0 引言

       阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是目前全球最常见的痴呆类型，患病率逐年上升，已构成重大公共卫生负担^[1]。其病理特征包括β-淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）沉积、tau蛋白神经纤维缠结及神经元进行性丢失，这些改变在损害记忆与认知能力的同时^{[2, 3]}，也引起脑组织生物力学特性的显著变化^[4]。然而，常规影像技术如结构MRI与正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET），难以捕捉上述力学特征的动态演变。结构MRI需在临床症状出现数年后方能检测到脑萎缩等宏观改变，对早期微结构变化不敏感^[3]。PET虽可显示Aβ沉积，但检查费用高、有辐射风险，临床推广受限^{[5, 6]}。近年研究表明，随AD进展，脑组织的硬度下降、黏弹性改变日趋明显^[7]，这些力学维度的病理信息尚未被传统影像手段充分挖掘。

       磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography, MRE）是一种无创定量评估组织生物力学特性的成像技术，通过向组织施加低频剪切波并采用MRI序列记录波的传播过程，进而定量反演组织的生物力学特征^[8]。该技术既能提供组织结构的传统影像信息，也能揭示组织的力学特性，从力学维度为疾病预防诊治提供新的视角^[9]。目前，MRE已逐步成为临床应用中的重要工具，由最初用于肝纤维化分期^[10]拓展至多种软组织研究^{[11, 12, 13, 14, 15]}。其凭借非侵入性和定量化优势，在不依赖传统生物标志物的情况下提供重要的诊断信息^[16]，近年来在神经科学领域展现出重要潜力，研究表明，Aβ沉积会导致脑组织储能模量（storage modulus, G'）降低^[17]，神经炎症和胶质细胞活化则与组织黏度增加密切相关^{[7, 18]}。MRE的引入为这些疾病的早期检测、进展监测以及病理机制的研究提供了新的工具和思路。尽管已有文章涉及MRE在神经系统疾病中的应用^[9]，但多聚焦于技术原理的泛化介绍，尚未系统整合AD相关MRE研究中横断面识别、纵向追踪、区域力学异质性及多模态融合等方面的证据。本文系统总结了MRE在AD研究中的应用现状，评估其在早期诊断和病程监测中的价值，探讨相关生物力学改变的病理意义，以期为临床影像科医生及神经科学研究者提供参考。

1 文献检索方法

       为系统回顾MRE在AD研究中的应用进展，本文对PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）和万方数据知识服务平台进行检索，时间范围为各数据库建库至2026年4月。英文检索式为（“magnetic resonance elastography” OR “MRE”） AND （“Alzheimer's disease” OR “AD” OR “mild cognitive impairment” OR “MCI”）；中文检索式为（“磁共振弹性成像” OR “MRE”）AND（“阿尔茨海默病” OR “AD” OR “轻度认知障碍” OR “MCI”）。此外，对入选文献的参考文献进行手工追溯筛查。纳入标准为：（1）研究对象为人或AD转基因动物模型；（2）采用MRE技术并报告脑组织力学参数；（3）发表于同行评审期刊的原创性研究、综述或方法学论文；（4）涉及AD、MCI或相关认知障碍的MRE应用。排除标准：（1）个案报道、会议摘要、学位论文；（2）MRE仅用于非脑组织（如肝脏、乳腺等）的研究；（3）重复发表或数据不完整的文献。以上述策略筛选后初步检索获得文献287篇，经去重、阅读标题和摘要初筛后剔除212篇，进一步阅读全文复筛后排除38篇，最终纳入核心分析文献37篇作为本综述的核心分析依据。在此基础上，结合MRE技术领域的经典文献（如Muthupillai等1995年的奠基性研究^[19]等）作为技术原理的背景支撑。

2 MRE技术原理与脑MRE技术挑战

2.1 MRE基本原理与力学参数

       MRE是一种无创测量软组织生物力学特性的技术^[20]，其基本原理和实现过程分为三个主要部分：（1）机械波的生成与传递；（2）MR序列的数据采集；（3）位移数据的反演与力学参数提取。机械波由外部驱动器生成，经软管连接方式传递至目标组织区域的被动驱动器^{[8, 21]}。被动驱动器为MRI兼容的振动装置，可在体内产生20~150 Hz的剪切波^[19]。对于脑MRE，推荐驱动频率为30~60 Hz，该范围内剪切波在脑组织中波长适中，可兼顾穿透深度与空间分辨率^[22]。MRE可直接测量的黏弹性参数主要包括以下几项。复数剪切模量（complex shear modulus, G^*）综合反映组织对动态剪切变形的弹性和黏性响应，G'反映组织弹性硬度，损耗模量（loss modulus, G″）反映组织黏性特征。复数剪切模量幅值（|G^*|）反映了综合弹性和黏性两部分的贡献，代表组织的整体硬度。损耗角正切（loss tangent, tan δ）定义为G″/G'，用来描述黏性与弹性的相对关系，其值越大黏性行为越显著；再者，相位角（φ）是应力与应变之间的相位差，tan δ和φ均可描述组织的黏性特征，但侧重点不同。tan δ直接反映能量损耗与储存之比，而φ则从波动传播的角度表征应力-应变响应的滞后程度^{[23, 24]}。需要说明的是，本文中“硬度”如无特别说明，指代G'或|G^*|，而“黏弹性”为涵盖G'和G″的综合描述。不同研究对黏弹性参数的称谓不尽一致，本文在引用时尽可能保留原文所指参数。

2.2 脑MRE的技术发展历程

       MRE技术的发展可追溯至20世纪90年代初，其演进历程贯穿从概念验证到临床拓展的全过程, 已从肝脏纤维化评估拓展至脑科学研究。1995年，MUTHUPILLAI等首次证实了利用MRI技术定量检测组织弹性的可行性，为MRE技术的诞生奠定基础^[19]；此后该技术逐步进入临床前研究阶段，并在肝脏弹性定量评估中展现出较高应用价值^[25]，于2007年获得美国食品药品监督管理局批准，正式成为肝脏疾病临床诊断的可选工具之一^[10]。2008年，研究人员成功实现脑组织的MRE，为后续神经疾病研究奠定了基础^{[26, 27, 28]}。后续研究进一步揭示，脑组织黏弹性与年龄增长存在一定关联^[29]。2012年，MRE首次被引入AD动物模型研究，结果提示AD小鼠脑组织G'出现下降趋势^[30]，同期临床研究亦观察到AD患者的脑G'明显低于健康对照，且这一变化与疾病严重程度具有一定相关性^[31]。2017年前后，三维MRE技术逐渐成熟，异质多频直接反算法也被提出。这些进展显著提升了MRE的空间分辨率及其对组织微结构的评估能力^{[32, 33]}，使脑区局部力学特性的精确量化成为可能。2020年以后，MRE的应用范围逐步向神经系统疾病及肿瘤领域延伸，实时成像与更高分辨率的实现进一步拓宽了其临床应用场景，针对AD模型开展的纵向研究已能够追踪海马亚区等关键脑区的黏弹性动态演变过程^{[34, 35]}。总体来看，MRE正朝着更高分辨率、多模态融合的方向持续发展，在AD早期识别与病程监测中的潜在价值正逐步显现。

2.3 脑MRE的技术挑战

       脑MRE在向临床应用转化的过程中，面临一系列源自颅骨和生理环境的技术难题。

       首先，颅骨对剪切波的显著衰减是限制脑MRE深部成像质量的根本障碍。颅骨具有较高的阻抗和刚度，低频剪切波在穿透颅骨进入脑组织时会发生明显的能量衰减，导致深部脑区的波幅过低、信噪比不足以稳定提取力学参数^[36]。

       其次，脑脊液搏动伪影同样构成脑MRE图像质量的主要干扰因素之一^[37]。脑脊液随心动周期呈节律性搏动，其流速和方向的周期性变化会在相位对比MRI图像中产生鬼影、流动相关增强等伪影，是否影响海马、侧脑室旁等关键区域，尤其是AD相关的深部脑区的力学参数测量准确性有待研究。目前来看，公开发表的MRE文献中较少专门针对该问题的系统性研究，更多是在论述脑MRE技术挑战时将其与生理运动干扰一并提及。

       第三，呼吸和心跳等周期性生理运动产生的干扰是脑MRE面临的另一类技术挑战。心脏搏动可引起动脉扩张及脑血容量周期性变化，进而导致脑组织本身发生微弱的节律性形变。Schrank等^[38]采用心脏门控稳态MRE技术发现，在心脏收缩期，脑组织的|G^*|显著下降6.6%±1.9%，损耗角增加0.5%±0.5%（P<0.001），表明脑组织G'在心动周期内存在显著的生理性波动，这一波动可能由脑动脉搏动引起的动脉扩张和血容量增加所致。呼吸运动同样会产生低频率（约0.2~0.3 Hz）的胸腔压力变化，经由颅内外压力传导影响脑组织的位置和形态，干扰MRE的相位编码过程，降低剪切波位移测量的精度^[39]。为抑制生理运动干扰，研究者通常采用心电门控或脉冲同步触发技术。通过前瞻性或回顾性门控方法，将MRE数据采集限定在心动周期或呼吸周期的特定时相以减少生理运动对波位移测量的影响。

       综上所述，脑MRE的技术挑战不仅在于克服颅骨的物理屏障，还需要精细处理脑脊液搏动伪影和生理运动干扰。近年来，心脏门控技术^[38]、多频MRE协议优化^[22]以及7.0 T超高场MRE^[40]结合先进信号后处理，正在逐步突破这些瓶颈，为AD等神经退行性疾病的精准力学表征奠定了方法学基础。

3 MRE在AD研究中的核心发现

3.1 早期识别与病程监测

3.1.1 横断面识别

       在AD中，Aβ沉积、神经纤维缠结形成以及神经元进行性丢失等特征性组织病理学改变，往往在临床症状显现前数年即已启动^[41]。轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）是 AD 的起始阶段，MCI的精准识别对延缓疾病进展至关重要。MRE对脑组织微观结构变化高度敏感，因此在AD及MCI早期识别中展现出独特价值。多项研究证实，AD和MCI患者特定脑区，尤其是海马、内侧颞叶、额顶叶的G'和|G^*|显著低于认知正常对照组。主要代表性研究的关键方法学信息与主要发现见表1。

       此外，动物模型研究一致显示：APP23转基因小鼠海马黏度在早期即显著降低；而其弹性虽也低于对照组，但随病程进展反而呈上升趋势^[45]。APP-PS1小鼠全脑G'较野生型降低约22.5%（P=0.003 1）^[30]。这些结果支持MRE能检测AD主要受累脑区的早期力学异常。

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表1  主要代表性脑MRE研究在AD/MCI横断面诊断中的关键参数与发现
Tab. 1  Key parameters and findings of representative brain MRE studies in the cross- sectional diagnosis of AD/MCI

3.1.2 纵向追踪

       为探讨脑组织生物力学特性在认知衰退进程中的预测价值，PAVULURI等^[4]借助MRE技术，对受试者内侧颞叶区域的脑组织硬度进行基线测量及2~4年认知随访，并将其与皮质厚度、白质高信号及Aβ沉积等传统神经影像标志物进行比较，以评估基线力学指标对后续认知功能变化的预测能力。研究结果显示，内侧颞叶基线G'能够独立于皮质萎缩和Aβ沉积病理，有效预测整体认知功能及注意力维度的纵向衰退趋势（P<0.05）。这一发现提示，脑组织“变软”所反映的生物力学改变，可能捕捉到了传统影像手段难以识别的早期微结构损伤，从而为认知衰退的预警提供了新的、额外的评估指标。

       在动物模型中，MAJUMDAR等^[34]采用3D多频MRE对5×FAD小鼠进行长达8个月的纵向观察，发现其大脑平均 |G^*|和tan δ随月龄（4~12月龄）呈现非线性下降。尤为重要的是，4月龄时海马亚区的 |G^*|空间变异系数能显著区分转基因小鼠与野生型对照（P=0.000 7），提示局部力学异质性可能是极早期病理改变的敏感指标。

       不同动物模型的研究结果也存在差异。MUNDER等^[45]通过MRE对APP23转基因小鼠进行研究，发现海马区|G*|较对照组显著降低（P=0.005），且随年龄增长无上升趋势。组织学分析显示，APP23小鼠海马区细胞数量随疾病进展显著减少（P<0.001），环境丰富化干预饲养可短暂增加APP23小鼠海马区细胞数量（P=0.002），但未能改善其黏弹性异常（P=0.838）。值得注意的是，该研究还发现APP23小鼠海马区|G*|虽然在横断面比较中显著低于对照组（P=0.024），但在纵向追踪中随病程进展反而呈上升趋势（P=0.027）^[45]，这种弹性与黏性变化方向不一致，可能源于AD早期星形胶质细胞增生和小胶质细胞活化，而随着病程进展，反应性星形胶质细胞大量增生，分泌胶质纤维酸性蛋白和细胞外基质成分,进而形成胶质瘢痕，导致局部硬度代偿性升高^[46]。这提示同一力学参数|G*|在AD不同病程阶段可能反映不同的病理环节，在解读时应结合具体模型和病程阶段。此外，与上述APP23模型不同，MAJUMDAR等^[34]在5×FAD小鼠中观察到|G*|和tan δ随月龄呈现一致性下降，未见代偿性升高，进一步提示动物模型和病理进程是影响MRE参数变化方向的重要因素。

3.2 AD相关脑区生物力学异质性

       AD的病理变化具有明显的区域特异性，其中海马区作为记忆形成和存储的关键脑区，是AD影响的核心区域之一，MRE已应用于研究脑部不同脑区的生物力学特性^[7]。MURPHY等^[47]利用MRE技术测量了AD患者脑硬度的区域差异。结果显示，硬度变化主要集中在额叶、顶叶和颞叶，与AD的病理分布一致。该研究进一步发现，脑组织硬度与海马体积呈正相关，与Aβ负荷呈负相关，提示脑硬度与AD严重程度呈非线性、非单调的时间动力学关系。结合静息状态下的MRI功能分析还证实，脑硬度与默认模式网络连通性呈显著正相关。上述结果表明，MRE技术为AD的病理生理学研究提供了独特的视角，有助于阐明疾病的时间动力学以及大脑功能与结构可塑性之间的关联。

       此外，在AD相关脑组织生物力学研究中，动物模型的微观力学特性分析和MRE的在体宏观检测形成了重要互补。为验证上述在体发现是否反映真实的组织力学改变，离体力学检测同样证实了脑组织力学性质的非均匀性。ANTONOVAITE 等^[48]采用深度可控压痕技术绘制了野生型小鼠海马脑片的黏弹性图谱，发现不同脑区的力学性质存在显著差异，其中细胞核密度较高的区域反而更软。在此基础上，该团队进一步采用动态压痕技术，绘制APP/PS1模型小鼠海马黏弹性图谱，结果显示实验组小鼠海马体黏弹性参数普遍增加约1.5倍，衰减系数增加约1.1倍，组织力学异质性升高、固化效应明显增强^[17]上述离体发现为理解AD相关的脑组织力学改变提供了微观层面的证据。MRE技术的发展为衔接微观发现与在体宏观评估提供了关键桥梁。WANG等^[49]介绍了小鼠脑组织多尺度生物力学特性的测量方法，其设计的定制MRE系统可在体测量脑组织的剪切模量，同时结合原子力显微镜等离体技术，实现了从组织水平到细胞水平的跨尺度力学表征。在人体研究中，MRE同样观察到AD患者大脑皮层、海马等区域的G'降低，且这种力学变化与疾病进展程度相关^[50]。

       总体而言，微观力学检测与宏观MRE成像的结合，有助于更全面揭示AD病理进程中脑组织力学特性改变的规律及其潜在机制。

3.3 多模态MRI融合诊断的增量价值

       将MRE与其他神经影像学技术相结合，能够提高AD的诊断准确性，并加深对其病理机制的理解^{[26, 51]}。GERISCHER等^[43]采用多频MRE技术测量AD患者海马黏弹性参数，发现患者组海马|G^*|和φ均显著低于健康对照组（P<0.001），受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析显示海马硬度曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.81，敏感度86%，特异度67%。该研究^[43]将海马硬度与海马体积、平均扩散系数联合分析，AUC达0.90，显著优于单一参数。这表明多频MRE结合其他MRI参数，用于AD的诊断，可显著提高诊断效能，凸显了多模态成像方法的潜力及不同模态成像间的互补性。

       此外，MRE与结构MRI、静息态功能MRI、扩散张量成像等的联合应用也显示出潜在价值^{[47, 52, 53]}，但目前尚缺乏大规模联合分析研究。值得期待的是，最新研究显示，7.0 T MRE已实现1.1 mm各向同性分辨率下的全脑黏弹性参数测量^[40]，为海马亚区等微小结构的力学表征提供了强有力工具，推动了MRE从科研向临床应用的转化。展望未来，多模态融合策略可以联合高场强MRE设备与结构MRI、功能MRI、PET、扩散张量成像等先进影像技术，建立"结构-功能-力学"多维度的疾病评估体系，实现AD病理改变的全面表征与精准诊疗。

4 MRE力学参数与AD病理机制的关联

       需要强调的是，目前MRE所揭示的AD相关力学改变与病理进程之间主要为相关性证据。以下讨论为基于现有数据的机制性推测，其因果关系有待进一步验证。当前研究表明，AD相关的脑组织黏弹性改变并非孤立现象，可能与以下病理过程密切相关。一方面，推测Aβ斑块沉积作为物理性占位病变，可破坏细胞外基质完整性，进而引起局部硬度下降，但这一因果关系仍需整合MRE与分子病理数据的纵向研究加以验证。ANTONOVAITE等^[17]在APP/PS1小鼠中观察到海马G'降低与Aβ负荷空间分布一致。另一方面，神经炎症与胶质细胞活化，反应性星形胶质细胞增生并分泌胶质纤维酸性蛋白和细胞外基质成分，早期可能引起G'增加；随着胶质瘢痕形成，局部组织硬度可能代偿性升高^{[7, 18, 46]}。这一过程可能解释部分动物实验中G'随病程先升后降。此外，神经元丢失与突触削减，神经元及突触是脑组织力学支撑的重要组分，其进行性丢失会导致组织结构稀疏，硬度持续下降^[54]。MURPHY等^[31]报道的AD患者脑G'降低与神经元密度降低相吻合。上述发现提示了一种潜在的力学-功能耦合机制。AD相关的脑组织硬度下降可能通过影响神经元微环境力学稳态，进而干扰突触传递效率和网络功能整合，最终参与认知功能的损害过程。这一假说有待整合多模态影像与电生理数据的纵向研究加以验证。PAVULURI等^[4]发现的脑硬度独立预测认知下降，为这一假说提供了间接证据。总之，MRE所测得的力学参数变化是多因素病理过程共同作用的结果，其与AD因果关系的建立仍需整合分子病理、细胞和影像数据的纵向干预研究。

5 小结与展望

       综上所述，MRE凭借对脑组织黏弹性的无创、定量检测能力，已初步展现其在AD早期识别、病程监测及病理机制研究中的潜在价值。现有证据表明，该技术能够识别疾病进程中脑组织的早期生物力学改变，并从区域异质性角度深化对病理改变机制的理解^{[7, 47]}。

       但需要正视的是，MRE的临床转化仍面临多重瓶颈。例如，如何平衡成像分辨率与弹性测量敏感度、兼顾扫描时效与图像质量，以及数据后处理算法的标准化，均是当前亟待攻克的技术难点^[55]。其一，技术标准化缺失——不同厂商设备间的参数不统一反演算法多样化^[56]可能导致同一原始数据输出不同力学值且缺乏公认的脑区正常值范围及扫描协议。其二，临床证据不足——现有研究多局限于小样本探索、动物模型研究且机制方面研究薄弱，MRE所揭示的生物力学指标能否作为可靠的临床标志物，尚需开展多中心、大样本、长期随访验证^{[4, 57]}。其三，多模态和新技术融合带来新机遇——7.0 T超高场定量磁化率成像在AD研究中展现出独特价值，不仅能够精细化评估海马亚区的微观结构改变，检测MCI患者海马齿状回的磁化率异常升高^[58]，还可定量监测抗Aβ治疗后脑铁沉积的动态变化^[59]。然而，7.0 T-MRE在靶向治疗监测AD研究方面尚属空白。此外，虚拟MRE技术，可在常规MRI设备上回顾性开展，在AD中的应用尚需进一步探索^[60]。

       展望未来，MRE技术的临床转化将依赖于技术细节的持续优化以及临床证据的不断积累。随着成像序列、反演算法及数据分析方法的日益成熟，并逐步建立起标准化的扫描规范，MRE在AD早期识别与病程动态监测的临床应用场景有望进一步拓展^[4]。上述进展将为充分发挥MRE的临床效益、推动其从研究工具向常规诊疗手段转化奠定基础。