0 引言

       儿童肥胖已成为21世纪全球性公共健康挑战，世界卫生组织最新数据显示，2024年全球5岁以下超重儿童数量已达约3500万^[1]；联合国儿童基金会2025年发布的报告显示，2022年全球5~19岁超重儿童及青少年已超过3.9亿，其中1.6亿患有肥胖。肥胖不仅导致代谢综合征与心血管疾病等躯体并发症，越来越多的证据表明其对儿童大脑发育产生深远影响且可能持续至成年期^[2]。LISA等^[3]研究发现肥胖儿童前额叶皮质厚度减少与执行功能损害相关，LAURENT等^[4]证实体质量指数（body mass index, BMI）与皮质厚度及执行功能间存在显著关联。这些脑区在执行功能、学习记忆、情绪调节等认知过程中发挥核心作用，其结构改变可能是肥胖儿童常见认知功能缺陷的神经解剖学基础^[5]。基于奖励缺陷假说的功能影像学研究发现奖励环路的过度激活和抑制控制网络的功能减弱被认为是肥胖发生发展的关键神经机制^[6]。然而目前研究局限于单一影像模态，对肥胖儿童大脑结构与功能变化的协同性认识不足，结构与功能作为大脑组织的两个基本维度相互依存并相互影响^[7]。本研究采用3D-T1WI、DTI和rs-fMRI多模态联合分析策略^[8]，系统探讨肥胖儿童大脑结构与功能的协同变化特征，旨在为肥胖相关神经发育障碍的早期识别和精准干预提供新的理论依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究采用前瞻性病例对照研究设计，连续纳入2024年2月至12月在南京医科大学附属儿童医院肥胖专科就诊并符合纳入标准的肥胖儿童46例，同期招募正常体重儿童48例作为对照。纳入标准：年龄8~14岁，右利手，经韦氏量表评估，总智商≥70，智力发育正常并能够配合MRI检查；肥胖组BMI≥同年龄同性别儿童95百分位数，对照组BMI在15~85百分位数之间^[9]。两组的排除标准：既往神经系统疾病史、精神疾病史、头部外伤史、内分泌系统疾病、服用影响中枢神经系统药物、MRI检查绝对禁忌证、严重幽闭恐惧症、图像质量不佳或头动伪影明显。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，由南京医科大学附属儿童医院伦理委员会批准（编号：202402011-1），所有儿童及其监护人均签署知情同意书。

1.2 MRI数据采集

       采用飞利浦Ingenia 3.0 T MRI扫描仪，配备32通道相控阵头线圈进行扫描。受试者取仰卧位，头部用泡沫垫固定以减少头动，扫描前告知儿童保持静止状态。扫描序列参数如下：

       （1）3D-T1WI序列：TR 7.9ms，TE 3.5 ms，翻转角8°，层厚1 mm，无间隔，视野200 mm×200 mm，矩阵200×200，扫描时间4 min，体素1 mm×1 mm×1 mm；（2）DTI序列：TR 4618ms，TE 96ms，层厚 2 mm，层距 0.5 mm，b=0、1000 s/mm²，32个非共线性扩散梯度方向，视野200 mm×200 mm，矩阵100×98，体素2 mm×2 mm×2 mm；（3）rs-fMRI序列：梯度回波平面成像序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，翻转角90°，层厚4 mm，视野200 mm×200 mm，矩阵128×128，扫描时长480 s（240个时间点）。扫描期间要求受试者闭眼放松，不进行特定思维活动。

1.3 图像预处理与分析

       结构像预处理采用FreeSurfer 6.0软件包（Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging，Massachusetts General Hospital，美国）进行，包括运动校正、颅骨剥离、组织分割、皮质表面重建、皮质厚度计算等标准化流程，最终获得各感兴趣区（region of interest, ROI）的灰白质体积参数。DTI数据采用FSL 5.0.9软件包（FMRIB Software Library，University of Oxford，英国）进行预处理，包括涡流校正、头动校正、颅骨剥离，然后拟合扩散张量模型，计算各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）等扩散参数，并进行基于纤维束骨架的空间统计分析（tract-based spatial statistics, TBSS）。

       rs-fMRI数据预处理基于MATLAB R2020b平台DPABI工具包（DPABI V6.1，北京师范大学，中国），步骤包括：删除前10个时间点以达到磁场稳定、层间时间校正、头动校正（剔除最大平移>3 mm或旋转>3°的数据）、空间标准化至MNI模板、重采样至3 mm×3 mm×3 mm、6 mm高斯核平滑，随后对时间序列进行线性去趋势处理，并施加0.01~0.10 Hz带通滤波以保留低频神经振荡信号、抑制生理噪声及扫描漂移的影响。鉴于全局信号回归（global signal regression, GSR）对功能连接结果的影响尚存争议，本研究未采用全局信号回归，仅回归头动参数、白质及脑脊液信号，以避免引入虚假负相关。功能连接分析采用种子点相关方法。具体种子区定义如下：

       （1）奖励网络：双侧纹状体[尾状核MNI坐标：（±12, 12, 0）；壳核MNI坐标：（±26, 2, 0），半径6 mm]和眶额皮质[MNI坐标：（±30, 40, -12），半径6 mm]；（2）执行控制网络：双侧背外侧前额叶[MNI坐标：（±44, 36, 20），半径8 mm]和顶叶[MNI坐标：（±46, -58, 48），半径8 mm]；（3）默认模式网络：后扣带回/楔前叶[MNI坐标（0, -52, 26），半径8 mm]。种子区选择基于功能网络图谱和既往肥胖相关fMRI研究^[8]。其中，奖励网络关键核团（纹状体、眶额皮质）解剖体积相对较小，为提高定位精度并降低相邻结构信号污染风险，采用较小半径（6 mm）；执行控制网络及默认模式网络所涉脑区（背外侧前额叶、顶叶、后扣带回/楔前叶）解剖范围相对较大，故采用8 mm半径。在功能连接计算前，对头动参数、白质及脑脊液信号进行回归，以排除生理噪声干扰。计算各种子区与全脑其他体素的Pearson相关系数。全脑体素水平的功能连接组间比较采用FDR校正（q<0.05）以控制多重比较误差。

       上述各模态ROI的提取与核查均遵循统一的质控流程。结构像ROI基于FreeSurfer 6.0自动脑区分割图谱（Desikan-Killiany图谱）提取，自动分割完成后，由2名具有5年以上神经影像诊断经验的主治医师逐层对照原始T1图像对分割边界进行独立核查，重点审核前额叶皮质（背外侧前额叶、腹内侧前额叶）、海马、尾状核及壳核的边界准确性；对因信号伪影等原因导致边界明显偏移的区域，在ITK-SNAP 3.8软件中进行手动修正，修正范围记录在案。功能连接分析中的种子区ROI采用球形ROI方式定义，坐标参考已发表的功能网络图谱（Power et al., 2011）及既往肥胖相关fMRI文献；所有种子区在MNI标准空间中定义后反向配准至个体功能像空间，并逐例目视检查种子区位置是否准确落于目标脑区内，若配准误差导致种子区偏移超过3 mm，则重新执行配准流程并再次核查，以确保所有受试者ROI定位的准确性与一致性。两名评阅者对主要结构指标（前额叶皮质体积、海马体积、纹状体体积）及白质FA值的测量结果采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）进行一致性检验，各指标ICC值均≥0.88（范围0.88~0.93），功能连接强度ICC均≥0.85，表明测量结果具有良好至优秀的可重复性。在上述图像分割核查与一致性评定过程中，所有评阅者均对受试者分组信息（肥胖组/对照组）实施盲法，仅依据影像学表现独立判读，以避免主观偏倚对结果造成影响。

1.4 统计学分析

       采用SPSS 26.0统计软件。计数资料采用χ²检验，符合正态分布的计量资料以均值±标准差表示，组间比较采用协方差分析（analysis of covariance, ANCOVA），将年龄、性别及头动参数作为协变量，尽管表1显示两组年龄与性别差异均无统计学意义，但为进一步控制潜在残余混杂、提高统计效能，仍将二者作为协变量纳入模型，以更准确地控制混杂因素的潜在影响。多重比较校正采用错误发现率法（false discovery rate, FDR），设定q<0.05为显著性阈值；相关性分析采用Pearson相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

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表1  两组儿童基本资料比较
Tab. 1  Comparison of baseline characteristics between the two groups

2 结果

2.1 基本资料比较

       两组儿童年龄、性别构成比较差异无统计学意义（P>0.05）。肥胖组BMI、腰围、体脂率均显著高于对照组（P<0.001）（表1）。为排除头动伪影对脑结构及功能分析结果的潜在干扰，本研究进一步比较了两组儿童扫描过程中的平均帧间位移（framewise displacement, FD）。结果显示，两组儿童FD值差异无统计学意义[肥胖组（0.182±0.045）mm，对照组（0.176±0.041）mm，F=0.78，P=0.379]，提示头动差异未对本研究的结构及功能分析结果造成显著干扰。

2.2 脑结构差异分析

2.2.1 灰质体积变化

       肥胖组儿童多个脑区灰质体积发生显著改变。与对照组相比，肥胖组前额叶皮质（包括背外侧前额叶、腹内侧前额叶）、海马、颞叶皮质体积显著减少（P<0.05），而纹状体（尾状核、壳核）、眶额皮质体积显著增加（P<0.05）（表2）。

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表2  两组儿童主要脑区灰质体积比较
Tab. 2  Comparison of gray matter volumes in major brain regions

2.2.2 白质完整性改变

       DTI分析显示，肥胖组儿童白质纤维束完整性受损。胼胝体、内囊前肢、扣带束FA值显著降低（P<0.01），MD值相应增高（P<0.01），提示白质微结构完整性下降（表3）。

       为进一步明确白质损伤的空间分布特征，本研究基于TBSS方法对全脑FA值进行了体素水平的组间比较（FWE校正，P<0.05）。结果显示，肥胖组FA值显著降低的区域主要分布于胼胝体膝部、胼胝体压部、双侧内囊前肢及双侧扣带束，各簇的峰值蒙特利尔神经学研究所（montreal neurological institute, MNI）坐标、簇体素数及FA差值详见表4。

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表3  两组儿童主要白质束DTI参数比较
Tab. 3  Comparison of DTI parameters of major white matter tracts

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表4  肥胖组较对照组FA值显著降低的白质纤维束
Tab. 4  White matter tracts with significantly reduced FA in the obese group

2.3 脑功能网络改变

       rs-fMRI分析揭示了肥胖组儿童功能网络的显著重组。奖励网络（包括纹状体-眶额皮质回路）内连接强度显著增强，而执行控制网络（前额叶-顶叶网络）连接强度明显减弱，默认模式网络内连接也出现异常增强（均P<0.001，表5、图1）

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图1  两组儿童网络连接异常区域。色卡为F值。
Fig. 1  Abnormal network connectivity regions in two groups of children. The color chart shows the F-value.

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表5  两组儿童主要功能网络连接强度比较
Tab. 5  Comparison of functional network connectivity strength

2.4 结构与功能关联分析

       相关分析显示，肥胖组儿童脑结构与功能变化间存在显著关联。前额叶皮质体积与执行控制网络连接强度呈正相关（r=0.65，P<0.001），纹状体体积与奖励网络连接强度呈正相关（r=0.58，P<0.001）。白质完整性参数与功能连接强度也存在显著正相关（r=0.58~0.65，P<0.001）（表6）。

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表6  肥胖组儿童脑结构与功能变化相关性分析
Tab. 6  Correlation analysis between brain structural and functional changes in the obese group

3 讨论

       本研究通过多模态MRI技术系统揭示了肥胖儿童大脑结构与功能的协同变化特征，发现肥胖儿童呈现“认知控制区体积减小-奖励系统增强”的典型神经病理学模式。具体表现为前额叶皮质、海马体积减少，与纹状体、眶额皮质体积增加并存，胼胝体FA值下降达10.3%，提示白质完整性广泛受损，奖励网络连接增强而执行控制网络连接减弱。结构与功能改变间呈现高度相关性（r=0.58~0.65），提示肥胖对大脑结构与功能的影响具有协同性与系统性特征，为理解肥胖相关神经发育障碍的病理机制提供了重要的影像学证据。

3.1 脑结构改变的可能机制

       本研究显示，肥胖组儿童前额叶皮质（背外侧前额叶、腹内侧前额叶）及海马体积均显著小于对照组，而纹状体（尾状核、壳核）及眶额皮质体积显著增大，这种双向改变模式，与既往报道的肥胖相关脑结构改变方向基本一致，提示该模式可能是肥胖儿童较为普遍的结构特征。

       前额叶皮质与海马体积减少可能与多重病理生理机制的交互作用相关^[10]。已有研究提示，外周脂肪组织释放的促炎因子可穿透血脑屏障，在认知相关脑区引发慢性低度炎症反应，进而导致神经营养因子表达下降及突触可塑性受损^[11]。且肥胖人群存在下丘脑胶质细胞增生，提示神经炎症可能是肥胖脑损伤的重要机制之一^{[12, 13]}。此外，胰岛素抵抗可能通过干扰大脑胰岛素信号通路影响神经元能量代谢^[14]，而海马作为胰岛素受体高表达脑区，对这一机制可能尤为敏感^{[15, 16]}，这可为本研究中观察到的海马体积减少提供潜在的机制解释。

       与前额叶及海马体积减少相反，本研究中纹状体与眶额皮质体积呈现增大趋势，这一结果与ZHAO等^[17]报道的肥胖儿童在食物线索刺激下纹状体过度激活的功能表现相呼应，提示纹状体的结构性增大可能与其功能亢进相伴出现，为奖励缺陷假说提供了结构层面的支持证据。本研究进一步发现，这种前额叶体积减少与纹状体体积增大同时存在的“结构失衡”模式，与既往研究中肥胖相关冲动控制及奖赏敏感性改变的报道方向一致^{[18, 19]}，提示该结构模式可能是肥胖儿童难以控制进食行为的潜在神经解剖学基础。相较于既往多聚焦于单一脑区或单一机制的研究，本研究同时观察到多个脑区呈现方向相反的体积改变，为肥胖儿童大脑结构改变的整体模式提供了更为系统的影像学证据。

3.2 白质微结构损伤的机制与功能网络重组模式

       本研究DTI结果显示，肥胖组儿童胼胝体FA值较对照组下降约10.3%，内囊前肢FA值同步降低，提示两侧大脑半球间及前额叶-奖赏环路间信息传递效率下降，与TOMASI等^[20]报道的肥胖儿童脑连接受损趋势一致；基于TBSS的体素水平分析进一步定位到胼胝体膝部、压部及双侧内囊前肢、扣带束是FA值降低最显著的区域，提示白质损伤具有区域特异性，与JIANG等^[21]在超重人群中报道的白质弥散异常分布特征相似。白质损伤可能涉及炎症介导的脱髓鞘及血管病变等机制^{[22, 23, 24]}，但本研究未直接检测炎症或血管标志物，这一机制假设仍需结合外周炎症指标进一步验证。与既往多数仅报道单一模态改变的研究不同，本研究通过同步采集结构与功能数据发现，内囊前肢FA值降低与执行控制网络连接减弱同时存在且呈正相关（表6），提示前额叶对奖励系统自上而下调控通路可能存在结构层面的受损，为既往仅从功能层面提出的奖励网络增强-执行控制网络减弱“功能失衡”假说^[25]提供了结构层面的直接证据；奖励网络过度连接可能使食物刺激强烈激活进食动机，而执行控制网络减弱则削弱了对冲动行为的抑制^{[26, 27]}。此外，本研究还观察到默认模式网络连接的异常增强，这一现象与既往报道的食物相关思维反刍倾向有关^[28]，提示肥胖儿童认知控制受损可能不仅限于执行控制网络，还涉及更广泛的网络间协调异常。上述结构-功能同步改变的发现，是本研究相较以往单模态研究的主要科学价值所在。

3.3 结构-功能关联及其意义

       本研究发现结构与功能变化存在中等至较强程度的相关性（r=0.58~0.65），提示肥胖儿童脑结构改变与功能网络重组之间可能存在关联。前额叶皮质体积与执行控制网络连接呈正相关（r=0.65），纹状体体积与奖励网络连接呈正相关（r=0.58），提示脑区结构与相应功能网络连接强度之间可能存在关联，即结构体积改变与功能连接改变常伴随出现。但相关分析本身无法确定二者的因果方向，这种结构-功能关联的具体机制及时间先后关系仍需结合纵向追踪研究或因果推断方法（如孟德尔随机化）进一步验证^{[29, 30, 31]}，提示未来可结合纵向追踪及此类因果推断方法，进一步验证结构-功能间的真实耦合效应。此外，前瞻性MRI研究发现区域灰白质体积变化与BMI的动态变化相关,提示区域脑结构体积或可作为动态监测肥胖儿童神经功能受累程度及干预效果的潜在影像学参考指标^{[32, 33, 34]}。以上结果提示区域脑结构体积或可作为动态监测肥胖儿童神经功能受累程度及干预效果的潜在影像学参考指标。

3.4 潜在临床应用价值

       本研究结果提示，多模态MRI获得的结构与功能指标联合应用，有望为评估肥胖儿童神经发育影响程度提供潜在参考。本研究中，肥胖组前额叶皮质、海马体积减少与执行控制网络连接减弱、奖励网络连接增强同时存在，且二者呈中等至较强相关（r=0.58~0.65），提示对于前额叶及海马体积减少更明显的肥胖儿童，可能同时伴有更显著的执行控制功能损害，此类儿童可优先考虑认知训练与执行功能强化干预；而白质FA值下降更明显者（如本研究中胼胝体FA下降达10.3%），其广泛的白质完整性受损可能提示更广泛的神经环路失联，可考虑加强抗炎及血管保护等针对性措施。上述发现为后续以影像学指标对肥胖儿童进行神经发育风险分层，及据此制订个体化干预方案提供了初步依据，但具体分层阈值仍需在更大样本及纵向随访研究中进一步验证。

       从干预策略角度看，本研究结果提示应采取综合性神经保护措施。生活方式干预（饮食控制与运动训练）不仅能够减轻体重，也可能通过降低炎症水平、改善代谢紊乱、增强神经营养因子表达等途径促进大脑结构与功能的恢复。AUGUSTIJN等^[35]纵向研究已证实多学科减重项目可诱导肥胖儿童大脑结构的可塑性改变，提示早期干预窗口期的重要性，这与本研究发现的结构-功能协同改变模式相互印证。认知训练（特别是执行功能训练）可能通过增强前额叶皮质的活动与连接部分代偿结构体积减少，药物干预（如抗炎药物、胰岛素增敏剂）可能针对性地阻断病理机制，保护神经元免受进一步损伤，但儿童用药的安全性与有效性仍需更多临床研究验证。

3.5 局限性与未来方向

       本研究存在以下局限性：横断面设计无法确定因果关系与时间演变规律，未来需开展纵向追踪研究阐明肥胖与脑改变间的动态因果关联；肥胖儿童因体型及皮下脂肪层较厚，可能存在射频场不均匀、信噪比相对下降及头部固定难度增加等潜在问题，本研究通过统一的图像质量排除标准及组间FD匹配控制了相关影响，但仍不能完全排除残余的系统性偏倚；相对有限的样本量可能影响统计效能，需要扩大样本并进行多中心验证以提高结果的普遍性；此外，本研究缺乏认知功能的系统评估（如执行功能测试、学习记忆任务及情绪调节能力评估），未能将影像学发现与具体认知域功能直接对应，这是本研究的重要局限。后续研究应纳入系统的神经心理学测试（如Stroop任务、N-back任务、BRIEF执行功能问卷等），并分析影像学指标与认知功能评分的相关性，建立“结构-功能-认知”的完整证据链。

4 结论

       本研究基于3D-T1WI、DTI与rs-fMRI三模态联合分析，系统揭示了肥胖儿童存在广泛的脑灰质体积改变、白质完整性下降及功能网络重组，且结构与功能变化间存在中等至较强程度的相关性，提示肥胖儿童大脑结构与功能改变具有协同性特征。这一发现为理解肥胖对儿童神经发育的影响机制提供了新的多模态影像学证据，也为早期识别及分层干预提供了潜在参考指标。