出现组间差异，但多因素二元logistic回归分析结果并未证实对侧ALPS指数作为IDH突变状态的独立预测因子，因此，肿瘤对侧ALPS指数的病理机制及临床应用价值仍有待更大样本量队列及前瞻性研究进一步佐证与完善。基于上述ALPS指数的病理生理内涵及DeLong验证结果可知，ALPS指数除包含与传统DTI扩散参数部分重叠的局部微观结构信息外，还额外承载脑液体稳态及血管周围间隙扩散特征的独立病理信息，证实其在常规扩散参数基础上具备显著增量预测价值。因此，使用ALPS指数与DTI扩散参数及二者联合评估胶质瘤微观结构病理改变具有重要意义。

3.4 本研究的局限性

       本研究存在的一些局限性：（1）本研究为单中心、回顾性研究，样本量中IDH突变型组相对较少，存在一定程度的类别不平衡。尽管Bootstrap内部验证和PR-AUC均未提示过拟合或性能高估，且Brier评分也提示预测概率校准良好，但联合模型的泛化能力仍需在独立外部队列中进一步验证。（2）ROI的勾画由于采用人工手动勾画的方法，与肿瘤实际的解剖学分界仍存在精准度的偏差，在DTI后处理中，肿瘤FA的ICC值为0.669，仅为中等一致性，未达到0.75的良好标准，存在一定主观勾画偏倚，“独立勾画→协商修正→高年资医师裁定”的三级质控流程对分歧数据进行统一，确保最终纳入分析的测量结果具有可靠性，但ICC所反映的独立勾画阶段的固有变异仍无法完全消除，后续需通过统一ROI勾画规范、扩大样本量研究，提升影像测量的可重复性。本研究ROI直径控制在2~5 mm，以5 mm为主，少数病例根据解剖结构适当调整，并参照既往研究方法。尽管如此，不同ROI尺寸仍可能引入微量测量变异。未开展ROI大小对结果影响的亚组分析也是本研究局限性之一，未来将采用固定直径ROI以提升测量可重复性。（3）仅使用常规MRI和DTI序列来分析肿瘤微观和宏观结构，需整合更多功能MRI序列来反映肿瘤的全貌，提升诊断效能。（4）在病理学检查中，基于IDH1 R132H突变型抗体检测有遗漏IDH2突变个体的风险。

4 结论

       本研究表明，DTI-ALPS联合FA及常规MRI定量参数可有效预测成人型弥漫性高级别胶质瘤的IDH突变状态，其中肿瘤侧ALPS指数与肿瘤FA值能提供额外的预测信息，为临床术前无创预测IDH突变状态、制订个体化治疗方案提供了重要的影像学依据。