0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种神经退行性疾病，其核心病理表现为中脑黑质多巴胺能神经元的退化以及路易小体的形成^{[1, 2]}，其临床特征不仅包括以静止性震颤、运动迟缓为代表的运动症状，还常伴随认知功能减退、焦虑、抑郁等多种非运动症状^{[3, 4, 5]}。既往研究表明，PD的发生发展可能导致脑网络功能连接异常改变^{[6, 7, 8]}。脑网络功能连接能够反映特定功能网络的整体协调性及其受损程度，如PIETRACUPA等^[9]的研究表明，早期功能网络改变可预测PD患者运动及认知功能的下降趋势。不过，既往关于PD的脑网络功能研究，多采用基于感兴趣区的种子点间的功能连接分析方法^[10]，该方法依赖于先验假设，在种子点选择过程中存在一定的主观性及局限性^[11]，且难以全面捕捉全脑多网络间的协同改变。相比之下，独立成分分析（independent component analysis, ICA）作为一种数据驱动的盲源分离方法，无须预设种子点，能够直接根据原始信号特征将全脑划分为多个相互独立的成分^[12]，从而在一定程度上提高分析结果的客观性与稳定性^{[13, 14]}。PD病理改变涉及基底节、皮层等多个系统，并非局限于单一感兴趣区，ICA能够同步提取多个静息态网络，为观察PD患者“多网络并行受累”的特征提供了技术支撑。近年来，ICA方法开始被广泛应用于PD脑网络研究，既往研究多关注未用药患者或特定认知亚型（如PD伴轻度认知障碍）的网络改变^{[15, 16]}，而针对已接受常规药物治疗的PD患者、同时聚焦脑网络功能连接改变与运动症状关联的研究仍较少。因此，深入探讨脑网络功能连接的变化，对于理解PD的神经机制具有重要意义。本研究基于ICA方法，采用fMRI技术对PD患者的脑网络功能连接特征进行分析，以期阐明其神经影像学机制提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究采用前瞻性病例对照研究设计，于2024年6月至2025年8月连续纳入来自深圳市宝安区中医院康复科招募的28例PD患者，其中男12例，女16例，年龄54~76岁。纳入标准：（1）符合《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》及2021年《帕金森病（颤拘病）中医临床诊疗专家共识》诊断标准；（2）Hoehn-Yahr分级标准在1~3级之间者；（3）认知功能正常，简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）结果显示无认知障碍者；（4）右利手。排除标准：（1）继发性帕金森综合征或伴有帕金森叠加综合征患者；（2）既往有脑卒中、脑肿瘤等疾病，或有脑外伤、颅脑手术史者；（3）存在磁共振检查禁忌或因幽闭恐惧症无法配合完成磁共振检查者；（4）存在严重的心、肝、肺、肾等随时危害生命的疾病者。另于同期从深圳市宝安区中医院康复科招募32例HC，其中男14例，女18例，年龄55~75岁。纳入标准：（1）年龄、性别、受教育年限与PD组相匹配；（2）认知功能正常，MMSE评分≥27分且经研究者判定无认知功能损害；（3）右利手；（4）既往无神经精神疾病史，无脑外伤及颅脑手术史。排除标准：（1）存在MRI检查禁忌或因幽闭恐惧症无法配合完成MRI检查；（2）有药物或酒精依赖史；（3）存在严重的心、肝、肺、肾等疾病；（4）一级亲属中有确诊的PD或其他锥体外系疾病患者。所有PD患者在MRI扫描前均需停药至少12小时（即处于“关期”状态），以排除急性多巴胺能药物效应对脑功能连接的影响，确保所测影像学指标反映PD本身的病理改变。同时，采用国际通用的左旋多巴等效剂量（L-dopa equivalent daily dose, LEDD）换算公式^[17]，计算并记录每位患者的每日LEDD[（580.5±210.3）mg/day]。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经深圳市宝安区中医院医学伦理委员会批准，全体受试者均签署了知情同意书，批准文号：KY-2023-057-01、KY-2023-057-02、KY-2023-057-03。

1.2 样本量估算

       本研究样本量基于效应量预设进行估算。由于本领域静息态fMRI功能连接研究缺乏先验的标准化效应量参考，参考Cohen（1988）及神经影像学领域惯例，设定中等效应量（f²=0.15，对应偏η²=0.13）作为统计检验的效应量基准。采用G*Power 3.1软件进行先验样本量估算，设定统计检验力（1-β）=0.80，显著性水平α=0.05，单因素两水平（PD组 vs. HC组）独立样本t检验，计算得到所需最小样本量为每组26例，两组共需52例。本研究最终纳入PD组28例、HC组32例，共计60例，满足上述最小样本量要求，提示本研究在预设中等效应量水平下具备充足的统计检验力检测组间差异。

1.3 仪器与方法

       采用德国西门子PRISMA 3.0 T磁共振扫描仪，配备64通道头部线圈进行颅脑MRI数据采集。扫描前嘱受试者仰卧位、闭目、保持清醒状态，使用配套泡沫垫固定头部以减少运动伪影，并佩戴耳塞降低扫描噪音。T1加权结构像扫描参数：TR 250 ms，TE 2.98 ms，体素大小1 mm×1 mm×1 mm，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，FA 70°，层数192，层厚1 mm，层间距0；静息态功能像扫描参数：TR 2000 ms，TE 30 ms，体素大小3 mm×3 mm×3 mm，FOV 192 mm×192 mm，矩阵64×64，FA 90°，层数33，层厚3 mm，层间距0，共200个时间点，扫描时长约400秒（6.7分钟），可覆盖约4个0.01 Hz的完整周期^[18]。

1.4 数据处理

       该部分以计算机自动处理为主，但成分筛选环节需要人工参与，由2名具有5年以上神经影像学研究经验的研究人员（一名神经内科副主任医师，一名影像科主治医师）独立完成，在未知受试者分组信息（双盲）的条件下进行分析。如存在意见分歧，经共同讨论达成一致意见。采用MATLAB (R2022b)的平台上的RESTplus (v1.30_20240508)工具包对功能磁共振数据进行预处理：（1）首先对原始DICOM数据进行格式转换，生成对应的NIFTI文件；（2）为减少受试者初始不适及扫描仪器初始运行时扫描状态不稳定带来的影响，去除前10个时间点的数据；（3）随后进行时间层校正；（4）之后实施头动校正，所有受试者头动均控制在3 mm或3°以内；（5）将功能像与个体T1结构像进行平面回波成像（echo-planar imaging, EPI）-T1配准，再通过T1 image unified segmentation方法获得的非线性形变场，将功能像从个体空间非线性配准至蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）标准空间；（6）最后采用6 mm半高全宽的平滑核^[19]进行空间平滑处理。在预处理完成后，运用GIFT (v4.0c)工具包进行ICA，分析过程中选用Infomax算法，结合主成分分析进行数据降维，并基于最小描述长度准则（minimum description length, MDL）对独立成分数量进行客观估计，最终确定提取38个独立成分（independent component, IC），再通过ICA成分稳定性评估工具（ICASSO）对Infomax算法重复运行50次，每次运行采用随机初始值，以评估ICA分解的稳健性，基于50次估计结果的层次聚类分析计算各IC的聚类质量指数（index of cluster quality, Iq）。结果显示，所有38个IC的Iq值范围为0.82~0.98，其中与后续分析相关的8个静息态脑网络成分的Iq值均>0.92，且各对应簇内包含的估计次数均不低于47次（即94%的重复运行得到高度相似的成分），表明ICA分解结果具有优良的稳健性。最终通过组水平独立成分分析（group ICA, GICA）反向重构法确定受试者个体水平的时间序列和空间分布图谱。为识别与静息态经典脑网络相对应的IC，采用空间相关分析法，将各IC的空间分布图与8个静息态网络模板[SMN、背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）、腹侧注意网络（ventral attention network, VAN）、默认模式网络（default mode network, DMN）、RFPN、左侧额顶网络（left frontoparietal network, LFPN）、听觉网络（auditory network, AN）、视觉网络（visual network, VN）]进行逐像素的Pearson相关分析。成分筛选标准如下：（1）候选成分与某一特定网络模板的空间相关系数在所有模板中最大，确保该成分与目标网络匹配度最高；（2）该最大相关系数须>0.25^[19]，以保证匹配强度高于随机水平；（3）候选成分的空间分布需与模板的解剖位置一致，且排除主要位于白质、脑室或血管区域的成分，以及存在明显头动伪影或高频噪声的成分。对每个目标网络，若出现多个成分同时满足上述标准，则选取相关系数最高的一个纳入后续分析。基于上述筛选流程，最终从38个IC中确定了8个分别与目标网络模板匹配最佳的IC。进一步提取差异有统计学意义脑区的时间序列进行均化处理，随后运用Pearson相关系数量化该区域与同一网络内所有其他体素信号时间序列的线性关联程度，采用Fisher-Z标准化方法对原始r值进行正态化转换，从而获得服从近似正态分布的功能连接强度Z值，用于后续统计分析。

1.5 统计学分析

       采用SPM 12工具包对筛选所得的8个IC分别进行组件比较分析，运用双样本t检验评估不同组别间脑网络功能连接的差异，为控制潜在的混杂因素，将年龄、性别、受教育年限及头动参数等作为协变量纳入统计模型，本研究采用体素水平未校正P<0.001作为团块形成的初始阈值，在此基础上进一步进行团块水平FWE校正（基于高斯随机场理论，采用非平稳性校正方法^[20]），以团块水平FWE校正后PFWE-corr<0.05认为差异具有统计学意义，最小团块体积设定为10个体素，小于该阈值的团块不予报告，以确定差异具有统计学意义的脑网络区域。采用SPSS 26.0将上述差异具有统计学意义的脑网络功能连接强度与统一帕金森病评定量表第三部分（Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part Ⅲ, UPDRS Ⅲ）评分进行Pearson相关分析，以观察脑网络功能连接改变与临床运动症状之间的相关性，相关分析结果的效应量以相关系数r的绝对值进行判定：|r|≥0.8表示高度相关，0.5≤|r|<0.8表示中度相关，0.3≤|r|<0.5表示低度相关，|r|<0.3表示弱相关或基本不相关，P<0.05为差异具有统计学意义，为控制多重比较所致的假阳性风险，本研究对相关性分析的P值进行FDR校正，采用Benjamini-Hochberg法计算q值，校正后q<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学特征

       受试者年龄、性别、受教育年限、MMSE评分、FD值等基线资料差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

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表1  PD组与HC组的人口学特征
Tab. 1  Demographic characteristics of PD and HC group

2.2 脑网络功能连接差异

       经ICA筛选，共获得8个与既定脑网络模板相匹配的IC，见图1。经FWE多重比较校正后，仅有2个IC显示组间差异具有统计学意义，见表2。其中IC 22对应SMN，结果显示，与HC组相比，PD组左侧中央旁小叶的功能连接降低（PFWE-corr<0.05），见图2；IC 32对应RFPN，结果显示，相较于HC组，PD组在右侧额中回及右侧顶下小叶的功能连接降低（PFWE-corr<0.05），见图3。其余6个网络未发现PD组与HC组之间存在显著的功能连接差异。

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图1  健康对照（HC）和帕金森病（PD）受试者的8个独立成分空间分布图。彩色条带表示脑区激活强度，颜色越亮表示激活强度越高。SMN：躯体运动网络；DAN：背侧注意网络；VAN：腹侧注意网络；DMN：默认模式网络；RFPN：右侧额顶网络；LFPN：左侧额顶网络；AN：听觉网络；VN：视觉网络。
Fig. 1  Spatial distribution of the eight independent components for all healthy control (HC) and Parkinson's disease (PD) subjects. The color bar indicates the activation intensity of brain regions; brighter colors represent higher activation intensity. SMN: somatomotor network; DAN: dorsal attention network; VAN: ventral attention network; DMN: default mode network; RFPN: right frontoparietal network; LFPN: left frontoparietal network; AN: auditory network; VN: visual network.

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图2  帕金森病（PD）组和健康对照（HC）组和在躯体运动网络（SMN）内功能连接的差异，图片上方彩色条带代表t值绝对值大小，颜色越亮代表t值绝对值越大，提示两组间功能连接差异越显著，显著性阈值：PFWE-corr<0.05。
Fig. 2  Independent component analysis intergroup comparison of functional connectivity of the somatomotor network between Parkinson's disease (PD) and healthy control (HC) group. The color bar above the image represents the absolute value of the t-value. Brighter colors indicate larger absolute t-values, suggesting more significant differences in functional connectivity between the two groups. Significance threshold: PFWE-corr < 0.05.

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图3  帕金森病（PD）组和健康对照（HC）组在右侧额顶网络（RFPN）内功能连接的差异图。3A：右侧额中回；3B：右侧顶下小叶。图片上方彩色条带代表 t值绝对值大小，颜色越亮代表t值绝对值越大，提示两组间功能连接差异越显著，显著性阈值：PFWE-corr<0.05。
Fig. 3  Difference diagram of functional connectivity within the right frontoparietal network (RFPN) between Parkinson's disease (PD) and healthy control (HC) group. 3A: right middle frontal gyrus; 3B: right inferior parietal lobule. The color bar above the image represents the absolute value of the t-value. Brighter colors indicate larger absolute t-values, suggesting more significant differences in functional connectivity between the two groups. Significance threshold: PFWE-corr < 0.05.

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表2  PD与HC的脑网络功能连接组间显著差异脑区
Tab. 2  Significant differences brain regions in intranetwork functional connectivity networks between PD and HC

2.3 相关性分析

       Pearson相关分析结果显示，左侧中央旁小叶功能连接强度与UPDRS Ⅲ评分呈中度负相关（r=-0.512，P=0.005，q=0.015），右侧额中回功能连接强度与UPDRS Ⅲ评分无显著相关性（r=0.049，P=0.805，q=0.805），右侧顶下小叶功能连接强度与UPDRS Ⅲ评分无显著相关性（r=0.115，P=0.560，q=0.805），见图4。

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图4  组间显著差异脑区的网络功能连接与UPDRS Ⅲ评分的相关性分析。4A：左侧中央旁小叶功能连接强度与UPDRS Ⅲ评分呈负相关；4B：右侧额中回功能连接强度与UPDRS Ⅲ评分无显著相关性；4C：右侧顶下小叶功能连接强度与UPDRS Ⅲ评分无显著相关性。UPDRS Ⅲ：统一帕金森病评定量表第三部分。
Fig. 4  Correlation analysis of the group differences brain regions intranetwork functional connectivity and UPDRS Ⅲ scores. 4A: The functional connectivity strength of the left paracentral lobule is negatively correlated with UPDRS Ⅲ scores; 4B: The functional connectivity strength of the right middle frontal gyrus shows no significant correlation with UPDRS Ⅲ scores; 4C: The functional connectivity strength of the right inferior parietal lobule shows no significant correlation with UPDRS Ⅲ scores. UPDRS Ⅲ: Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part Ⅲ.

3 讨论

       本研究采用静息态fMRI联合ICA的分析方法，对28例PD患者及32例健康对照者进行比较，结果发现PD患者在SMN内的左侧中央旁小叶及RFPN内的右侧额中回、右侧顶下小叶均存在显著的功能连接降低，并发现左侧中央旁小叶的功能连接强度与UPDRS Ⅲ评分呈中度负相关。本研究的创新性在于：（1）本研究聚焦于已接受常规治疗的PD患者群体，更贴近临床实际诊疗情境；（2）本研究发现RFPN内的右侧额中回与右侧顶下小叶的功能连接降低，在既往研究中少有报道，该发现为理解PD患者执行功能、注意力调控及认知灵活性等高级认知过程的潜在神经机制提供了新的线索。

3.1 SMN功能连接降低与PD运动症状相关性

       本研究基于fMRI技术与ICA方法，观察到PD患者较健康者的左侧中央旁小叶功能连接降低。中央旁小叶作为SMN的核心节点，在运动信息整合与输出中发挥关键作用^{[21, 22]}，主要通过皮质脊髓束参与躯干和下肢的随意调控。已有几项研究同样发现了PD患者该区域功能连接降低^{[23, 24, 25]}，其功能降低意味着该区域与大脑其他部分的协同工作能力下降^[26]，这可能与PD患者多巴胺能神经元减少所致的基底神经节环路功能失衡有关^[27]，最终削弱了丘脑向运动皮层的兴奋性输入^[28]，使得运动皮层在发起和执行运动时，难以与感觉皮层、运动前区、辅助运动区等其他脑区进行有效协同，最终在fMRI上表现为功能连接降低^{[29, 30]}。通过相关性分析结果显示，左侧中央旁小叶功能连接强度与UPDRS Ⅲ评分呈负相关，这与王帅文等^[31]研究发现一致，其认为该非对称性改变可能与被试者皆为右利手相关，优势大脑半球（通常为左侧）在SMN中可能对神经退化性改变更为敏感^[32]，随着疾病进展，其功能连接强度下降更为显著^[33]。KICIK^[34]等通过聚类分析，将PD患者分为不同亚型，结果呈现出功能连接减低与运动障碍加重的梯度关系，进一步说明SMN功能异常可能与PD患者产生震颤、强直、运动迟缓等临床症状密切相关。

3.2 RFPN功能连接变化的机制探讨

       右侧额中回与右侧顶下小叶是RFPN的核心解剖节点，本研究观察到PD患者右侧额中回与右侧顶下小叶功能连接较健康者降低，提示RFPN功能异常是PD相关脑网络改变的重要组成部分。相关性分析显示，右侧额中回及右侧顶下小叶的功能连接强度与UPDRS Ⅲ评分均无显著相关性，RFPN主要参与执行功能、注意力调控及认知灵活性等高级认知过程，而非直接参与运动控制，因此RFPN功能连接与运动症状之间无显著相关性，在功能解剖学上是合理的。在既往研究中，发现PD患者RFPN功能连接普遍降低，且其强度与蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）量表评分呈正相关^{[35, 36]}，表明功能连接降低可能与认知功能减退有关。由于本研究未纳入MoCA等针对性的认知功能评估工具，同时所有受试者MMSE评分均在正常范围，尚无法将RFPN降低直接归因于认知功能减退。然而，也有部分研究发现PD患者RFPN功能连接呈现增强表现，并解释为早期代偿机制^[37]，或在药物治疗后出现连接增强^{[38, 39]}，本研究的横断面设计无法直接验证这些动态变化假设，观察到的RFPN连接降低可能反映了疾病相关的功能失平衡状态，而非代偿性改变。因此，本研究中RFPN功能连接降低的临床意义仍需进一步探索。

3.3 局限性

       本研究存在一定局限性。首先，即使本研究基于预设中等效应量进行了样本量估算，实际纳入样本量满足最低统计检验力要求，但样本量绝对值仍然相对偏小，一定程度上限制了研究结论的外推性与稳健性。小样本fMRI研究常面临效应量估计不稳定、多重比较校正后统计阈值过于保守等问题，增加了假阳性结果的风险^[40]，可能影响结果的可重复性^[41]，未来需要在更大规模、多中心的队列中进行验证。其次，本研究未依据Hoehn-Yahr分级对PD患者进行分层，无法捕捉疾病不同发展阶段SMN与RFPN功能连接模式的动态演变轨迹，从而难以精确揭示这些神经影像学改变与疾病进展的具体关联。此外，尽管本研究严格采用“关期”扫描以控制急性药物效应，但该时长可能无法完全清除长效左旋多巴制剂的血药浓度，且仅采集了“关期”UPDRS Ⅲ评分，未记录停药前或“开期”的运动功能状态，因此无法量化停药后运动症状的波动幅度，也难以评估功能连接改变与多巴胺能药物反应性之间的关联。同时，本研究认知评估方法相对单一，且MMSE对PD认知功能障碍的检测敏感性不足，未来研究可在纳入MoCA、帕金森病结局量表-认知分量表等PD特异性认知评估工具的基础上，进一步验证RFPN在不同认知评估工具中所反映的功能连接变化及其临床意义。

4 结论

       综上所述，本研究通过分析PD患者与健康对照的脑网络功能连接差异，发现PD患者的SMN、RFPN功能连接均存在显著异常，SMN功能连接降低可能与PD患者产生震颤、强直、运动迟缓等症状密切相关，而RFPN的功能连接改变则可能与高级认知控制网络异常、疾病早期潜在的代偿机制或与多巴胺能药物治疗相关的网络重塑等有关，其具体临床意义尚需结合更精细的认知评估及疾病分期等进行深入探索。本研究从神经影像学层面证实了PD患者存在特定的脑网络功能失调，为理解其运动及潜在非运动功能障碍的神经机制提供了新的证据。未来需要更大样本、纵向追踪并结合多维度临床评估的研究，以明确这些网络动态变化在疾病发生、发展与治疗中的确切作用机制。