0 引言

       动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）是女性死亡的主要原因，随着肥胖和心脏代谢疾病的流行，其发病率持续增加^{[1, 2, 3]}。绝经后女性由于卵巢功能衰退和雌激素水平下降，心血管疾病风险增加^{[4, 5]}。研究表明雌激素受体的减少会导致雌性小鼠肥胖^[6]，而女性绝经后会伴随体重增加体内脂肪重新分布^[7]，衰老和肥胖会导致脂肪沉积在内脏脂肪组织以及心脏、肝脏、胰腺、骨骼肌及骨髓等非脂肪组织中^[8]。身体质量指数（body mass index, BMI）是最广泛使用的肥胖评估指标，但它不能准确地评估脂肪组织分布和脂肪沉积的程度。

       血浆致动脉粥样硬化指数（atherogenic index of plasma, AIP）是血浆甘油三酯（triglycerides, TG）与高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）比值的对数，与脂蛋白颗粒大小密切相关，是预测心血管疾病风险的有力指标，优于传统的促动脉粥样硬化脂质谱参数^[9]，能更敏感地反映动脉粥样硬化风险。已有研究表明，AIP与多种心血管不良事件相关^[10]。尽管有研究表明肝脏和心外膜脂肪可能会增加动脉粥样硬化的风险^[11]，但基于影像学检查评估多部位脂肪对AIP影响的差异性研究匮乏。基于核磁化学位移成像技术的质子密度脂肪分数（proton density fat fraction, PDFF），已被证实可无创评估器官和组织的脂肪分数，如肝脏脂肪、胰腺脂肪、腰椎脂肪等^[12]。而定量CT（quantitative computed tomography, QCT）可在不增加扫描时间和辐射剂量的情况下于常规CT扫描的基础上，通过QCT校正体膜和分析软件得到腹部内脏和皮下脂肪的面积和质量^[13]。研究证实CT密度值（Hounsfield, HU）代表骨骼肌密度，较低的CT值表明肌内脂肪组织和肌内细胞脂肪增加^[14]，可评估肌肉的脂肪浸润，第三腰椎（L3）水平的肌肉质量测量被广泛接受为全身肌肉质量的准确表征^[15]。

       已有研究表明内脏和心外膜脂肪与动脉粥样硬化风险密切相关^[16]，但基于影像学检查评估绝经后女性多部位脂肪对AIP影响的差异性研究目前较少。本研究采用QCT和MRI mDixon-quant序列评估在绝经后中老年女性群体中，包括内脏和皮下组织、肝脏、胰腺、腰椎骨髓及L3椎体水平骨骼肌在内的不同脂肪库的脂肪沉积与AIP的关联性，揭示不同部位脂肪对AIP的差异化影响，并评估不同脂肪库参数对致动脉粥样硬化表型的诊断效能。研究结果将超越传统肥胖指标的局限，为精准识别绝经后女性动脉粥样硬化高危人群提供基于影像学脂肪分布特征的视角。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究采用前瞻性观察性研究方法，招募2022年12月至2024年6月于本院就诊的中老年女性患者作为研究对象，收集其年龄、身高、绝经年龄、既往疾病史等基本临床资料。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经河北医科大学第三医院伦理委员会批准（批准文号：W2022-030-1），全体受试者均签署了知情同意书。纳入标准：（1）完成腹部、腰椎MRI及腹部CT扫描，且MRI及CT扫描间隔不超过两天；（2）绝经后女性（40岁以上女性停经12个月，且排除妊娠及其他可能导致闭经的疾病^[17]）；（3）具有完善的血脂生化检查，且生化检查与MRI检查时间为同一天。排除标准：（1）饮酒、吸烟、瘫痪或卧床史；（2）肝肾功能不全、血液系统疾病、患有自身免疫性疾病以及服用影响骨代谢的药物或患有影响骨代谢的疾病、严重感染性疾病、恶性肿瘤史；（3）有腰椎骨折或腰椎手术史；（4）卵巢疾病、子宫切除史。

1.2 指标定义及分组

       AIP为TG与HDL-C比值的对数转换值，即AIP=Lg(TG/HDL-C)^[9]。既往研究表明AIP值与低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）直径呈负相关，以LDL-C颗粒直径小于25.5 nm为致动脉硬化表型，25.5 nm对应的AIP为0.06^[18]。因此，按照AIP值0.06将所有受试者分为非致动脉硬化表型组（低AIP组，AIP值<0.06）和致动脉硬化表型组（高AIP组，AIP值≥0.06）。

1.3 影像学检查及参数测量

       腹部CT采用64排CT扫描机（Somatom Sensation, Siemens, Erlangen, Germany），扫描范围自膈面上方1 cm至腰4椎体下缘，扫描参数：管电压120 kV，管电流125 mAs，扫描视野500 mm×500 mm，层厚1 mm，螺距1 mm。扫描结束后将QCT图像传输到QCT Pro图像分析工作站QCT Pro Version 6.10（Mind ways Software Inc., Austin, TX, USA），由两名经过培训的具有7年诊断经验的放射科主治医师依据操作说明书通过QCT Pro Version 6.10（Mind ways Software Inc., Austin, TX, USA）软件进行测量。应用QCT分析软件的“Tissue Composition”模块选用L3椎体中心层面进行测量。采用阈值半自动分割法，系统半自动勾画并手动调整腹部感兴趣区（region of interest, ROI）的边缘，获得腹部内脏脂肪面积和皮下脂肪面积（图1A）、竖脊肌-多裂肌脂肪和肌肉面积（图1B）、腰大肌脂肪面积和肌肉面积（图1C），竖脊肌-多裂肌脂肪分数=竖脊肌-多裂肌脂肪面积/（竖脊肌-多裂肌脂肪面积+竖脊肌-多裂肌肌肉面积），腰大肌脂肪分数=腰大肌脂肪面积/（腰大肌脂肪面积+腰大肌肌肉面积）。腰3椎体水平骨骼肌肌肉面积已被证明与全身肌肉质量密切相关^[19]，L3层面肌肉的CT值测量采用SliceOmatic v5.0（TomoVision, Montreal, Canada）（图1D）。

       MRI检查采用3.0 T MRI扫描仪（Ingenia CX, Phillips, Amsterdam, Netherlands），使用配套的腹部及脊柱相控阵线圈，所有患者检查前均禁食4~6 h，并在影像科技师指导下进行屏气和均匀呼吸训练。患者均仰卧位、头先进。采用mDixon-Quant序列行肝脏、胰腺和腰椎MRI扫描，具体扫描参数见表1。

       由两名具有7年诊断经验的放射科主治医师分别在飞利浦IntelliSpace Portal后处理工作站（Version 10.1, Philips Medical Systems Nederland B.V., Best, The Netherlands）进行图像后处理分析。在肝门静脉右支层面分别于肝左叶、肝右前叶、右后叶避开血管及肝内胆管分别绘制ROI（图2A），ROI大小约（300±5）mm²，并计算得到平均值即为肝脏PDFF。在胰腺最大层面避开血管和胰腺边缘分别于胰腺头部、胰腺钩突部、体部和尾部分别绘制ROI（图2B~2E），ROI大小约（100±5）mm²，计算胰腺平均PDFF。在腰2~4椎体中部层面放置ROI，ROI大小设置为（200±5）mm²，得到各椎体ROI的PDFF值并取平均值（图2F）。

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图1  女，52岁，脂肪肝患者。腹部CT图像感兴趣区勾画示意图。1A：绿色虚线环绕区域内蓝色部分为内脏脂肪，紫色部分为第三腰椎（L3）横断面骨性结构，区域外为皮下脂肪；1B：绿色虚线环绕区域内为竖脊肌-多裂肌；1C：绿色虚线环绕区域内为腰大肌；1D：红色区域为腰3层面骨骼肌。
Fig. 1  Female, 52-year-old, a patient with fatty liver disease. Schematic diagram of region of interest delineation on abdominal CT images. 1A: The blue area within the green dashed line represents visceral fat, the purple area represents the bony structure of the third lumbar vertebra (L3) cross-section, and the area outside the line represents subcutaneous fat; 1B: The area within the green dashed line represents the erector spinae-multifidus muscles; 1C: The area within the green dashed line represents the psoas major muscle; 1D: The red area represents the skeletal muscle at the L3 level.

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图2  女，52 岁，脂肪肝患者。肝脏（2A）、胰腺（2B~2E）、腰椎骨髓（2F）质子密度脂肪分数伪彩图像感兴趣区勾画示意图。伪彩条范围为0%~100%，颜色由蓝至红依次表示脂肪分数从低到高（脂肪含量逐渐增加）。
Fig. 2  Female, 52-year-old, a patient with fatty liver disease. Schematic diagrams of region of interest delineation on proton density fat fraction pseudo-color maps of the liver (2A), pancreas (2B to 2E), and lumbar vertebral bone marrow (2F). The color scale ranges from 0% to 100%, with blue indicating low and red indicating high fat fraction values.

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表1  肝脏、胰腺和腰椎的MRI mDixon-Quant序列参数
Tab. 1  MRI mDixon-Quant sequence parameters of the liver, pancreas and lumbar spine

1.4 统计学分析

       采用SPSS（Version 27.0, Armonk, NY, USA）和MedCalc（19.5.6, MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium）软件进行统计分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验进行数据的正态性检验，符合正态分布的计量资料用Mean±SD表示，两组间比较采用独立t检验进行比较；不符合正态分布计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U非参数检验。采用单因素和多因素logistic回归分析评估AIP的影响因素。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，得到各独立相关危险因素参数值诊断高AIP的曲线下面积（area under the curve, AUC）、截断值、敏感度和特异度。通过二元logistic回归构建联合诊断模型，采用DeLong检验比较各参数及各模型诊断的AUC差异。通过计算组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）以评估观察者间测量结果的一致性，ICC>0.75认为一致性较好。均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及两组AIP值间比较

       共纳入102例研究对象，年龄51~81（62.56±7.36）岁。各受试者临床资料及不同脂肪库影像学参数见表2。其中低AIP组74人，高AIP组28人。高AIP组的BMI、内脏脂肪面积及肝脏PDFF高于低AIP组（P均<0.05）。两组年龄、皮下脂肪面积、骨骼肌CT值、竖脊肌-多裂肌及腰大肌脂肪面积及脂肪分数、腰椎PDFF、胰腺PDFF差异无统计学意义（P均>0.05）。

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表2  不同AIP分组的临床及不同脂肪库影像学参数比较
Tab. 2  Comparison of clinical and imaging parameters of different fat depot in different AIP groups

2.2 两位医师测量影像学参数结果的一致性检验

       一致性检验结果显示所有测量指标均表现出良好的一致性（ICC>0.75）（表3）。

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表3  观察者间测量一致性分析
Tab. 3  Assessment of Inter-observer Reliability

2.3 AIP的影响因素分析

       logistic回归分析结果显示，在校正年龄后，BMI、内脏脂肪面积和肝脏PDFF是高AIP的危险因素，而内脏脂肪面积（OR=1.020，95% CI：1.005~1.036，P=0.011）和肝脏PDFF（OR=1.241，95% CI：1.081~1.424，P=0.002）是高AIP的独立危险因素（表4）。

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表4  BMI及不同脂肪库影像学参数对AIP的影响
Tab. 4  The influence of BMI and imaging parameters of different fat depot on AIP

2.4 不同脂肪库参数及联合诊断模型的ROC曲线及效能分析

       选取在高AIP组和低AIP组两组间差异有统计学意义的参数（BMI、内脏脂肪面积及肝脏PDFF）进行ROC曲线分析（图3）。结果显示，BMI、内脏脂肪面积及肝脏PDFF诊断高AIP的AUC值分别为0.689、0.788、0.823，截断值分别为24.61 kg/m²、127.6 cm²、4.58%，敏感度为75.0%、96.4%、82.1%，特异度为70.3%、50.0%、77.0%（表5）。BMI与肝脏PDFF诊断高AIP的AUC差异存在统计学意义（P=0.044），BMI与内脏脂肪面积诊断高AIP的AUC差异无统计学意义（P>0.05）。肝脏PDFF和内脏脂肪面积诊断高AIP的效能相当（P=0.53）。

       BMI诊断高AIP的AUC值小于0.7，不纳入联合诊断模型构建。构建内脏脂肪面积和肝脏PDFF联合诊断模型，回归方程：logistic（P）=-5.411+0.213×肝脏PDFF+0.021×内脏脂肪面积。内脏脂肪面积和肝脏PDFF联合诊断高AIP的AUC为0.847，敏感度为92.9%，特异度为63.5%（表5）。DeLong检验结果显示，内脏脂肪面积和肝脏PDFF联合诊断模型优于内脏脂肪面积单独诊断，AUC差异存在统计学意义（P=0.044），与肝脏PDFF诊断高AIP的AUC差异无统计学意义（P=0.489）。

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图3  BMI、内脏脂肪面积、肝脏PDFF及两者联合诊断模型诊断致动脉硬化表型的ROC曲线。BMI：身体质量指数；VFA：内脏脂肪面积；PDFF：质子密度脂肪分数；ROC：受试者工作特征。
Fig. 3  ROC curves of visceral fat area, liver proton density fat fraction and the combined diagnostic model of both for diagnosing the phenotype of arteriosclerosis. BMI: body mass index; VFA: visceral fat area; PDFF: proton density fat fraction; ROC: receiver operating characteristic.

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表5  BMI、内脏脂肪面积、肝脏PDFF及联合诊断模型诊断高AIP的ROC曲线分析
Tab. 5  ROC curve analysis of diagnosing high AIP by BMI, visceral fat area, liver proton density fat fraction and combined diagnostic model

3 讨论

       本研究通过QCT与MRI Dixon-quant序列评估了绝经后中老年女性多个脂肪库的脂肪沉积，并探讨了其与AIP之间的关系。结果显示，高AIP组在BMI、内脏脂肪面积及肝脏PDFF方面均显著高于低AIP组，且在多因素logistic回归分析后，内脏脂肪面积和肝脏PDFF仍为AIP升高的独立危险因素。肝脏PDFF诊断致动脉硬化表型的效能优于BMI，内脏脂肪面积和肝脏PDFF诊断效能相当，而内脏脂肪面积和肝脏PDFF联合诊断效能最佳。这一研究结果提示，内脏脂肪面积和肝脏脂肪分数在绝经后女性动脉粥样硬化风险中具有重要作用，且其预测价值优于传统BMI指标。

3.1 内脏脂肪及肝脏脂肪与AIP的关系及机制

       本研究高AIP组的内脏脂肪面积高于低AIP组（P<0.001），且在校正年龄后，内脏脂肪面积仍为血浆致动脉粥样硬化指数的独立危险因素，内脏脂肪每增加1 cm²，高AIP的风险增加2.0%（OR=1.020）。VAN DER LINDEN等^[20]的研究表明腹部内脏脂肪组织增加，可诱发持久的动脉粥样硬化改变，与本文研究结果相似。内脏脂肪堆积与动脉粥样硬化的发展相关，炎症反应被认为在此过程中起重要作用^{[21, 22]}。此外，内脏脂肪组织分泌的脂肪因子如瘦素^[23]、骨桥蛋白^[24]及许多具有生物活性的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）^[25]，参与了动脉粥样硬化的发病阶段。

       肝脏PDFF亦为AIP升高的独立危险因素（OR=1.241）。研究表明代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease, MASLD）通过多种机制增加动脉粥样硬化的风险，包括氧化应激、内皮功能障碍、脂质代谢异常、全身性炎症和胰岛素抵抗^{[26, 27]}，而肝脏脂肪变性是MASLD的核心病理改变之一^[28]。作为脂质代谢的中心器官，肝脏脂肪浸润常出现以甘油三酯升高、小而密的LDL颗粒增多及HDL-C降低为特征的致动脉粥样硬化性血脂异常^[29]，这些改变共同导致AIP值升高。此外，肝脏脂肪变性常见慢性低度炎症和氧化应激增加，可促进血管损伤，动脉顺应性下降，促进动脉粥样硬化^[30]。本研究中使用MRI-PDFF精确量化肝脏脂肪含量，具有较高的准确性和可重复性^[31]，研究结果进一步证实了肝脏脂肪在动脉粥样硬化表型形成中的作用。

3.2 其他参数对AIP的影响

       本研究结果显示BMI升高是高AIP的危险因素，但多因素回归分析后BMI不是AIP的独立危险因素。肥胖与动脉粥样硬化性心血管疾病发病风险升高密切相关，BMI作为肥胖的生物标志物，不足以准确评估总体脂肪含量，无法体现个体间腹腔内脂肪分布的差异性及有效识别出内脏脂肪组织过量的人群^[11]，而这部分人群正是心脏代谢、动脉硬化风险最高的亚组^[11]。这一结果提示绝经后女性脂肪分布比整体BMI指数评估对AIP的影响更关键。

       与既往研究结果不同的是，本研究未发现腹部皮下脂肪面积与AIP水平的显著相关（P>0.05）。这一结果与部分既往研究^[32]认为皮下脂肪具有一定代谢保护作用的观点存在差异，可能是由于绝经后女性由于雌激素水平下降，脂肪更倾向于向腹腔内脏和肝脏等部位沉积^[33]，从而减弱了皮下脂肪潜在的代谢作用。

       此外，尽管本研究在高AIP组中观察到腰椎骨髓和胰腺PDFF及椎旁肌肉脂肪面积较高、骨骼肌CT值较低（提示肌内脂肪浸润），但差异不具有统计学意义。但其趋势仍暗示腰椎、胰腺、肌肉脂肪沉积可能与代谢功能障碍有关，值得进一步验证。既往有研究表明胰腺脂肪沉积与亚临床动脉粥样硬化有关^[34]。而本研究未发现胰腺PDFF对AIP的影响，可能是由于本研究人群为胰岛素抵抗指数相对正常的人群，需要扩大样本和人群进一步研究。而骨髓脂肪和肌肉脂肪可能与腹部脂肪在代谢调节中存在功能差异性，有待进一步研究。

3.3 BMI及不同脂肪库影像参数对高AIP诊断效能分析

       ROC曲线分析显示，肝脏PDFF和内脏脂肪面积在识别高AIP方面均表现出良好效能（AUC分别为0.823和0.788），且肝脏PDFF的诊断效能优于内脏脂肪。类似的研究表明与内脏脂肪储存相比，肝脏脂肪储存的患者发生冠状动脉心血管疾病的风险更高^[35]。而内脏脂肪面积和肝脏PDFF联合模型显著提高了对高AIP的识别能力（AUC=0.847），敏感度高达92.9%，说明多部位脂肪联合评估更具临床实用性，适合作为绝经后女性高 AIP的初筛工具，尤其对BMI正常但存在内脏/肝脏脂肪沉积的“隐性高危人群”识别价值更高。BMI的诊断效能相对较低（AUC=0.689），显著低于肝脏PDFF。再次凸显了传统肥胖指标BMI在评估代谢风险时的局限性，而基于影像学的脂肪定量能更准确反映代谢风险。

3.4 研究局限性

       本研究也存在若干局限性。首先，为单中心横断面研究，无法推断因果关系；其次，未纳入饮食、运动及激素替代治疗史等变量，可能影响结果的全面性。未来研究需扩大样本量，纳入多中心人群，并开展纵向随访以明确脂肪动态变化与AIP的因果关联。

4 结论

       本研究探讨并比较了绝经后女性多个脂肪库与AIP的关系。研究结果表明，在绝经后女性中，内脏脂肪面积和肝脏PDFF与高AIP的发生密切相关，且诊断效能优于BMI，两者联合模型可显著提升高AIP的识别能力。对于绝经后女性，可考虑使用QCT测量内脏脂肪面积和MRI测量肝脏PDFF作为更精准的风险分层工具。基于无创影像学QCT与MRI-PDFF的脂肪定量评估有望作为BMI的有益补充，能更精准地识别动脉粥样硬化高危人群，为早期生活方式干预或药物治疗提供依据。