0 引言

       肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球发病率和死亡率均较高的肝脏原发性恶性肿瘤，具有侵袭性强，复发率高的特性，严重影响患者远期生存与生活质量^[1]。微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是指显微镜下肿瘤栓子侵入肿瘤包膜或邻近肝组织的微血管^[2]，被证实是影响HCC预后的独立危险因素^[3]。目前，术后组织病理学检查仍是评估MVI的金标准^[4]，但该方法存在观察者间诊断敏感性不一致、结果反馈滞后且属于有创检查，无法在术前为临床治疗决策提供可靠诊断。因此，利用无创影像学手段在术前精准预测MVI，是当前HCC临床研究的重要方向与迫切需求。

       近年来，基于多参数磁共振成像（multi-parametric magnetic resonance imaging, mpMRI）的影像组学技术发展迅速，可提取并分析医学影像中肉眼无法分辨的细微特征，量化肿瘤的形态、纹理等异质性。细胞外容积（extracellular volume, ECV）是细胞外间隙占组织总体积的比例，能反映微血管密度和基质纤维化程度^[5]，其变化与细胞外基质（extracellular matrix, ECM）重塑、血管生成异常相关^{[6, 7]}，可评估肿瘤的侵袭性。影像组学主要捕捉肿瘤的“结构纹理”信息，而ECV反映的是“功能微环境”状态，二者可从不同维度解释MVI的病理基础。

       尽管已有研究对mpMRI影像组学或ECV预测HCC MVI进行了综述，但多集中于单一影像学技术，尚未总结二者联合应用的理论依据、潜在价值等。因此，本文系统梳理了mpMRI影像组学与ECV在HCC MVI评估中的最新研究进展，总结现有研究证据并探讨二者联合应用的可行性与临床应用潜力，首次提出“结构-功能”多模态联合评估的新视角，将mpMRI影像组学与ECV-MVI关联证据进行系统整合，归纳二者在生物学机制上的互补性；深入剖析联合应用面临的跨模态配准、标签噪声及可解释性等关键技术瓶颈，为临床术前无创、精准预判MVI、制订个体化诊疗方案提供全新的综合影像学评估思路，助力HCC精准诊疗体系的完善与发展。

1 文献检索策略

       本研究系统检索了PubMed、Web of Science、中国知网及万方数据库，检索时间为2011年1月至2026年5月，起始年份设定为2011年是鉴于基于mpMRI的影像组学及T1 mapping-ECV定量技术在HCC领域的系统应用始于2011年，此前相关研究极为有限，以此界定可在保障查全率的同时有效减少早期无关文献干扰；检索采用主题词结合自由词策略，中文检索式：（“肝细胞癌” OR “肝癌”） AND （“微血管侵犯” OR “微血管侵袭”） AND （“影像组学” OR “细胞外容积” OR “MRI” OR “磁共振成像”）；英文检索式：（“hepatocellular carcinoma” OR “liver cancer” OR “HCC”） AND （“microvascular invasion” OR “MVI”） AND （“radiomics” OR “extracellular volume” OR “ECV” OR “magnetic resonance imaging” OR “MRI”）。初检共获文献1268篇，经EndNote去重后保留897篇，随后依据纳入与排除标准进行筛选。纳入标准：（1）研究对象为经病理证实的HCC且明确提及MVI状态评估；（2）基于mpMRI影像组学和/或MRI/CT-ECV定量技术；（3）研究类型包括原始研究、高质量综述及meta分析。排除标准：（1）重复发表文献；（2）无法获取全文或关键数据严重缺失；（3）对于原始研究：病例数<30例且无独立验证设计的小样本探索性研究予以排除。经题目与摘要初筛及全文复筛，最终纳入62篇相关文献。本文为叙述型综述，未行定量合并分析，但综合梳理了各研究的设计、样本量、建模策略、验证方式及泛化表现。

2 影像组学的工作流程

       影像组学最早由LAMBIN等^[8]学者于2012年首次明确其定义，其核心内涵在于通过系统化提取医学影像中隐含的高通量特征，是一种新兴的影像分析技术。随后由KUMAR等^[9]将其进一步拓展为高通量地从医学影像数据中分析出更高层次的定量影像特征，同时结合计算机科学与统计学方法。影像组学可以提供肉眼难以捕捉的细节^[10]，为疾病的精准诊断、预后评估及治疗决策提供客观量化依据。

       影像组学的工作流程主要分为5个阶段^[11]：（1）影像数据采集与标准化。（2）目标区域分割，即定义感兴趣区（region of interest, ROI）的过程，通常由经验丰富的影像科医生在三维影像上手动或借助半自动、自动工具，勾画病灶的轮廓。目前针对HCC MVI的ROI勾画方式主要是“瘤内+瘤周”的联合，多数HCC-MVI影像组学研究在瘤内ROI基础上向周围扩展3~10 mm构建瘤周ROI进行特征提取，其中3 mm、5 mm及10 mm最为常用，该范围被认为可能包含与MVI相关的微环境及间质重构信息^[12]。（3）高通量特征提取与量化，这是影像组学分析最核心的操作。（4）特征工程与降维，主要通过组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）、最大相关最小冗余（maximum relevance minimum redundancy, mRMR）以及最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）对特征进行筛选与降维^[13]。（5）模型构建与验证，常见的算法有如逻辑回归、支持向量机、随机森林、深度学习等。进行外部验证是训练模型至关重要的一步，这是检验模型泛化能力与临床适用性的金标准，可有效评估模型在训练数据中是否过拟合。

3 mpMRI影像组学对HCC MVI的研究

       mpMRI能够提供肿瘤在形态、功能及组织特异性等多方面的信息，为影像组学特征提取提供了丰富的数据源。基于不同MRI序列的影像组学分析，从多个角度揭示了HCC MVI的影像学表征。

3.1 基于动态对比增强MRI的影像组学分析

       动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）能够动态捕捉对比剂在血管里流动、渗透到被排出的全过程，然后通过定量分析和定性指标来评估肿瘤组织的微循环状态和环境^[14]。YANG等^[15]分析回顾221例HCC患者的术前DCE-MRI，发现肿瘤内血管、血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）>400 ng/mL、强化模式是MVI的独立预测因子，并且证实了瘤内血管对患者复发有明确的预后价值。同年，SUN等^[16]通过提取T1、T1加权门静脉期、T1加权延迟期序列特征，结合AFP构建深度学习（deep learning, DL）模型，结果显示该模型预测MVI的曲线下面积（area under the curve, AUC）达0.824，也印证了YANG的观点。但作为单中心样本，该模型在外部验证集上的泛化能力有待进一步验证。为了提升效能，SONG等^[17]构建含8个卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）分支的DL模型并结合临床参数优化为DLC模型，结果显示该模型预测性能最优，验证集AUC达0.931。这项研究不仅实现了MVI状态的预测，还探索了其在MVI分级中的价值，发现模型预测为阳性的患者，宽手术切缘能延长生存期。还有研究发现DCE-MR定量参数可间接反映肿瘤细胞的代谢活性和增殖状态，如容积转运常数（volume transfer contrast, K^trans）、速率常数（extravascular-to-plasma rate constant, Kep）与HCC的缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）、Ki-67增值指数表达相关^[18]。

       综上，从YANG等^[15]基于传统影像特征的分析，到SUN等^[16]尝试借助DL自动提取特征，再到SONG等^[17]将影像特征与临床参数融合，这一过程体现了从单一模态向多维度信息融合的趋势，均证实瘤内血管丰富的区域与MVI的发生密切相关，从影像学的角度验证了血管生成异常是肿瘤侵袭的病理基础。但是，DCE-MRI图像的后处理相对复杂，定量参数的准确性受药代动力学模型选择及计算方法的影响^[19]，不同后处理软件得出的结果差异显著，一定程度上限制了其临床常规应用的便捷性；同时生物学解释存在盲区，DCE-MRI主要反映血管通透性^[14]，难以直接量化肿瘤细胞密度或纤维化程度，对MVI病理本质的刻画仍不够全面。

3.2 基于肝胆特异性对比剂MRI的影像组学分析

       肝胆特异性对比剂Gd-EOB-DTPA增强MRI有其独特的组织特异性优势^[20]，其可以提取病灶在动脉期、门脉期、肝胆期的纹理特征、形态特征及信号强度特征，经过降维处理后构建预测模型，不仅能清晰勾勒出HCC病灶的边界，还能准确呈现病灶的血供情况以及肝胆期对比剂的摄取差异^[21]，为影像组学分析提供了高质量的影像数据基础。

       在特征构建上，研究逐步从单一静态期相纹理，向多期相联合、动态变化特征方向发展。QU等^[22]针对肿瘤直径≤5 cm的单发HCC患者，基于动脉期联合肝胆期图像构建模型，证明多期融合模型效能优于单期模型。随着组学技术发展，Delta影像组学被应用到HCC侵袭性评估，原理是通过计算不同时相间影像组学特征的净变化值，来反映病灶动态演变过程。徐笑双等^[23]结果显示Delta模型效能最优（训练集AUC=0.888、验证集AUC=0.800），且Delta+临床联合模型效能进一步提升（训练集AUC=0.898、验证集AUC=0.811）。基于瘤内像素聚类的生境分析可通过划分瘤内亚区域来量化肿瘤内部异质性和内部生态分化程度，发现融合模型效能也可提升MVI术前预判的准确性^[24]。但是多期相融合策略存在过拟合风险，虽然动脉期联合肝胆期模型优于单期相，但过度引入Delta特征或生境分析易导致模型维度过高，而且在肝硬化背景下，肝实质强化的波动也会干扰特征稳定性。

       ROI的选取是影响模型性能的关键。由于MVI多发生于肿瘤边缘微血管，瘤周区域也可以提供肿瘤异质性信息。多中心外部验证研究显示^[25]，瘤内联合5 mm瘤周范围的模型表现最优（验证集AUC=0.828），优于单纯瘤内或过大瘤周范围模型。

3.3 基于扩散加权成像的影像组学分析

       扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）是MRI的一项功能成像手段^[26]，核心原理是通过检测水分子的布朗运动及扩散性质来反映细胞水平变化，间接评估肿瘤病灶组织微循环与内部结构的改变^[27]。早期研究主要围绕DWI衍生的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC），通常ADC值越低，表明水分子扩散越受限^[28]。HCC因恶性肿瘤细胞增殖导致细胞密度增加、细胞外间隙减少，从而限制水分子扩散，在影像上表现为DWI高信号和ADC低信号^[29]。ZHAO等^[30]比较平均ADC（mean ADC）和最小ADC（ADCmin）对MVI的预测价值，发现两者诊断性能无统计学差异，ADCmin特异性稍高。然而SUROV等^[31]提出不同见解：mean ADC在MVI阳性与阴性组间存在重叠，无法可靠预测，ADCmin与真实扩散系数（D）则表现出明确的预测价值。综合分析可知，ADCmin作为反映瘤内侵袭性的指标，其预测效能优于mean ADC。但两者差异也揭示了问题：ADC测量依赖b值选择、ROI勾画方式及设备。体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）-DWI是常规DWI的进阶技术，可以区分纯水分子扩散与微循环灌注。LIU等^[32]构建三种模型：基于IVIM-DWI原始图像的CNN模型、基于IVIM参数图的CNN模型，以及融合IVIM-DWI深度特征、临床特征（AFP水平、肿瘤大小）和ADC值的融合模型，结果显示融合模型性能最优（AUC=0.829），且CNN模型重点关注肿瘤边缘区域。这项研究再次印证了瘤周区域在肿瘤侵袭中的关键作用。ZHANG等^[33]创新性地将基于DWI的栖息地成像技术（一种通过聚类算法将肿瘤划分为多个不同功能特征的亚区域，量化瘤内异质性）应用于研究，通过K-means聚类算法将HCC病灶划分为4个不同的栖息地，发现MVI阳性组中代表“高灌注、低扩散、高异质性”的栖息地4的体积分数更高，结合肿瘤大小与AFP构建的列线图模型AUC值达到0.807。该研究整合多个功能参数，构建多维肿瘤微环境图谱，证明MVI发生与瘤内高细胞密度和异常血供的特定区域扩张有关。

       目前DWI影像组学的主要挑战在于技术参数的敏感性。第一，ADC缺乏统一标准，b值选取、层厚等会影响ADC测量结果，本节中meanADC与ADCmin效能的争议也是由于此技术异质性^{[30, 31]}；第二，IVIM及栖息地成像虽能区分灌注与真实扩散受限，但后处理复杂、对配准精度要求高，限制了其在常规工作流中的应用。

3.4 基于非增强序列的影像组学分析

       MRI的非增强序列主要包括T1加权成像（T1 weighted imaging, T1WI）、T2加权成像（T2 weighted imaging, T2WI）等。T1WI可直观反映肿瘤内部出血、脂质变性等微观组分差异，这些成分异质性是MVI发生发展的重要病理基础，有研究已证实T1WI低信号是MVI的独立预测因子^[34]。T2WI对瘤周水肿、肿瘤间纤维化等敏感度较高，能捕捉MVI阳性病灶特征性的瘤周浸润改变^[35]，有研究证实^[36]T2WI单独建模预测MVI的AUC可达0.754~0.816，是单序列中效能最优的模态之一。但是，T1WI与T2WI主要反映质子密度及弛豫特性，对MVI引发的微血管密度变化及上皮-间质转化等生物学行为捕捉能力较弱，并且易受肿瘤内出血、脂质变性等混杂因素干扰。

4 ECV预测MVI

       ECV是反映细胞外间隙容积的定量功能参数，指组织中不被细胞自身所占的总体积比例，包括组织间质、血管内血浆容积等细胞外区域^[37]。临床上ECV的测定多依赖增强MRI或CT等影像学技术，利用对比剂仅分布于细胞外间隙、不穿透细胞膜内的特性，比较组织增强前后影像信号强度变化或对比剂浓度分布，结合血细胞比容校正计算得出。在HCC中，ECV除了可以反映出肿瘤的纤维基质重构和血管生成异常，还与肿瘤的侵袭行为有关^[38]，是关系肿瘤侵袭、转移的重要影像学生物标志物。

4.1 ECV在影像学的测量方法

       ECV可通过以下公式进行计算：ECV=（1-HCT）×ΔRI组织/ΔRI血液。其中HCT为血细胞比容，ΔRI为增强前后纵向弛豫率的差。目前，T1 mapping技术通过获取增强前及延迟期的图像，经过配准后计算个体素的ECV值^[39]，然后对肿瘤整体、瘤内区域甚至瘤周肝组织中进行分区预测。期相选择即注射对比剂后何时采集T1 mapping数据是获得可靠ECV值的关键^[40]。传统共识倾向于在对比剂注射后10~30 min平衡期采集，以保证组织与血液间对比剂分布稳态，但近年研究显示腹部尤其是HCC中更强调同层面、同参数、同呼吸时相匹配，有研究发现，结合肝胆期的T1 mapping序列与临床特征的模型，能有效检测MVI^[41]。在T1 mapping技术层面，研究重点转向多模态定量与标准化，合成磁共振成像（synthetic magnetic resonance imaging, SyMRI）技术和磁共振指纹（magnetic resonance fingerprinting, MRF）技术正逐步应用于临床^[42]。CT-ECV特别是双能CT和光子计数CT的技术，无需额外延迟扫描并且与CMR-ECV优势大致相同，逐渐成为无法耐受MRI检查患者的替代方案^[43]。

4.2 ECV与MVI的关联

       ECV作为反映ECM与血管生成异常的定量功能参数，目前已广泛应用于肿瘤侵袭性相关评估。恶性肿瘤会导致新生毛细血管增多、血管通透性增加^[6]，所以血管结构稳定性会下降，最终对比剂进入组织间隙增多引发ECV的改变。现有研究已从CT和MRI两种影像方法验证了ECV的预测效能，但不同模态、不同测量部位的ECV参数与MVI存在一定差异。王泽华等^[44]基于CT平衡期图像，测量瘤内及瘤周（1 cm、1~2 cm）区域的ECV分数（extracellular volume fraction, fECV），通过logistic回归分析后发现，MVI阳性组的瘤内fECV低于阴性组，瘤内fECV是MVI的独立危险因素，基于病灶fECV构建的CT-ECV模型AUC达0.735，联合临床及常规影像特征后列线图模型AUC提升至0.951，敏感度96.2%、特异度86.0%，证实CT衍生fECV可有效预测MVI；而在MRI T1 mapping研究中，韦孟等^[45]发现MVI阳性组肿瘤实质ECV、肿瘤整体ECV均显著高于MVI阴性组，肿瘤实质ECV的AUC达0.780，截断值30.1%时敏感度90.5%、特异度69.2%。这种差异源于检测原理不同，CT-ECV通过碘对比剂分布反映ECM结构，MVI发生时肿瘤细胞分泌基质金属蛋白酶降解基质，导致细胞外空间缩减，最终表现为ECV下降；MRI T1mapping-ECV通过T1弛豫率评估对比剂潴留状态，MVI阳性肿瘤新生血管不成熟、通透性增高，对比剂在细胞外间隙滞留时间延长，使ECV数值上升。

       综上，仅依靠单一ECV定量参数诊断效能存在明显局限，联合临床指标与常规影像特征可提升MVI预测准确度。但ECV作为一个反映细胞外间隙的参数，难以区分ECM的具体成分变化。在部分富血供高分化HCC中，ECV可能无法敏锐捕捉早期的MVI，仍需结合常规影像的形态学特征进行综合判断。而且现有研究在ECV测量时，对ROI是否包含坏死区、是否进行层厚校正，以及瘤周范围的选择缺乏统一规范^{[44, 45]}。这种分割标准的差异可能是不同研究间ECV值差别较大的重要原因，也限制了多中心大样本数据的合并分析。

5 ECV与影像组学在肿瘤中联合应用的进展

       目前已有研究在胃癌^[46]、心血管疾病^[47]及结直肠癌^[48]中验证了ECV联合影像组学的临床价值，但在HCC领域的探索尚处于起步阶段。不同于胃癌或肠癌的单一解剖部位，HCC作为高异质性肿瘤，其发生常伴随肝硬化背景下肝实质ECV的异常改变^[49]，mpMRI影像组学或DL模型能捕捉肿瘤的血流灌注异质性与形态学特征^[50]，但难以直接量化肿瘤微环境（如ECM重塑、微血管密度及间质纤维化）的深层生物学改变，而MRI衍生的ECV能从定量上弥补这一不足。ECV可无创反映肿瘤及瘤周组织的ECM成分与微血管结构，其与MVI发生发展所伴随的上皮-间质转化、血管生成及ECM重构等生物学过程存在显著关联^[51]。二者在生物学机制上存在互补性，有望解决单一技术对MVI预测假阳性偏高的问题。

       近期已有初步研究支持这一策略在HCC中的可行性：LI等^[52]开发的基于Transformer的多模态融合模型DL-TriFusion，整合多期MRI（动脉期、门脉期、平衡期）、ECV及关键临床变量，在包含924例HCC患者的多中心队列中实现训练集、内部验证集及外部测试集AUC分别达0.957、0.959、0.959，显著优于单一模态模型，其一致性指数（concordance index, C-index）对术后复发风险的分层能力（0.837/0.755）也显著优于病理确诊MVI（0.447/0.520）。本研究首次将ECV作为独立输入模态，引入Transformer多头自注意力机制实现DL层面的特征融合。但面对HCC患者我们需要进行针对性优化，在特征筛选阶段，需结合HCC血管侵犯、分化程度等核心评估指标进行靶向优化^[53]，并通过多中心大样本研究，规范HCC ECV计算与ROI分割标准，让这一联合技术真正适配并服务于HCC的精准诊疗需求。

       尽管LI等^[52]研究已在HCC领域验证了多模态融合模型的效能，但该方向仍处于早期探索阶段，现有研究多沿用胃癌、结直肠癌等领域的通用融合策略，未能充分考虑HCC特殊的生物学背景。例如，肝硬化背景下的肝实质ECV基线升高、肿瘤内部的坏死出血以及肝胆期对比剂摄取异常^[49]，都有可能干扰影像组学特征与ECV的关联。

6 不足与展望

       当前研究实践表明，mpMRI与ECV在HCC术前MVI预测领域已展现出应用潜力（表1）。从研究成果向临床转化的过程中，仍存在以下瓶颈亟待突破：

       （1）目前多数研究局限在单中心，不同中心的MRI设备、扫描参数不同，会导致同一HCC的病灶提取出来的影像组学特征差异较大，影响模型的稳定性和泛化能力。所以后续研究可以多聚焦于多中心样本，同时统一扫描参数标准、图像导出要求以及校正流程。通过标准化手段来提升特征提取的一致性与可靠性，为不同研究之间的横向对比及模型的临床推广建立基础。

       （2）ECV的测量目前主要依靠MRI T1 mapping技术手段，但此技术易受呼吸伪影、磁场不均的干扰，会影响图像的配准和血细胞比容的测定导致结果偏差；可采用CT-MRI多模态图像配准融合策略优化ECV测量^{[48, 54]}：利用CT快速成像、边界定位精准的优势完成肿瘤及瘤周ROI精准勾画，将配准后的ROI映射至MRI T1 mapping图像进行ECV定量计算，互补CT的边界定位优势与MRI的软组织定量优势。但是，该策略在实践中存在跨模态配准误差挑战：CT与MRI在成像原理、空间分辨率、扫描时相等方面存在差异；研究表明^[55]单纯刚性配准的肝脏目标配准误差可高达（26.238±2.769）mm，即便采用先进的形变配准算法配准误差也会影响ECV定量计算，导致测量准确度下降。未来研究应注重以下方面：①采用标准化呼吸训练，减少因呼吸运动导致的图像形变与层面对位偏差^[56]；②在配准后引入人工质控环节，由经验丰富的影像科医师对融合效果进行视觉评估与必要的手动校正^[57]。通过上述操作，有望在发挥CT-MRI互补优势的同时，将配准误差对ECV测量的影响控制在可接受范围内，提升ECV参数的可重复性与临床实用性^[58]。

       （3）MVI病理诊断存在观察者间诊断敏感性不一致的局限，现有影像组学模型多以术后病理诊断结果为监督标签进行训练，但不同病理中心、不同病理医师对MVI的判读标准及经验差异，直接导致训练标签存在变异性。HUBER等^[59]发现，即便在肝脏病理专科医师之间，MVI判读观察者间一致性仅为中等水平。这种标签质量的不一致性本质上构成了模型性能上限的制约。未来研究应积极推动MVI病理诊断标准的进一步细化与量化，以提升标签的准确性与一致性。

       （4）DL模型的“黑箱”特性与可解释性挑战：基于CNN、Transformer等DL模型的预测效能优于传统方法，但其复杂的非线性决策过程使其缺乏内在的临床可解释性^[60]。目前，已有研究在HCC MVI预测中尝试引入可解释性方法：YOU等^[61]利用自注意力和协同注意力模块生成注意力热图，发现肿瘤边缘及动脉期、肝胆期的瘤周区域是MVI预测的关键区域；另有研究^[62]通过SHAP分析量化不同输入特征对预测结果的贡献度。未来研究应进一步引入可解释性人工智能技术，使模型的预测过程从“黑箱”走向“灰箱”乃至“白箱”，通过提供直观、可视化的解释依据增强临床医师对模型预测结果的信任。

       （5）不同HCC患者的病理分期、治疗背景等会改变MVI相关影像特征，混合纳入分析会导致预测效能的下降；未来的研究应充分考量患者异质性，依据分期、治疗史、肝硬化情况等临床特征进行差异化设计，开展大样本数据收集，构建靶向性预测模型，更好地满足个体化诊疗需求。

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表1  不同影像技术术前预测HCC微血管侵犯诊断效能及临床应用价值比较
Tab. 1  Comparison of diagnostic efficacy and clinical application value of different imaging techniques in preoperative prediction of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma

7 小结

       综上，伴随人工智能技术与现代医疗领域的飞速发展，基于不同MRI序列构建的影像组学模型以及ECV的应用，对MVI的预测均有不错的潜力。但是，二者联合应用的相关研究仍处于探索阶段，尤其是在HCC这一特定领域。未来的研究重点应侧重于把海量影像学数据、临床病理信息乃至生物学标志物有机结合，构建出效能优质的融合预测模型，最终切实改善患者的预后效果。