0 引言

       阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）是成年人高发的睡眠呼吸障碍^[1]，睡眠期间上气道反复塌陷引发的间歇性低氧、睡眠片段化是其核心病理改变^[2]。OSA不仅会诱发日间嗜睡，还会损害注意力、记忆力、执行功能等高级认知能力^[3]，也是阿尔茨海默病及多种精神疾病的独立危险因素^[4]，严重威胁人群身心健康，其脑损伤机制已成为近年研究热点。

       现有基础与影像研究证实，间歇性低氧与慢性神经炎症是OSA脑损伤核心诱因，二者共同激活小胶质细胞、破坏血脑屏障、并损伤海马、额叶、颞叶等认知关键脑区神经元，进而造成信息处理、记忆、冲突调控等多维度认知功能衰退^{[3, 5]}。目前探究OSA脑损伤多依靠常规结构MRI、扩散张量成像、磁共振波谱等技术^{[6, 7]}，但上述手段仅能观测脑萎缩、白质微结构破坏或检测基础代谢物含量，无法直接量化脑组织蛋白质代谢水平与局部pH微环境，难以捕捉缺氧早期分子病理水平改变，存在一定的技术局限。

       酰胺质子转移（amide proton transfer, APT）成像作为无创分子磁共振技术^[8]，依据化学交换饱和转移原理，无需外源性造影剂即可定量检测脑内酰胺质子浓度与组织酸碱环境，间接反映炎症、缺氧带来的蛋白代谢紊乱，现已在脑肿瘤^[9]、神经退行性疾病^{[10, 11]}中验证应用价值，但该技术极少用于OSA脑代谢损伤机制相关研究。

       肥胖是公认的OSA最主要的风险因素之一^{[12, 13]}，与OSA存在双向恶性循环关系，脂肪堆积加重气道狭窄，而OSA诱发的低氧与睡眠紊乱又会加剧胰岛素抵抗、食欲激素分泌失衡，增加身体质量指数（body mass index, BMI）^{[14, 15]}。现有研究仅单独证实认知功能与APT信号相关和肥胖与认知功能障碍相关^{[16, 17]}，尚未整合三者相互作用的潜在神经生物学通路。

       因此，本研究采用APT成像间接评估OSA患者脑代谢特征，分析其与OSA患者认知改变、BMI之间的关系，旨在评估APT成像技术用于OSA患者认知损伤的潜在价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究前瞻性连续纳入2023年12月至2025年6月于深圳市南山区人民医院就诊的受试者共121例，其中OSA组81例（男69例，女12例），健康对照组40例（男31例，女9例），所有受试者均为右利手，年龄区间18~60岁。OSA组纳入标准：主诉存在打鼾且完成不少于7小时多导睡眠图（polysomnography, PSG）监测，符合《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》诊断标准：整夜PSG监测呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index, AHI）≥5次/h，伴打鼾、日间嗜睡等症状。OSA严重程度分级参照《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》：轻度，AHI为5.0~14.9次/h；中度，AHI为15.0~29.9次/h；重度，AHI为≥30次/h；以AHI作为主要分级依据，氧减指数（oxygen desaturation index, ODI）及夜间外周血氧饱和度（peripheral oxygen saturation, SpO2）作为参考。健康对照组来源于同期本院体检公开招募人群，纳入标准：（1）无习惯性打鼾、无反复日间嗜睡等OSA相关典型临床表现；（2）既往无OSA就诊及诊断史。全部受试者排除标准：（1）色盲、色弱；（2）既往颅脑外伤、脑血管疾病、脑肿瘤等病史；（3）近3个月服用影响睡眠的药物；（4）酒精或药物滥用史；（5）合并高血压、糖尿病等慢性全身性疾病；（6）存在MRI扫描禁忌证；（7）量表、问卷资料填写不全。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》，并获得深圳市南山区人民医院医学伦理委员会批准（批号：KY-2023-047）。所有参与者均在入组前签署书面知情同意书。

1.2 临床评估指标

       收集所有受试者年龄、性别、受教育年限、BMI等基线资料。认知功能评估包括以下神经心理测试及嗜睡量表评估。

       （1）数字连接测试A/B（Number Connection Test A and B, NCTA/NCTB）是广泛用于评估处理速度和执行功能的神经心理学工具。NCTA主要测量视觉搜索、运动速度和序列处理能力，而NCTB则额外评估认知灵活性、工作记忆和转换能力，这些都属于执行功能的范畴。

       （2）数字符号测试（Digit Symbol Test, DST）是一种对综合认知功能非常敏感的指标，尤其能反映精神运动速度、注意力、视觉空间能力和工作记忆。DST要求受试者根据给定的编码规则，将数字与符号一一对应并快速填写。

       （3）线条追踪测试（Line Tracing Test, LTT）主要评估视觉运动协调能力和注意力。此测试通常要求受试者在限定时间内，用笔追踪一条复杂的线条而不脱离路径。

       （4）系列打点测试（Serial Dotting Test, SDT）主要用于测量精神运动速度、灵活性和知觉辨别能力。该测试要求受试者在纸上的圆圈内尽快按要求做点标记。

       （5）Stroop色词测验为经典神经心理学测验，用于评估抑制控制和执行功能，尤其反映个体对冲突信息的处理能力。本研究记录中性条件完成时间（Off time）与色词冲突条件完成时间（On time）：Off time代表基础处理速度，用于评估受试者对非冲突刺激（如识别颜色或文字）的反应速度，反映基础视觉处理和命名速度；On time代表冲突处理能力，评估受试者在面对冲突刺激（如蓝色字体书写的“红色”文字）时，抑制自动读字反应、正确报告字体颜色的能力，直接反映抑制控制和选择性注意；Off time + On time代表综合认知功能，结合基础处理速度和冲突处理能力，可作为评估综合认知功能的敏感指标；On time - Off time为Stroop干扰效应，通过计算冲突条件（On time）和非冲突条件（Off time）的时间差值，量化色词干扰效应。

       （6）Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）用于评估受试者在日常活动中（如坐着阅读、看电视、乘车等情况下）的日间嗜睡程度。受试者根据自身打瞌睡或入睡的可能性进行评分，量表总分越高，提示日间嗜睡倾向越显著。

1.3 MRI数据采集与图像后处理

       采用荷兰Philips Ingenia 3.0 T磁共振设备及16通道头颈联合线圈采集MRI图像。所有被试在行APT成像之前均完成常规轴位T2-FLAIR扫描，以排除存在明显的颅脑异常（包含脑血管病变、颅内肿瘤、明显脑白质高信号等）。此外采集三维T1加权序列用于APT图像配准，扫描参数如下：TR 6.65 ms，TE 2.93 ms，翻转角12°，采集矩阵256×256，体素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，层数=192，无层间隔。

       APT图像采用三维快速自旋回波序列采集，并采用化学位移频率选择法实施脂肪抑制。测量了来自7个饱和频率点（±2.7，±3.5，±4.3及-1540 ppm）的数据，最终通过信号拟合与B0场校正获得APT图像。具体参数如下：TR 6300 ms，TE 8.5 ms，饱和时间2 s，饱和脉冲功率2 μT，快速自旋回波因子174，FOV 230 mm×180 mm，体素大小1.8 mm×1.8 mm×6 mm，层厚6 mm。扫描过程通过水-脂分离算法（modified Dixon, mDIXON），通过在+3.5 ppm的频率位置进行三次采集产生用于不对称计算的B0 map，实现体素级Z-频谱B₀场不均匀校正。APT信号强度通过测量水信号两侧（3.5 ppm处）酰胺质子的不对称磁化转移率（magnetic resonance ratio asymmetry, MTRasym）获得。MTRasym(3.5 ppm)按照以下标准公式计算：

       将原始DICOM图像转换为NIfTI格式，采用ITK-SNAP软件完成图像配准与运动校正。基于解剖结构定位，由两名拥有5年以上神经影像诊断经验的住院医师（初级职称）在双盲条件下独立手动勾画全脑感兴趣区（region of interest, ROI）；本研究共设置14个ROI：双侧额叶、双侧顶叶、双侧颞叶、双侧枕叶、双侧小脑半球、双侧海马，以及脑桥、延髓（图1），海马等区域勾画时仅选取解剖结构完整连续层面，剔除颅底、脑室交界信号模糊层面，以减少部分容积效应的干扰。

       采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC），双向随机效应模型、绝对一致模式，即ICC（2, 1），评价两名医师单次测量的观察者间一致性。ICC取值0~1：ICC<0.50为差；0.50≤ICC<0.75为中等；0.75≤ICC<0.90为良好；ICC≥0.90为优秀。两名医师测量结果取平均值作为后续统计分析的APT参数。当两名医师勾画存在分歧时，则由1名同样具有神经影像诊断经验的放射科主任医师复核。

点击查看大图

图1  受试者14个ROI勾画示意图。1A：轴位图像：绿色代表左侧额叶，红色代表右侧额叶，黄色代表左侧顶叶，紫色代表右侧顶叶；1B：图1A对应的矢状位定位图像；1C：轴位图像：粉色代表左侧颞叶，蓝色代表右侧颞叶，紫色代表左侧枕叶，白色代表右侧枕叶；1D：图1C对应的矢状位定位图像；1E：轴位图像，浅蓝色代表脑桥，浅橘色代表左侧小脑，橘色代表右侧小脑；1F：图1E对应的矢状位定位图像；1G：轴位图像：紫色代表延髓；1H：冠状位图像，浅绿色代表左侧海马，深绿色代表右侧海马。R：右侧；L：左侧；A：前方。
Fig. 1  Schematic diagram of the delineation of 14 brain regions of interest (ROIs) in participants. 1A: Axial image: green for left frontal lobe, red for right frontal lobe, yellow for left parietal lobe, purple for right parietal lobe; 1B: Sagittal localizer image corresponding to panel 1A; 1C: Axial image: pink for left temporal lobe, blue for right temporal lobe, purple for left occipital lobe, white for right occipital lobe; 1D: Sagittal localizer image corresponding to panel 1C; 1E: Axial image, light blue for pons, light orange for left cerebellum, orange for right cerebellum; 1F: Sagittal localizer image corresponding to panel 1E; 1G: Axial image: purple for medulla oblongata; 1H: Coronal image, light green for left hippocampus, dark green for right hippocampus. R: right; L: left; A: anterior.

1.4 统计学方法

       运用SPSS 27.0软件分析数据，GraphPad Prism 10.1.2软件绘制图表。首先对计量资料进行正态性检验，服从正态分布的计量资料以均数±标准差表示，并进行方差齐性检验，方差齐选用独立样本t检验；方差不齐则选用Welch's t检验。不满足正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）表示，组间比较选用Mann-Whitney U检验。分类资料采用卡方（χ²）检验，当期望频数<5时使用Fisher精确检验。采用ICC（2, 1）评估两位观察者对14个ROI的MTRasym值测量结果的一致性。采用偏相关分析探讨变量间的关联，并控制年龄、性别及受教育年限等混杂因素，多重比较采用Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）法进行校正。借助PROCESS宏程序及Bootstrap法（重复抽样5000次）构建中介效应模型对全部受试者进行分析，若间接效应95%置信区间不包含0，则判定中介效应具有统计学意义。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料对比

       本研究最终入组121例，其中OSA组81例，健康对照组40例。两组受试者年龄、性别分布差异无统计学意义（P均>0.05）；OSA组受教育年限低于健康对照组（P<0.001），差异有统计学意义，因此后续分析将受教育年限设为协变量。OSA组BMI高于健康对照组（P<0.001），差异有统计学意义。OSA组AHI、ODI及SpO2提示本组研究对象以中重度OSA为主。在认知与嗜睡量表评估中，OSA组所有认知测试完成时间更长、得分更低，ESS显著升高（P均<0.001）（表1）。

点击查看表格

表1  受试者人口统计信息、临床及认知嗜睡量表资料对比
Tab. 1  Demographic characteristics, clinical indicators, cognitive metrics and sleepiness scale scores

2.2 两组脑区APT值组间差异

       一致性检验结果显示，两位观察者对各个脑区MTRasym值测量的ICC值均大于0.75，表明具有良好~优秀的一致性（表2）。经Mann-Whitney U检验及FDR多重校正后，OSA组左侧额叶、双侧顶叶、左侧颞叶、双侧海马APT值高于健康对照组（FDR校正后P<0.05），差异具有统计学意义；右侧额叶、右侧颞叶、双侧枕叶、小脑半球、脑桥及延髓的APT值在两组间差异无统计学意义（均P>0.05）（表3、图2）。

点击查看大图

图2  OSA组与对照组各脑区APT值比较的小提琴图。**表示P<0.01，***表示P<0.001。OSA为睡眠呼吸暂停；APT为酰胺质子转移成像。
Fig. 2  Violin plots comparing APT values of each brain region between OSA and control groups. ** represents P < 0.01, and *** represents P < 0.001. OSA: obstructive sleep apnea; APT: amide proton transfer.

点击查看表格

表2  两名观察者感兴趣区域勾画的一致性分析
Tab. 2  Inter-observer agreement analysis of region-of-interest delineation

点击查看表格

表3  OSA组与健康对照组各脑APT值比较
Tab. 3  Comparison of regional APT values between the OSA group and the control group

2.3 临床量表与脑区APT值的相关性分析

       本研究在校正年龄、性别和受教育年限后，对OSA患者与对照组间存在显著差异的6个脑区（左侧额叶、双侧顶叶、左侧颞叶、双侧海马）的APT值与各项临床量表评分进行了偏相关分析，并经FDR法进行多重比较校正。结果显示：异常脑区（左侧额叶、双侧顶叶、左侧颞叶、双侧海马）的APT值与临床量表存在关联（表4）。左侧颞叶是与临床量表评分相关性最广泛的脑区。经FDR校正后，左侧颞叶APT值与DST呈中等负相关（r=-0.305，P<0.05），与Off time（r=0.348，P<0.01）、On time（r=0.356，P<0.01）、Off time + On time（r=0.356，P<0.01）、On time - Off time（r=0.277，P<0.05）以及ESS（r=0.308，P<0.05）均呈中等正相关。左侧额叶APT值与DST呈弱负相关（r=-0.264，P<0.05），与SDT（r=0.270，P<0.05）及ESS（r=0.311，P<0.05）呈中等正相关；右侧海马APT值仅与DST呈弱负相关（r=-0.246，P<0.05）。各脑区APT值与AHI、SpO2、ODI均无显著相关（均P>0.05）。

点击查看表格

表4  临床量表、夜间缺氧指标与目标脑区APT值的偏相关分析
Tab. 4  Partial correlation analysis among clinical scale scores, nocturnal hypoxia indicators and regional APT values

2.4 BMI与临床量表及脑区APT值的相关性分析

       所有受试者中，BMI与左侧额叶、双侧顶叶、左侧颞叶及双侧海马的APT值呈正相关（经FDR校正后均P<0.01）（表5）；同时BMI与多项认知功能及嗜睡程度相关（表6）。所有相关的方向一致，即BMI越高，临床量表评估结果越差。

点击查看表格

表5  BMI与脑区APT值的相关性分析
Tab. 5  Correlation analysis between BMI and regional APT values

点击查看表格

表6  BMI与临床量表的偏相关分析
Tab. 6  Correlation analysis between BMI and clinical scale scores

2.5 中介效应分析

       为探究BMI与临床症状的潜在关联，本研究以BMI为自变量，分别以认知、嗜睡指标为因变量，相关性最高的左侧颞叶APT值为中介变量，在所有受试者中完成中介效应检验（表7）。路径分析提示，BMI对左侧颞叶APT值存在正向预测作用（图3, 图4，路径A：标准化 β=0.2711，P=0.003）。在DST模型中，标准化间接效应为-0.052（95% CI：-0.109~-0.007），提示左侧颞叶APT发挥部分中介效应，中介效应占比14.2%。控制左侧颞叶APT值后，BMI对DST得分的直接效应仍然显著（图3A）。Stroop测试不同指标的统计间接关联模式存在差异：在Off time模型中，标准化间接效应为0.078（95% CI：0.012~0.149)，提示存在部分中介效应，中介效应占比33.4%；控制APT值后，BMI对Off time的直接效应无统计学意义（图3B）；在On time模型中，标准化间接效应为0.081（95% CI：0.013~0.153），提示存在部分中介效应，中介效应占比31.4%；控制APT值后，BMI对On time仍存在显著直接效应（图3C）；在Off time + On time模型中，标准化间接效应为0.080（95% CI：0.014~0.155），提示存在部分中介效应，中介效应占比32.2%；控制APT信号后，BMI对综合认知耗时的直接效应处于统计学临界水平（图3D）。On time - Off time模型中标准化间接效应置信区间（95% CI：-0.001~0.134）包含0，该通路间接关联无统计学意义。ESS模型中，标准化间接效应为0.054（95% CI：0.008~0.113），提示存在部分中介效应，中介效应占比12.8%；控制APT值后，BMI对ESS得分直接效应仍显著（图4）。

点击查看大图

图3  左侧颞叶APT值在BMI与认知量表间的中介效应，自变量（X）为BMI，中介变量（M）为左侧颞叶APT值，各认知功能指标为因变量（Y）。模型校正年龄、性别及受教育年限。3A：因变量为DST；3B：因变量为Off time；3C：因变量为On time；3D：因变量为Off time + On time。图中展示标准化路径系数。APT为酰胺质子转移成像；BMI为身体质量指数；DST为数字符号测验；Off time为中性条件完成时间，代表基础处理速度；On time为色词冲突条件完成时间，代表冲突处理能力；Off time + On time为综合认知功能指标。
Fig. 3  Mediation effect of left temporal lobe APT values between BMI and cognitive scale scores. BMI was set as the independent variable (X), left temporal lobe APT value as the mediator (M), and cognitive indicators as the dependent variables (Y). Models are adjusted for age, sex, and years of education. 3A: DST as dependent variable; 3B: Off time as dependent variable; 3C: On time as dependent variable; 3D: Off time + On time as dependent variable. Standardized path coefficients are presented in the figure. APT: amide proton transfer imaging; BMI: body mass index; DST: Digit Symbol Test; Off time: completion time under neutral condition reflecting basic processing speed; On time: completion time under color-word incongruent condition reflecting conflict processing speed; Off time + On time: indicator of global cognitive function.

点击查看大图

图4  左侧颞叶APT值在BMI与嗜睡量表间的中介效应，自变量（X）为BMI，中介变量（M）为左侧颞叶APT值，ESS为因变量（Y）。模型校正年龄、性别及受教育年限。图中展示标准化路径系数。APT：酰胺质子转移成像；BMI：身体质量指数；ESS：Epworth嗜睡量表。
Fig. 4  Mediation effect of left temporal lobe APT values between BMI and sleepiness scale scores. BMI is set as the independent variable (X), left temporal lobe APT value as the mediator (M), and ESS as the dependent variable (Y). Models are adjusted for age, sex, and years of education. Standardized path coefficients are presented in the figure. APT: amide proton transfer imaging; BMI: body mass index; ESS: Epworth Sleepiness Scale.

点击查看表格

表7  左侧颞叶APT值在BMI与临床量表间的中介效应分析
Tab. 7  Mediation analysis of left temporal lobe APT values between BMI and clinical scale scores

3 讨论

       本研究采用APT成像技术观察无重大合并症的OSA患者脑APT信号改变，并探讨其与OSA患者认知功能等临床特征的相关关系，结果显示OSA患者左侧额叶、双侧顶叶、左侧颞叶及双侧海马APT值较健康人群显著升高；上述异常脑区APT值与BMI、多项认知评估指标及日间嗜睡程度密切相关；左侧颞叶APT值在BMI与部分认知功能、嗜睡症状间发挥部分中介效应。为揭示OSA相关脑微损伤及认知功能障碍的潜在分子机制提供了全新影像学依据。

3.1 OSA患者脑区APT值升高的病理生理机制

       本研究证实合并肥胖的成人OSA患者多个皮层及海马脑区APT值显著高于健康对照组，该结果与既往APT成像用于儿童OSA脑损伤研究的核心结论一致^[18]。APT成像作为无创分子影像技术，其信号强度主要由脑组织内可交换酰胺质子浓度、局部微环境pH值共同调控^[8]。结合OSA特征性的慢性间歇性低氧、睡眠片段化病理状态^[1]，本研究观测到的多脑区APT值升高，并非单一因素导致，可能是神经炎症、酸碱平衡紊乱及异常蛋白沉积等多重病理改变共同介导的结果。

       首先，既往研究提示APT信号升高可能与OSA介导的中枢神经炎症与胶质增生过程相关。慢性间歇性低氧和睡眠结构紊乱作为OSA核心病理损伤因素，可持续激活脑内小胶质细胞与星形胶质细胞，启动慢性神经炎症反应^[3]。既往动物实验证实，慢性间歇性低氧干预后，大鼠海马组织胶质纤维酸性蛋白表达显著上调，直接证实星形胶质细胞的异常活化^[19]。活化的胶质细胞可大量释放促炎因子^[20]，同时伴随细胞增殖、形态重塑及蛋白合成代谢亢进，使脑组织内可交换酰胺质子含量显著增加，最终表现为APT成像信号升高。本研究中APT值异常升高的脑区与既往研究证实的OSA缺氧易感脑区高度契合^{[21, 22]}，进一步提示APT信号或可敏感表征合并肥胖的OSA患者潜在的神经炎症相关脑损伤。

       其次，脑内异常蛋白质沉积是APT信号升高的潜在辅助机制。睡眠结构紊乱、慢性脑缺氧与脑内毒性蛋白蓄积密切相关，慢性间歇性低氧可促进β-淀粉样蛋白、tau蛋白异常聚集与沉积，提升阿尔茨海默病的发病风险^[4]。异常蓄积的毒性蛋白可直接增加脑组织内酰胺质子总量，可能与增强APT成像信号相关。本研究中双侧海马APT值显著升高，可能与海马脑区对缺氧高度易感且是神经退行性病变最早累及脑区的解剖病理特征有关，APT信号升高或可早期反映OSA患者脑内异常蛋白沉积的亚临床病理改变。

       此外，脑组织微环境pH值波动介导的碱化效应亦可导致APT值升高^{[23, 24, 25]}。部分缺氧缺血脑损伤动物实验研究表明，脑组织缺氧损伤的急性期诱发无氧代谢亢进、乳酸蓄积，引发细胞酸中毒，理论上可导致APT信号降低，但长期反复缺氧-复氧循环会使脑组织酸碱环境发生反转，可能诱发反跳性碱中毒^{[23, 24]}。既往研究提出，脑脊液pH较脑实质高0.3~0.4个单位、胶质增殖相关生长因子上调、缺氧后过度灌注清除二氧化碳等多重机制共同维持碱性微环境，而酰胺质子与水分子的交换速率随pH升高显著加快，最终可能抬高APT信号^[25]，上述现象均来源于单次窒息样缺氧缺血损伤模型，与成人OSA每晚反复轻度缺氧-复氧循环的病理模式并不等同。据此类比可推测，长期反复缺氧-复氧或许也可诱发脑组织碱性微环境，解释海马、大脑皮层等缺氧敏感脑区APT信号升高。

       综上，我们推测，肥胖相关OSA患者多脑区APT值升高可能是神经炎症介导的蛋白浓度升高、异常毒性蛋白沉积、慢性缺氧诱导的脑组织碱化共同作用的综合结果。未来可联合pH加权成像、定量蛋白检测及外周神经炎症标志物检测，进一步精准解析APT异常信号的病理机制。

3.2 脑区APT值与BMI、认知功能的相关性分析

       本研究发现OSA患者存在广泛的认知功能损伤与日间过度嗜睡，并且左侧颞叶APT信号与多项认知功能及嗜睡指标相关，与既往研究提出的颞叶是参与OSA认知损伤的核心脑区这一结论相吻合。颞叶不仅参与语言加工、语义记忆、听觉信息整合等基础认知过程，近年来研究也证实其广泛参与执行功能、认知调控等高级神经活动^{[6, 26]}。同时，左侧额叶APT值与DST、SDT及ESS评分密切相关，契合前额叶皮层调控执行功能、信息处理速度及注意力的核心作用，且该脑区对间歇性低氧高度敏感^[27]，是OSA相关认知损伤的经典易感区域。海马作为学习记忆的核心脑区，其APT值与DST评分的相关性，也进一步验证了OSA可造成海马微环境改变，进而诱发患者记忆功能减退^[28]。

       既往大量研究表明间歇性低氧与肥胖相关^[12]，在本研究人群中，BMI与脑区APT信号、认知量表存在相关性，提示肥胖可能参与OSA相关脑损伤的发生发展。既往研究表明肥胖联合间歇性低氧可诱发全身性慢性低度炎症破坏血脑屏障完整性，促使外周炎症因子侵入脑实质，激活中枢炎症反应，加重胶质细胞活化与蛋白代谢异常^{[2, 29]}，最终导致APT信号升高。同时，肥胖伴随的瘦素抵抗、胰岛素抵抗等代谢紊乱，可直接干扰神经元与胶质细胞能量代谢，加剧脑微环境异常，介导APT值异常改变^[30]。

       需要注意的是本研究未发现APT信号与AHI、ODI 及SpO2等OSA严重程度指标存在直接关联，其原因可能包括：本研究为单中心横断面探索性研究，纳入OSA受试者以中－重度为主，AHI、ODI及SpO2指标分布范围有限，也可能削弱变量间的相关关系。此外，APT信号反映组织内可移动蛋白、多肽及pH的综合改变，此类分子层面的脑部变化，未必与呼吸事件计数、血氧下降幅度等宏观睡眠参数呈线性对应关系。上述结果提示，APT信号并不能单纯作为反映OSA缺氧负荷的影像标志物，脑APT信号异常更倾向于是肥胖与睡眠呼吸障碍共同叠加的综合表现。

3.3 左侧颞叶的中介效应及潜在现象解释

       本研究发现，左侧颞叶APT值在BMI与部分认知功能指标、日间嗜睡症状之间的关系中存在不同程度的中介效应，提示肥胖可能参与OSA患者认知损伤相关的中枢调控过程。

       左侧颞叶APT值在BMI对DST、On time、Off time、Off time + On time及ESS评分的影响中存在部分中介效应，提示数字符号加工能力、基础信息处理速度、冲突处理速度、整体认知效率的下降及日间嗜睡与颞叶微环境紊乱有关，该脑区或可作为后续认知保护及日间嗜睡干预相关研究的潜在观察靶点。其中，代表基础信息处理速度的Off time对应的中介效应占比更高，提示左侧颞叶微损伤更多参与OSA患者基础信息处理能力受损；与其他指标不同，DST模型中观察到负向部分中介效应，提示BMI升高可通过上调左侧颞叶APT信号，降低DST得分，即损害数字符号加工能力。认知损害与嗜睡症状受多因素调控，这也解释了单一影像指标无法完全反映全部临床表型的原因。Stroop干扰效应未检出显著的中介效应，提示认知抑制控制功能更多依赖前额叶-扣带回执行网络的完整性，并非由左侧颞叶单一脑区调控^[31]。

       基于本研究观察到左侧颞叶的中介作用，结合现有文献，对该现象的潜在解释可归纳为三点：一是左侧颞叶皮层对慢性间歇性低氧高度易感，OSA特征性的缺氧复氧循环可优先造成该区域微损伤^[32]；二是肥胖相关外周炎症可通过受损血脑屏障激活颞叶胶质细胞，诱发神经炎症与蛋白代谢异常，升高APT信号^[33]；三是左侧颞叶与默认模式网络、额顶控制网络广泛连接，其微环境异常可波及记忆、执行、注意力等多维度认知功能^[34]。

3.4 局限性与未来展望

       本研究存在一定局限性。第一，本研究为横断面研究，仅能明确变量间的关联关系，无法判定因果时序，后续需开展纵向队列研究，追踪APT信号改变、认知功能的动态变化。第二，OSA组与正常对照组间BMI存在显著差异，因此难以区分APT组间差异来源于OSA疾病本身还是BMI的混杂效应，未来可采用BMI匹配的病例-对照队列进一步验证。第三，本队列OSA受试者以中-重度为主，AHI、ODI呈偏态分布，后续需要AHI分布范围更宽泛的大样本队列进一步探究缺氧负荷与APT信号的内在联系。第四，本研究被试纳入中，排除了合并高血压和糖尿病的患者，这可能带来样本选择的偏倚。此外，研究未纳入吸烟、饮酒等混杂因素，可能对结果产生轻微干扰。第五，本研究采用ROI分析，有可能遗漏全脑范围内其他潜在异常脑区；同时受MRI扫描层厚限制，海马等较小脑区的ROI勾画不可避免存在部分容积效应。此外，APT成像MTRasym(3.5  ppm)信号受可交换蛋白多肽、局部pH、磁化转移效应、磁场均匀性等多重因素共同影响，基于本临床横断面数据，尚不能将APT信号改变直接归因于某一种特定病理改变。

       针对上述局限性，后续研究可从以下方面加以改进：（1）采用纵向队列设计，开展随访观察，明确变量之间的时序关系，弥补横断面研究无法推断因果的不足。（2）进一步扩大样本量，同时纳入BMI匹配的病例对照、纳入轻-中-重度分布更加均衡、纳入合并高血压、糖尿病等的OSA人群，进一步分析缺氧负荷与APT信号的关联，减少样本选择的偏倚。（3）结合全脑体素水平分析弥补ROI分析的局限；尝试采用薄层扫描方案，降低部分容积效应。（4）未来研究联合pH加权成像、外周炎症标志物检测，进一步探究OSA患者脑内APT信号改变与神经炎症的内在关联机制。在解决上述方法学缺陷的基础上，还可以开展进一步拓展研究：追踪持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）治疗前后APT值动态变化，验证APT作为疗效评估的无创影像标志物的潜力；联合血浆炎症标志物解析外周炎症与中枢APT信号的关联；探索重复经颅磁刺激靶向调控左侧颞叶，评估其改善OSA认知损伤的临床价值。

4 结论

       本研究发现，合并肥胖的OSA患者左侧额叶、双侧顶叶、左侧颞叶及双侧海马APT信号显著升高。相关性分析提示APT信号与BMI、认知损伤、日间嗜睡程度存在关联。中介分析表明，左侧颞叶APT信号改变可能是连接BMI和OSA患者认知、嗜睡的潜在中间环节。综上，APT成像有望作为评估OSA患者认知损伤的潜在无创影像标志物。