0 引言

       胶质瘤是成人中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤^[1]，具有侵袭性生长、时空异质性高、复发率高及预后差的临床特征。2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类确立了以分子分型为核心的诊断模式，端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase, TERT）启动子突变作为关键分子标志物之一，在胶质瘤的亚型鉴别、预后判断和治疗决策中发挥着重要作用^[2]。然而，现行基于组织活检的TERT启动子突变检测方法存在一定的局限性：活检的有创性存在手术风险，肿瘤的时空异质性易导致取样偏差，且无法实现对肿瘤分子状态的动态监测，难以全面反映肿瘤的整体分子特征^{[3, 4]}。近年来，基于多参数MRI（multiparametric MRI, mpMRI）的多模态影像组学与深度学习技术以其无创、全景式反映肿瘤异质性的优势，为术前无创预测TERT启动子突变状态提供了新的技术路径^[5]。相关研究已从单一序列的传统机器学习模型逐步演进至多序列融合的深度学习与多任务框架，预测目标也从分子分型延伸至化疗获益评估和免疫治疗分层等临床决策领域。与此同时，生境成像与多组学融合策略能够更深度地解析肿瘤内部异质性。

       当前，相关综述以胶质瘤影像组学的综合性概述为主，仅有个别文献提及TERT^{[6, 7]}，尚未有研究系统梳理其在术前无创预测中的完整脉络。本综述聚焦于胶质瘤TERT启动子突变的术前无创预测，系统阐述多模态影像组学与各类深度学习模型在预测TERT启动子状态中的应用效能，同时延伸讨论了相关分子标志物的联合预测及其在临床决策中的应用，分析了生境成像等方法的优势与局限，并就临床转化面临的挑战与未来方向进行了探讨，旨在为该领域提供方法学参考与临床转化思路。

1 文献检索

       为系统梳理多模态影像组学与深度学习技术在预测胶质瘤TERT启动子状态的研究进展，本文遵循综述性研究的常用方法进行文献检索。检索数据库包括PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）和万方数据知识服务平台。检索时间范围为各数据库建库至2026年4月。英文检索式为：（“glioma” OR “glioblastoma”） AND （“TERT promoter mutation” OR “TERT”） AND （“MRI” OR “magnetic resonance imaging”） AND （“radiomics” OR “deep learning” OR “habitat” OR “habitat imaging”）；中文检索式为：（“胶质瘤” OR “胶质母细胞瘤”）AND（“端粒酶逆转录酶” OR "TERT"）AND（“磁共振成像” OR “MRI”）AND（“影像组学” OR “深度学习” OR “生境成像”）。文献纳入标准：（1）研究对象为人，经病理明确诊断为胶质瘤，并报告TERT启动子突变状态或提供可用于TERT预测的分子分型数据；（2）采用多模态MRI影像组学、深度学习或生境成像等影像分析方法作为研究手段；（3）发表于同行评审期刊的原创性研究。排除标准：重复发表或数据不完整的文献。以上述策略筛选后获得的31篇文献作为本综述的核心分析依据。

2 胶质瘤临床特征与分子分型诊断框架

       胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，我国年发病率约为3~8人/10万人^[8]，其发病年龄根据肿瘤类型而异：毛细胞星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma, PA）多见于儿童与青少年，低级别少突胶质细胞瘤（low-grade oligodendroglioma, LGO）发病高峰集中于30~40岁，而胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）患者发病年龄多在50岁以上^[2]。男性发病率略高于女性。胶质瘤起源于神经胶质细胞或前体细胞，根据组织学形态主要分为星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤等亚型^[9]，该类肿瘤具有侵袭性生长、时空异质性高、复发率高及预后差的共性特征^[10]。中位总生存期仅21个月^[2]，而GBM患者的5年相对生存率仅约为7%^[11]。恶性细胞常弥漫性浸润正常脑组织，导致手术全切困难，是疗效不佳的主要原因。

       胶质瘤的高度异质性决定了其诊疗必须遵循分级、分类、分层的精准原则。2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类首次将分子标志物整合进诊断框架；2021年发布的第五版分类则全面确立了“组织学结合分子分型”的核心诊断模式^[12]，使胶质瘤的诊断从单纯的形态学评估转向形态学与分子特征的双重评估。当前，胶质瘤诊断中的关键诊断分子特征包括异柠檬酸脱氢酶1/2（isocitrate dehydrogenase1/2, IDH1/2）突变、1p/19q共缺失、TERT启动子突变、O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）启动子甲基化以及特定DNA甲基化谱等^[13]。与传统纯形态学分类相比，整合这些分子信息进一步细化了胶质瘤的分型，能更准确地揭示肿瘤的生物学本质，提升预后预测的可靠性，并为治疗决策提供更有力的依据。

3 胶质瘤TERT启动子突变的生物学特征与临床意义

       TERT启动子突变是成人胶质瘤中最常见的遗传学事件之一，其在成人型胶质母细胞瘤中的突变率高达80%^[14]，在少突胶质细胞瘤中也频繁发生。该突变可导致TERT基因异常激活^[15]并上调端粒酶表达，赋予肿瘤细胞无限增殖特性^[16]，广泛参与胶质瘤的发生与恶性演进过程，是胶质瘤亚型判定、预后评估及治疗方案优化的重要分子标志物。大量研究证实，TERT启动子突变的预后效能具有高度的分子背景依赖性，其预后差异主要源于不同分子分型下该突变所介导的肿瘤调控网络存在本质差异，最终导致截然不同的预后表现。在异柠檬酸脱氢酶野生型（isocitrate dehydrogenase wild-type, IDH-wt）胶质瘤（尤其是胶质母细胞瘤）中，TERT启动子突变常伴随一系列与高度恶性相关的分子特征^[17]，优先激活加速细胞增殖、增强侵袭与血管生成的促癌通路^[18]，因而通常提示不良预后。相反，在异柠檬酸脱氢酶突变型（isocitrate dehydrogenase mutant,IDH-mut）且伴有1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤中，TERT突变则倾向于激活少突胶质细胞分化通路^[19]，既推动肿瘤细胞向成熟表型分化，又增强其对化疗药物的敏感性^[20]，降低耐药风险，因此常提示相对较好的预后^[21]。此外，当TERT突变与MGMT启动子未甲基化、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor amplification, EGFR）扩增等其他不利分子特征并存时，恶性通路的激活效应进一步叠加，导致患者预后更差。

       因此，在术前准确、无创地获取TERT启动子状态信息，对于制订个体化手术方案、辅助治疗决策以及评估患者远期生存至关重要，这也是驱动影像组学与深度学习技术在该领域快速发展的根本临床需求。

4 影像组学与深度学习概述

       影像组学与深度学习是医学影像人工智能领域的两大核心方法，为胶质瘤分子特征的术前无创预测提供了关键技术路径。影像组学的本质是将医学影像数据转化为高维定量数据，其通过从感兴趣区中高通量提取形状、纹理、小波等特征，将视觉判读为主的影像信息转化为可量化、可建模的数字特征空间，用以揭示肿瘤内部异质性^[22]。深度学习作为机器学习的重要分支，其核心技术是构建多层人工神经网络，使模型能够从原始影像中逐层自动学习特征，从边缘、纹理等低级模式逐步抽象为具有语义意义的高级表征，以端到端的方式同时完成特征提取与模型训练，减少人工设计特征的偏差^[23]。二者的共同目标是在术前建立宏观影像特征与微观分子特征之间的关联，从而无创推断肿瘤分子亚型。当前，影像组学与深度学习正与基因组学^[24]、转录组学^[25]、代谢组学^[26]等多组学技术深度联合，推动胶质瘤的术前诊断走向多维度精准评估。尽管手术病理活检是胶质瘤分子诊断的金标准，但存在创伤风险大、时空异质性导致取样偏差、难以动态监测等固有局限。基于术前多模态MRI的影像组学与深度学习可无创捕捉全肿瘤异质性信息，弥补活检不足，为个性化治疗决策提供更全面的依据^[27]。

5 预测TERT启动子状态的影像组学与深度学习研究现状

       近年来，基于多模态影像组学与深度学习研究在胶质瘤TERT启动子突变术前预测中取得显著进展，研究方向主要集中于特定序列及样本量的精细化建模、深度学习架构的创新与模型可解释性探索、胶质瘤生境成像与多组学融合等方面，模型的预测性能与临床适用性不断提升。

5.1 多参数MRI在预测TERT突变及其可解释性中的研究进展

       MRI是胶质瘤诊断与疗效评估的标准影像学方法，用于指导活检、辅助诊断及监测治疗反应。常用的检查序列包括T1WI、T1对比增强加权成像（T1-weighted contrast-enhanced imaging, T1CE)、T2WI以及T2液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）序列等，不同序列可提供肿瘤微环境的多维病理信息^[28]。此外，扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）^[29]、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）、磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）及动态磁敏感对比增强MRI（dynamic susceptibility contrast-enhanced MRI, DSC-MRI）等^[30]先进序列可进一步揭示肿瘤的微观结构、代谢特征与灌注情况，为TERT启动子突变预测提供了丰富的影像特征。从样本规模来看，小样本研究为模型构建提供了技术探索，如SACLI-BILMEZ等^[31]基于199例患者的¹H-MRS构建了融合注意力机制的一维卷积神经网络（one-dimensional convolutional neural network, 1D-CNN）模型，F1评分达到了80%~85%，验证了波谱代谢特征的预测价值。GAO等^[32]基于扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）及DCE-MRI构建影像组学模型，纳入126例患者，联合模型在测试集的曲线下面积（area under the curve, AUC）达0.943。中样本量研究是主体，如LI等^[33]基于434例多中心数据构建Stacking集成模型；ZHANG等^[34]的多任务MultiCubeNet纳入457例多中心数据，对于TERT预测的AUC在训练集上达0.851。在更大规模研究中，NIU等^[35]引入Transformer融合影像组学，在1185例患者中捕获TERT突变相关的空间异质性模式。综合可见，模型架构从传统机器学习[随机森林（random forest, RF）、支持向量机（support vector machine, SVM）、逻辑回归（logistic regression, LR）]向卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）、Transformer、影像组学-深度学习融合及多任务框架逐步演进，整体呈现向多模态融合与可解释性增强方向持续发展的趋势。在这一技术演进中，影像组学与深度学习的融合架构值得深入探讨。根据融合方式的不同，当前架构可归纳为三类。一是早期融合，在特征层面将传统影像组学特征与CNN提取的深度特征拼接后送入分类器。该策略直观且能充分利用两类特征的互补信息，但特征维度高、尺度差异大，需要配合有效的特征选择或降维策略。二是晚期融合，即在决策层面将独立训练的影像组学模型与深度学习模型的预测结果进行集成（如Stacking模型）。该方法灵活性强，各子模型可独立优化，但未能利用特征间的交互信息，且融合策略的选择对最终性能高度敏感。三是中间融合，在网络中间层导入影像组学特征，使两类特征在特定层级交互融合。该策略兼顾深度学习的自动特征提取能力与手工特征的先验知识，但架构设计复杂、训练难度较高。从实际应用来看，早期融合与中间融合在胶质瘤TERT预测中更为常见；晚期融合因缺乏特征层面交互，在该领域应用较少。端到端深度学习虽能替代手工特征工程，但在小样本条件下易过拟合，且纯深度网络的生物学可解释性弱于融合方案。因此，融合策略在兼顾预测性能与模型可解释性方面展现出独特优势，已成为该领域的重要技术趋势。而模型的可解释性是将影像预测结果转化为临床信心的关键，ZHANG等^[34]通过SHAP（SHapley Additive exPlanations, SHAP）分析发现，表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）与TERT突变状态高度相关，其降低可能与细胞密度增加有关。SACLI-BILMEZ等^[31]通过梯度加权类激活映射（gradient-weighted class activation mapping, Grad-CAM）发现TERT突变型中谷胱甘肽（glutathione, GSH）、谷氨酸（glutamate, Glu）升高，肌醇（myo-inositol, mIns）水平降低，这些代谢变化与Grad-CAM高亮区域在空间上重叠，提示影像特征可能反映TERT相关的代谢重编程，但这一推测尚需实验验证。在血管生成层面，BUZ-YALUG等^[36]发现TERT突变肿瘤的相对脑血容量（relative cerebral blood volume, rCBV）升高且分布均匀，其机制在于TERT通过人端粒酶逆转录酶-p53-鼠双微体2 （human telomerase reverse transcriptase-p53-murine double minute 2, Htert-p53-MDM2）轴解除对缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）的抑制，上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），驱动异常血管新生。上述研究（表1）中模型所捕获的影像特征能够真实映射TERT突变引发的代谢重编程和血管生成等生物学事件，将分子机制纳入解释框架，显著增强了影像预测模型的生物学可信度，为术前无创预测TERT状态提供了可验证的依据。

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表1  纳入研究的基本特征
Tab. 1  Baseline characteristics of the included studies

5.2 影像组学在胶质瘤TERT相关临床决策与预后评估中的延伸应用

       基于TERT突变状态的个体化治疗方案离不开疗效预测模型，以下研究展示了影像组学在临床决策中广泛的应用价值。胶质瘤的标准治疗方案包括手术切除后辅以放疗和替莫唑胺（temozolomide, TMZ）化疗，但患者间的治疗反应与预后差异悬殊。如何在术前或治疗早期识别化疗敏感人群、检测治疗疗效、制订个性化治疗方案，是临床面临的三大核心挑战。基于MRI的影像组学与深度学习方法为解决这些问题提供了非侵入性工具，近年已有大量研究围绕化疗疗效预测、放疗反应评估、免疫治疗分层及预后判断展开。在化疗获益预测方面，ZHAO等^[42]基于T2WI构建的特征模型在576例患者中实现了总生存期（overall survival, OS）与无进展生存期（progression-free survival, PFS）的稳定分层，仅高风险组从术后放化疗中显著获益。WU等^[43]将MRI影像组学与病理组学通过注意力机制融合，预测年轻高风险低级别胶质瘤的TMZ敏感性AUC达0.950。ZHANG等^[44]进一步整合影像组学与3D CNN深度特征，预测化疗获益的AUC从0.75提至0.99。在放疗反应评估方面，WANG等^[45]从剂量分布图谱中提取放射组学特征来预测放疗反应，所构建的SVM模型AUC在验证集中达到了0.728，SHAP分析进一步指明了剂量空间分布特征的核心贡献。而在免疫治疗方面，CHEN等^[46]构建的放射免疫生物标志物（radio-immune biomarker, RIB）模型预测M2样巨噬细胞密度，仅高RIB组从树突状细胞疫苗获益（中位无进展生存期风险比0.17）；FATHI KAZEROONI等^[47]在儿童低级别胶质瘤中鉴定出三个免疫聚类，影像组学预测免疫谱准确率超80%。预后预测是另一重点方向，多项研究采用了Delta影像组学策略，通过治疗前后的影像变化评估肿瘤微环境的动态演变。BÜYÜKLÜ等^[48]发现Delta参数在儿童弥漫中线胶质瘤（pediatric diffuse midline glioma, PDMG）中优于单时间点，AHRARI等^[49]在正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）中验证了同一思路，基于两次氟-18标记多巴（¹⁸F-fluorodopa, ¹⁸F-FDOPA）扫描的Delta特征预测PFS，C-index达0.783，显著高于单时间点的0.546。LI等^[50]将Delta生境特征与临床变量联合后预测复发AUC达0.921。然而，上述模型走向临床仍面临多重障碍。不同中心间MRI采集参数与重建算法的差异较大，特征可重复性难以保证，需要建立标准化采集流程和质控规范。多数研究为单中心回顾性设计，缺乏前瞻性测试与外部验证，特征筛选在小样本中易过拟合。在监管层面，人工智能（artificial intelligence, AI）辅助诊断产品需通过国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）或美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）审批，现有证据尚不足以支撑注册。未来应推进多中心前瞻性验证，探索Delta影像组学在动态监测假性进展与早期复发中的效能，尝试影像组学与液体活检的融合互补。

5.3 生境成像与多组学融合在TERT预测与临床决策中的应用

       生境成像是一种通过影像参数在肿瘤内部识别功能亚区的分析方法，通过将肿瘤划分为具有不同微环境特征的功能亚区来量化瘤内异质性。其前提是肿瘤由多个行为各异的“生境”构成，例如高细胞密度区、高血管区和坏死区等，各生境对应不同的细胞表型与基因表达谱，其空间结构和动态变化与侵袭性和预后密切相关。近年来的研究多数以ADC、CBV及T1CE等参数进行K-Means聚类，此类方法在TERT预测中已展现出反映肿瘤异质性的独特价值。其潜在的生物学逻辑在于，TERT突变驱动的细胞增殖可能使局部细胞密度升高，在ADC上表现为低信号生境；HIF-1α/VEGF通路上调介导的异常血管新生，可能使微血管密度增加，呈现为高rCBV生境。因此，以ADC/CBV为参数的生境聚类可能间接捕获了TERT突变相关的核心生物学表型，即高细胞密度与异常血管生成，从而为生境成像预测TERT突变状态提供了潜在的生物学基础。此外，聚类参数正从常规解剖序列向功能参数延伸，DKI可定量微结构复杂性，DSC-MRI衍生的脑血流量（cerebral blood flow, CBF）和平均通过时间（mean transit time, MTT）能更直接刻画血流动力学异质性，神经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）则提供白质纤维束微结构信息，这种融合策略使生境划分的生物学特异性显著增强。现有研究对分子分型的预测主要集中于IDH、Ki-67及MGMT等标志物，当前生境成像直接预测TERT突变的证据极为有限，仅SU等^[41]基于ADC与CBV双参数生境预测IDH野生型GBM的TERT启动子突变和EGFR扩增，AUC在训练集中均达0.877。而就应用领域而言，该技术已拓展至治疗反应评估、鉴别诊断和生物学机制探索等方向。以下研究展示了该方法在胶质瘤各领域的应用潜力，为TERT预测提供了方法学参考。在分子标志物预测方面，YANG等^[51]以DKI生境预测高风险分子亚型，AUC达0.977和0.902。ZHU等^[52]整合生境、深度学习和常规影像组学预测MGMT甲基化，512例中联合模型AUC在训练集和测试集中分别达0.979和0.777，单模态模型中生境组学表现最优（AUC在训练集中为0.960，测试集中为0.724）。LIANG等^[53]发现CBF联合MTT的生境模型AUC达0.949，显著优于常规解剖序列。在治疗反应与预后方面，WANG等^[54]基于6个生境亚区构建多图融合网络预测放疗反应，AUC在训练集中达0.848，测试集中达0.792。CHENG等^[55]聚焦术后残周2 cm水肿带，生境列线图预测1年、2年及3年PFS的time-dependent AUC分别为0.813、0.933和0.930。MOON等^[56]采用前瞻性纵向设计，验证生境风险评分在预测至进展时间（time-to-progression, TTP）优于肿瘤体积；WANG等^[57]利用放疗靶区生境特征预测局部复发。而也有研究将生境成像用作肿瘤之间的鉴别诊断，LUO等^[58]基于NODDI生境区分GBM与单发脑转移瘤，其结合生境成像的综合模型在测试集上的AUC达0.912。SUN等^[59]以T1CE联合ADC生境鉴别不典型GBM与原发性中枢神经系统淋巴瘤，在验证集上AUC达0.807，病理对照证实血管生成拟态（vasculogenic mimicry, VM)）是生境差异的机制基础。而在生物学机制层面，JEONG等^[60]首次将生境特征与复发GBM的端粒酶活性关联，高初始端粒酶活性对应高血管细胞生境增大；QIAO等^[61]将MRS代谢参数引入生境框架，结果显示高级别胶质瘤患者同步放化疗后的PFS与肿瘤空间代谢异质性联合血流动力学异质性存在显著关联。

       尽管生境成像方法日趋成熟，但临床转化仍面临挑战。不同研究在聚类参数选择、生境数量和特征提取策略上尚未统一，多数为单中心回顾性设计，仅MOON等^[56]采用了前瞻性验证。后续应关注功能参数拓展、生境与液体活检融合等应用，以及生境特征作为临床试验分层工具的前瞻性验证。

6 小结与展望

       本文系统梳理了基于术前多模态MRI的影像组学与深度学习技术在胶质瘤TERT启动子突变无创预测领域的研究进展。TERT启动子突变作为胶质瘤分子分型的核心标志物之一，其预后意义呈现显著的分子背景依赖性：在IDH-wt胶质瘤中常提示不良预后，而在IDH-mut伴1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤中则与相对较好的预后相关。这种预后意义的显著差异使得术前无创获取TERT状态具有了尤为重要的临床价值。在技术路径上，影像组学通过高通量特征提取将影像信息转化为可量化的数字空间，深度学习则借助多层神经网络实现端到端的自动特征学习，二者在TERT突变预测中呈现出明显的互补优势。就研究现状而言，建模策略已从传统的机器学习方法逐步演进至CNN、Transformer、影像组学-深度学习融合及多任务学习框架，整体趋势正朝多模态融合与可解释性增强方向持续深化。在融合策略的选择上，早期融合与中间融合因兼顾预测性能与模型可解释性而占据主流地位。生境成像以ADC与CBV双参数聚类间接捕获TERT驱动的增殖与血管生成表型，为其模型预测提供了潜在的生物学基础。可解释性分析则初步建立了影像特征与分子机制之间的因果关联，从而有效提升了预测模型的生物学可信度。延伸应用层面，影像组学在化疗敏感性预测、放疗反应评估、免疫治疗分层及预后判断中均展现出广阔前景。然而，该领域当前仍面临影像采集标准化缺失、外部验证不足、特征可重复性差及监管审批等多重障碍，多数预测模型尚停留于回顾性验证阶段，尚未实现临床场景中的有效落地。

       未来，以下研究方向有望成为TERT预测模型临床转化的关键切入点。其一，建立TERT-IDH-1p/19q三联分子分型的影像组学联合预测体系。鉴于WHO中枢神经系统肿瘤分类体系要求对上述三项标志物进行联合判定以实现整合诊断，单一标志物的预测模式难以满足临床实际需求。多任务学习框架通过共享底层影像表征，可同时输出三类分子状态的预测结果，既可借助标志物间的生物学关联相互提升预测效能，又能在统一框架内评估三联分型的一致性，为术前无创实现胶质瘤整合分子诊断提供了可行路径。其二，推动液体活检与影像组学的多模态深度融合。将循环肿瘤DNA甲基化状态、突变丰度等分子指标与影像组学特征进行联合建模，有望构建兼具空间全景性与分子实时性的预测模型，尤其适用于不可切除或复发肿瘤的无创动态监测场景。其三，探索联邦学习在跨中心TERT预测中的协同应用。跨中心场景下的模型性能衰减是制约当前模型临床转化的核心瓶颈，联邦学习允许多中心在不共享原始数据的前提下开展联合建模，既可有效扩大训练样本量、提升模型对多中心数据分布的泛化能力，又可规避数据隐私与合规性风险。针对TERT预测任务，制订标准化的影像采集协议与跨中心联邦学习框架，并借助可解释AI技术量化各中心数据的贡献权重，有望系统性地缓解模型在不同扫描仪与采集参数下性能不稳定的困境。此外，推进大规模前瞻性临床试验、构建标准化的多中心影像数据库以及将生境特征纳入临床试验分层工具，同样是实现TERT预测模型从研究工具向临床决策支撑系统跨越的重要环节。