0 引言

       轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）是介于正常认知与痴呆之间的一种临床综合征，主要表现为记忆或其他认知领域轻度受损，但日常生活功能基本保留^[1]。MCI具有明显的病因异质性，可与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、其他神经退行性疾病及脑血管病理过程相关。全国性横断面调查显示，我国60岁及以上人群MCI的年龄和性别校正患病率约为15.5%^[2]。其中，AD所致MCI患者向痴呆进展的风险较高，但其转化率受诊断标准及研究人群等因素影响^[3]。因此，早期识别MCI及其相关脑功能异常，对于延缓认知功能下降具有重要临床意义。

       既往功能磁共振相关研究证实，MCI患者的脑功能网络存在明显的拓扑结构异常^{[4, 5]}。然而，传统血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent, BOLD）信号主要反映神经元活动相关的血氧代谢变化，无法直接表征脑部血液灌注情况，在评估神经血管耦合时存在一定局限^[6]。相比之下，动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）技术可实现无创、定量检测脑血流量（cerebral blood flow, CBF），弥补了BOLD信号的不足之处，能够直接评估神经血管耦合状态，为相关机制研究提供了更精准的技术支撑^[7]。基于图论的脑网络分析，是当前解析大脑信息整合与分离机制、挖掘脑功能异常特征的常用研究框架。

       尽管已有研究尝试利用ASL或单光子发射计算机断层成像（single-photon emission computed tomography, SPECT）灌注数据构建CBF网络^{[8, 9]}，但针对MCI脑血流网络拓扑特征的研究仍较有限。既往研究表明，MCI和AD患者均可出现脑灌注网络拓扑异常。一项基于三维伪连续动脉自旋标记（three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling, 3D-pCASL）的研究发现，AD组在部分稀疏度阈值下全局效率较认知正常组和MCI组降低，并在MCI和AD患者中观察到节点及枢纽区域改变^[8]；另一项基于CBF-SPECT的研究发现，MCI组全局效率降低、模块化组织程度升高，且情景记忆表现与模块化组织程度呈负相关^[9]。然而，既往研究多基于脑区间CBF相关性构建群体水平网络，难以刻画个体脑血流网络的拓扑特征。针对这一局限，近期有研究提出基于区域静态CBF概率分布构建个体脑血流网络的方法：首先采用核密度估计拟合各脑区体素CBF值的概率分布，随后利用Jensen-Shannon散度（Jensen-Shannon divergence, JSD）量化不同脑区CBF概率分布之间的差异，并通过相似性转换表征脑区间连接强度^[10]。该方法降低了构网过程对高时间分辨率和长时间序列数据的依赖，所构建的个体CBF网络显示出小世界组织、模块化结构及枢纽节点等复杂网络特征，并具有一定的可重复性和生物学合理性。

       因此，本研究以ASL技术为基础，采用自动解剖标记脑区图谱（Automated Anatomical Labeling atlas, AAL）划分脑网络节点，通过JSD量化各脑区间CBF概率分布的形态相似性，构建脑血流功能网络，并探索MCI患者脑网络拓扑特征与认知功能之间的统计学关联，为认识MCI脑血流网络异常特征及其与认知表现的关系提供影像学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       前瞻性连续纳入2024年5月至2024年11月就诊于兰州大学第二医院神经内科、老年科及记忆门诊的MCI患者113例，同期在当地社区招募健康对照（healthy controls, HC）83名。

1.1.1 MCI组纳入标准

       （1）符合Petersen建立的MCI诊断标准^{[11, 12, 13]}；（2）年龄≥50周岁；（3）临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating, CDR）为0.5分；（4）经神经心理学评估证实存在客观记忆损害，但尚未达到痴呆的临床诊断标准；（5）简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分为21~26分，蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分为<26分；（6）右利手。

1.1.2 HC组纳入标准

       （1）年龄≥50周岁；（2）日常生活能力量表（Activities of Daily Living Scale, ADL）评分小于23分；（3）整体认知功能正常，MMSE、MoCA得分为27~30分；（4）临床痴呆评定量表CDR得分为0分；（5）无记忆力衰退；（6）右利手。

1.1.3 MCI组及HC组排除标准

       （1）帕金森病痴呆、路易体痴呆等其他类型痴呆；（2）既往有高血糖、高血压、高血脂病史；（3）既往有脑梗死、脑出血、颅脑肿瘤、颅内感染、癫痫等脑部疾病或精神疾病病史；（4）常规磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）显示脑梗死、脑出血、颅内占位等可能影响认知功能的器质性脑病变；（5）全身系统性疾病影响神经系统功能；（6）有严重肺部或心血管疾病病史；（7）近期经历过严重感染或手术史者；（8）药物成瘾或酒精依赖患者。

       本研究严格遵守《赫尔辛基宣言》的伦理原则，已获得兰州大学第二医院医学伦理委员会批准（批准文号：2024A-701），所有受试者均在检查前被告知磁共振检查注意事项，并签署对本研究的知情同意书。

1.2 临床资料收集

       收集所有受试者的一般资料，包括性别、年龄、受教育年限，并对所有受试者进行标准化神经心理学评估^[14]，其中MoCA^[15]和MMSE用于测量整体认知功能，数字广度测验（Digit Span Test, DST）用于测量注意力与工作记忆，ADL用于评估基本生活自理能力；工具性日常生活活动（instrumental activities of daily living, IADL）用于评估更复杂独立生活能力。

1.3 数据采集

       所有MRI扫描均 Philips Ingenia CX 3.0 T磁共振扫描仪上完成，使用24通道头颈联合线圈接收信号。受试者取仰卧位，头部用海绵垫妥善固定以减少运动伪影，佩戴耳塞降低扫描噪音影响。扫描过程中嘱受试者保持双眼闭合、清醒状态，不要进行任何系统性的思维活动。扫描流程如下：先进行常规头颅T1加权成像（T1-weighted imaging, T1WI）、T2加权成像（T2-weighted imaging, T2WI）及T2加权液体衰减反转恢复成像（T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery, T2-FLAIR），用于排除明显脑梗死、颅内占位及其他脑内器质性病变。随后依次采集3D高分辨率T1WI结构像和3D-pCASL数据。各序列具体扫描参数如下：（1）3D高分辨率T1WI，采用全脑容积成像序列，TR 5.9 ms，TE 3.7 ms，TI 450 ms，矩阵256×256，FOV 256 mm×256 mm，层厚1 mm，无层间隔，扫描时长4 min 56 s；（2）3D-pCASL，采用三维伪连续动脉自旋标记成像序列，TR 4219 ms，TE 12 ms，FOV 240 mm×240 mm，重建矩阵80×60，层厚3 mm，标记持续时间1800 ms，标记后延迟时间2000 ms，扫描时长4 min 54 s。所有受试者的扫描序列及参数完全统一。

1.4 图像预处理

       3D-pCASL数据采集完成后，由Philips Ingenia CX扫描系统内置的ASL重建与定量程序自动生成CBF图，以医学数字成像与通信格式（Digital Imaging and Communications in Medicine, DICOM）格式导出。随后对所有CBF图进行视觉质量检查，排除存在明显伪影或图像质量不满足后续分析要求的受试者。后续预处理在MATLAB R2023b平台（https://www.mathworks.com）上基于SPM12软件包完成，具体流程如下：首先，将同一被试的高分辨率T1加权结构像通过非线性变换标准化至蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）空间，以归一化信息作为相似性度量标准。然后，利用SPM12中的组织分割算法，对标准化后的T1图像进行颅骨剥离，去除非脑组织。接着，采用六参数刚体变换，将去颅骨后的T1图像与CBF图像进行空间配准。将配准参数应用于CBF图像，使其变换至MNI空间。对标准化后的CBF图像进行全脑均值强度归一化处理，以消除个体间全局灌注差异。最后，采用半高全宽（full width at half maximum, FWHM）为8 mm的高斯核对图像进行空间平滑，以提高信噪比。具体MRI数据处理流程图详见图1。

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图1  MRI数据处理流程图。CBF：脑血流量；ROI：感兴趣区；JSDs：Jensen-Shannon散度相似度；MNI：蒙特利尔神经学研究所。
Fig. 1  Flowchart of MRI data preprocessing pipeline. CBF: cerebral blood flow; ROI: region of interest; JSDs: Jensen-Shannon divergence similarity; MNI: Montreal Neurological Institute.

1.5 CBF网络构建

1.5.1 节点定义

       采用AAL 116脑区图谱^[16]将全脑划分为116个感兴趣区（region of interest, ROI），以此定义网络节点。对于每个受试者，提取每个ROI内的所有体素CBF值，形成116个CBF值向量。

1.5.2 概率分布估计

       针对每个ROI的体素CBF值，采用核密度估计方法拟合各脑区的概率密度函数（probability density function, PDF），核函数采用高斯核，带宽由MATLAB ksdensity函数默认的正态近似法（Silverman经验法则）自动确定。为将连续概率密度函数转换为离散概率分布，所有受试者的ROI采用统一的评估范围，下限设为0 mL/（100 g·min），上限设为所有受试者全部ROI内体素CBF值的第99.5百分位数。参考既往JSD脑网络研究^[10]，本研究在该范围内设置2⁸个等间距评估点，即256个评估点。所得概率密度值乘以评估点间距后进行归一化，最终获得各ROI的离散概率分布。

1.5.3 基于Jensen-Shannon散度的相似性计算

       对于任意两个ROI的概率分布P和Q，首先计算其平均分布M，见公式（1）：

       JSD定义见公式（2）：

       为表征脑区间CBF概率分布的相似性，将JSD转换为相似度指标JSDs，其定义见公式（3）：

       JSDs值越大，表明两个ROI的CBF概率分布形态越相似。对每个受试者，计算所有ROI两两之间的JSDs，构建一个116×116的对称相似性矩阵，其对角线元素设为1。

1.5.4 网络二值化与阈值选择

       在计算网络拓扑指标前，采用基于稀疏度的阈值化方法将连续的加权相似性矩阵转换为二值邻接矩阵。稀疏度定义为网络中实际存在的连接数与最大可能连接数之比。本研究设定稀疏度范围为0.04~0.40，以0.01为步长，共生成37个阈值点下的二值网络，后续统计分析基于各拓扑指标在整个稀疏度范围内的曲线下面积（area under the curve, AUC），而非某一特定阈值下的数值，以降低单一阈值选择对结果的影响。

1.5.5 脑网络拓扑属性分析

       所有网络拓扑分析均在GRETNA工具箱（https://www.nitrc.org/projects/gretna/）中完成。在每个稀疏度阈值下，计算脑网络的属性参数。本研究中，主要计算全局和节点拓扑属性指标。全局网络指标包括：全局效率、局部效率、聚类系数、特征路径长度、归一化聚类系数、归一化特征路径长度λ、小世界属性以及节点网络指标包括节点中心度、介数中心度、节点效率、节点局部效率和节点聚类系数^{[17, 18]}。这些网络拓扑指标的具体定义见表1。

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表1  脑网络拓扑指标的概念与意义
Tab. 1  Concept and significance of brain network topological indicators

1.6 统计学分析

       人口学及临床资料的统计分析采用SPSS 27.0统计学软件完成。人口学及临床计量资料，包括年龄、受教育年限和认知评分，以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料，如性别，采用χ²检验进行比较。网络拓扑指标以均数±标准差进行描述性统计，其统计分析采用MATLAB 2023b软件完成。对于每名受试者，以各项全局及节点拓扑指标在稀疏度0.04~0.40范围内的AUC作为统计分析变量。全局及节点拓扑指标的组间比较均采用基于协变量残差化的非参数置换检验，共进行10 000次置换。将年龄、性别和受教育年限作为协变量，以原始组别标签下的t值作为观测统计量，通过随机置换组别标签构建零分布并计算双侧经验P值。多重比较采用Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）方法进行校正。7项全局拓扑指标的组间比较作为一个比较族；5类节点拓扑指标，包括节点效率、节点局部效率、节点聚类系数、介数中心度和节点中心度，在116个脑区范围内产生的580项组间比较作为另一个比较族。FDR校正后P<0.05认为组间差异具有统计学意义。

       在MCI组内，对预先设定的7项全局拓扑指标及FDR校正后组间差异具有统计学意义的节点脑区-指标组合进行Spearman偏相关分析，控制年龄、性别和受教育年限，评价各指标AUC值与MMSE、MoCA及DST评分之间的相关性。相关性分析按网络层级分别进行多重比较校正：将7项全局拓扑指标与3项认知评分之间的21项相关检验作为一个比较族；纳入相关性分析的节点脑区-指标组合与上述3项认知评分之间的全部相关检验作为另一个比较族。相关性分析所得P值采用Benjamini-Hochberg方法进行FDR校正，校正后P<0.05认为相关性具有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学分析

       HC组受教育年限、DST评分和认知评分均显著高于MCI组（P<0.05）。年龄、性别在两组间差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

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表2  受试者人口统计学和临床量表资料
Tab. 2  Demographic and clinical scale data of the subjects

2.2 全局属性指标分析

       所有全局拓扑指标均基于其AUC值进行组间比较。控制年龄、性别及受教育年限后，与HC组相比，MCI组全局效率和小世界属性升高，特征路径长度和标准化特征路径长度降低。上述指标未经多重比较校正的置换P值均小于0.05，但经Benjamini-Hochberg FDR校正后，组间差异均未达到统计学显著性（均PFDR=0.067）。两组局部效率、聚类系数和标准化聚类系数的差异亦无统计学意义（均为置换P>0.05）（表3、图2）。此外，在稀疏度0.04~0.40范围内，HC组和MCI组在全部37个阈值下的组平均小世界系数σ均大于1，表明两组脑血流网络均具有小世界属性（图3）。

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图2  HC 组与MCI 组的脑血流网络全局拓扑属性比较。各指标均以稀疏度0.04~0.40 范围内的曲线下面积表示，柱状图为均值±标准差。组间比较采用控制年龄、性别及受教育年限后的非参数置换检验（10 000 次），P 值经Benjamini-Hochberg 方法进行FDR 校正。图中标注为FDR 校正后的P 值（PFDR），经FDR校正后，各全局拓扑指标组间差异均无统计学意义（ 均PFDR>0.05）。HC：健康对照组；MCI：轻度认知障碍组；Eg：全局效率；Eloc：局部效率；Cp：聚类系数；Lp：特征路径长度；Gamma：标准化聚类系数；Lambda：标准化特征路径长度；Sigma：小世界系数。
Fig. 2  Comparison of global topological properties of cerebral blood flow networks between the HC and MCI groups. All metrics are expressed as the area under the curve across the sparsity range of 0.04 to 0.40, and bars represent mean ± standard deviation. Between-group comparisons are performed using nonparametric permutation tests with adjustment for age, sex, and years of education(10 000 permutations). P values are corrected for multiple comparisons using the Benjamini-Hochberg false discovery rate (FDR) method, and FDR-corrected P values (PFDR) are shown in the figure, none of the global topological metrics show significant between-group differences after FDR correction (all PFDR > 0.05). HC: healthy control group; MCI: mild cognitive impairment; Eg: global efficiency; Eloc: local efficiency; Cp: clustering coefficient; Lp: characteristic path length; Gamma: normalized clustering coefficient; Lambda: normalized characteristic path length; Sigma: small-world coefficient.

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图3  两组脑血流网络小世界系数随稀疏度变化的曲线。HC：健康对照组；MCI：轻度认知障碍组。
Fig. 3  Curves of the small-world coefficient of cerebral perfusion networks across sparsity thresholds in the two groups. HC: healthy control; MCI: mild cognitive impairment.

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表3  HC组与MCI组全局属性比较
Tab. 3  Comparison of global properties between the HC and MCI groups

2.3 节点拓扑属性组间比较

       所有节点拓扑属性指标均基于AUC值进行组间比较，在控制年龄、性别以及受教育年限后，与HC组相比，MCI组多个脑区的节点拓扑指标发生显著改变，主要涉及默认模式网络相关脑区、额下回、海马旁回及基底节区域（图4，表4）。

       在默认模式网络相关脑区，MCI组左侧后扣带回、左侧顶下缘角回及左侧角回的NCp和NLe均降低。额下回区域主要表现为网络中心性升高和局部聚集能力下降：双侧岛盖部额下回及左侧三角部额下回的Bc升高，左侧岛盖部额下回和左侧三角部额下回的NCp降低；此外，左侧三角部额下回的Ne升高。

       双侧海马旁回呈现不对称的拓扑改变。左侧海马旁回的Bc降低，而NCp、Ne和NLe升高；右侧海马旁回的Dc和Ne升高。基底节区域总体表现为局部连接及信息传递效率增强，主要包括双侧尾状核的NCp和NLe升高，以及左侧豆状壳核和左侧豆状苍白球的Dc、Ne或NLe升高。其余存在显著组间差异的脑区及指标详见表4。

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图4  两组功能脑网络节点指标存在显著差异的脑区。IFGoperc：岛盖部额下回；IFGtriang：三角部额下回；OLF：嗅皮质；ACG：前扣带和旁扣带脑回；PCG：后扣带回；PHG：海马旁回；AMYG：杏仁核；IPL：顶下缘角回；ANG：角回；CAU：尾状核；PUT：豆状核壳；PAL：豆状苍白球；MTG：颞中回；TPOmid：颞极：颞中回；L：左侧；R：右侧。
Fig. 4  Brain regions showing significant between-group differences in nodal topological metrics of cerebral blood flow networks. IFGoperc: inferior frontal gyrus, opercular part; IFGtriang: inferior frontal gyrus, triangular part; OLF: olfactory cortex; ACG: anterior cingulate and paracingulate gyri; PCG: posterior cingulate gyrus; PHG: parahippocampal gyrus; AMYG: amygdala; IPL: inferior parietal lobule, including the supramarginal and angular gyri; ANG: angular gyrus; CAU: caudate nucleus; PUT: lenticular nucleus, putamen; PAL: lenticular nucleus, pallidum; MTG: middle temporal gyrus; TPOmid: temporal pole: middle temporal gyrus; L: left; R: right.

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表4  HC组与MCI组节点属性比较
Tab. 4  Comparison of nodal properties between the HC and MCI groups

2.4 相关性分析

2.4.1 全局指标

       在MCI组中，控制年龄、性别以及受教育年限后，Gamma（r=-0.24，P=0.042，图5A）、小世界系数σ（r=-0.26，P=0.042，图5B）、全局效率（r=-0.25，P=0.042，图5C）与MMSE评分呈负相关；Lp（r=0.26，P=0.042，图5D）与MMSE评分呈正相关；Lambda（r=0.28，P=0.042，图5E）、聚类系数（r=0.28，P=0.042，图5F）与DST评分呈正相关。全局网络拓扑指标与MoCA评分的偏相关无统计学意义（FDR校正后均P>0.05）。

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图5  MCI 组异常全局网络拓扑属性与认知评分的相关性分析。图中横坐标为认知评分经秩转换并控制年龄、性别及受教育年限后所得的回归残差，纵坐标为网络拓扑指标经相同处理后所得的回归残差。Eg：全局效率；Eloc：局部效率；Cp：聚类系数；Lambda：标准化特征路径长度；Gamma：标准化聚类系数；Sigma：小世界系数；Lp：特征路径长度。
Fig. 5  Correlation analysis between abnormal network topological properties and cognitive scores in the MCI group. The horizontal axis represents the regression residuals of rank-transformed cognitive scores after adjustment for age, sex, and years of education, whereas the vertical axis represents the regression residuals of network topological metrics after the same procedures. Gamma: normalized clustering coefficient; Sigma: small-world coefficient; Eg: global efficiency; Lp: characteristic path length; Lambda: normalized characteristic path length; Cp: clustering coefficient.

2.4.2 节点指标

       在MCI组中，控制年龄、性别以及受教育年限后，左侧额下回三角部NCp（r=0.41，P<0.001，图6A）、NLe（r=0.40，P=0.001，图6B）与MMSE评分呈正相关，左侧额下回三角部Bc（r=-0.40，P=0.001，图6C）与MMSE评分呈负相关。节点网络拓扑指标与MoCA、DST评分的偏相关无统计学意义（FDR校正后P均>0.05）。

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图6  MCI 组异常网络拓扑属性与认知评分的相关性分析。图中横坐标为认知评分经秩转换并控制年龄、性别及受教育年限后所得的回归残差，纵坐标为网络拓扑指标经相同处理后所得的回归残差。MCI：轻度认知障碍；NCp：节点聚类系数；MMSE：简易精神状态检查；NLe：节点局部效率；Bc：介数中心度。
Fig. 6  Correlation analysis between abnormal network topological properties and cognitive scores in the MCI group. The horizontal axis represents the regression residuals of rank-transformed cognitive scores after adjustment for age, sex, and years of education, whereas the vertical axis represents the regression residuals of network topological metrics after the same procedures. MCI: mild cognitive impairment; NCp: nodal clustering coefficient; MMSE: Mini-Mental State Examination; NLe: nodal local efficiency; Bc: betweenness centrality .

3 讨论

       本研究基于ASL技术计算CBF，采用AAL 116图谱定义网络节点，通过核密度估计表征各脑区体素水平CBF的概率分布，并利用JSD量化脑区间CBF概率分布的差异，经相似性转换后构建个体脑血流网络。本研究结果表明，与HC组相比，MCI组的全局效率及小世界属性升高，特征路径长度及标准化特征路径长度降低，但上述差异经FDR校正后均未达到统计学显著性。两组在全部稀疏度阈值下的组平均小世界系数σ均大于1，表明其均保留小世界属性。从节点层面来看，默认模式网络相关脑区、额下回、海马旁回及基底节等多个关键脑区表现出显著的拓扑改变。进一步分析发现，部分全局拓扑指标及左侧额下回三角部的节点指标与MMSE、DST评分存在显著关联，提示这些脑区的血流网络异常与MCI患者的认知表现存在相关。

3.1 全局拓扑指标的改变趋势：MCI脑血流网络整体组织的潜在变化

       脑网络的全局拓扑指标主要包括全局效率、局部效率、聚类系数和特征路径长度。其中，聚类系数与局部效率主要用于评估网络的功能分离能力，而特征路径长度与全局效率则侧重于反映功能整合能力。与HC组相比，MCI组全局效率和小世界系数σ呈升高趋势，特征路径长度及标准化特征路径长度呈降低趋势，但上述差异经FDR校正后均未达到统计学显著性；两组局部效率、聚类系数及标准化聚类系数的差异亦无统计学意义。此外，两组在全部稀疏度阈值下的平均小世界系数σ均大于1，表明HC组和MCI组脑血流网络整体仍保持小世界属性。

       全局效率反映网络并行信息传递效率，特征路径长度反映节点间最短通信路径；全局效率升高和特征路径长度缩短通常提示网络整体信息整合效率提高^{[19, 20, 21, 22]}。然而，由于本研究相关全局指标仅表现出变化趋势，且多重比较校正后未达到统计学显著性，因此尚不能据此认定MCI患者存在明确的全局整合能力增强或代偿性重构。MCI是正常衰老向痴呆过渡的中间阶段，具有明显异质性，个体可能保持稳定、恢复正常认知或进一步进展为痴呆，其脑网络改变亦可能随疾病阶段发生变化^{[4, 23]}。既往研究在主观认知下降或部分MCI亚群中观察到局部效率或全局效率升高，并将其解释为早期病理损害背景下的潜在代偿反应^{[24, 25]}；随着疾病进展至AD阶段，脑网络整体整合能力可能进一步受损。既往3D-pCASL研究发现，AD患者的CBF网络全局效率较认知正常者及MCI患者降低^[26]。本研究中全局效率升高和路径长度降低的趋势与上述早期适应性改变的假设具有一定一致性，但仍需更大样本及纵向研究加以验证。

       基于ASL-CBF构建的网络能够从脑灌注角度反映不同脑区之间的组织关系，为评估MCI相关的灌注网络异常提供不同于传统BOLD功能连接的影像学信息^[8]。结合本研究结果，MCI患者的脑血流网络异常可能主要表现为关键脑区的节点拓扑重构，而全局网络组织仅呈现有限的改变趋势，提示MCI早期脑血流网络可能在整体小世界结构相对保留的基础上发生局部重组。

3.2 关键脑区的节点拓扑重构

       本研究中的节点层面分析揭示，与HC组相比，MCI患者在默认模式网络相关脑区、额下回、海马旁回以及基底节等多个关键脑区存在拓扑改变。既往研究同样发现MCI患者存在广泛的全局及节点拓扑重组，但不同研究的具体脑区和指标变化方向并不完全一致^{[27, 28]}。既往研究表明，MCI患者默认模式网络（default mode network, DMN）内部功能连接可出现异常，主要表现为后扣带皮层（posterior cingulate cortex, PCC）与内侧颞叶（medial temporal lobe, MTL）、海马及楔前叶等区域之间的连接减弱；部分异常连接强度与MMSE等认知评分存在统计学相关性^{[29, 30]}。尽管目前已有较多研究关注MCI患者脑网络的节点拓扑异常，但针对脑血流功能网络拓扑重构的研究仍相对有限。本研究观察到MCI患者多个关键脑区存在节点拓扑改变，为进一步认识MCI脑血流网络异常特征及其与认知表现的关系提供了影像学线索。

3.2.1 DMN核心节点的局部拓扑受损

       DMN是自我参照加工与内省心理活动的核心调控网络，主要参与情景记忆提取、心智理论推理及未来情景想象等内部导向的认知过程，在静息状态下表现出高度自发的功能性活动^{[31, 32]}，在MCI早期常率先受累。本研究发现，左侧后扣带回、左侧顶下缘角回及左侧角回等DMN核心节点的聚类系数与局部效率显著降低，提示上述节点的局部聚集程度及局部信息处理效率下降，反映DMN核心区域的局部网络组织受到影响。既往研究显示，MCI患者PCC与海马及其他DMN区域的功能连接减弱；纵向随访还观察到PCC与额上回、额中回等区域的连接进一步下降^{[33, 34]}。尽管MCI患者的整体小世界属性仍得以保留，但DMN核心节点的聚类系数和局部效率降低，提示其局部网络组织已出现区域性异常。

3.2.2 额下回的节点中心性重构

       额下回（inferior frontal gyrus, IFG）参与语言加工、语义提取和反应抑制等认知过程^{[35, 36]}。布罗卡区（左侧IFG的岛盖部与三角部）是其功能核心，岛盖部主要负责句法处理与语音编码，三角部则主导语义提取过程，在认知控制中发挥着重要调节作用。本研究发现，MCI患者额下回部分节点表现出介数中心度升高和聚类系数降低，提示该区域在跨区域信息传递中的桥接作用增强，而局部聚集程度下降。这种改变可能反映额下回网络角色及信息传递负荷的重新分配，既可能属于认知损害背景下的适应性调整，也可能反映异常性网络重构，尚不能直接解释为有益代偿。既往研究发现，MCI患者左侧额下回的长程及短程功能连接密度异常，并与MMSE评分相关；结构网络研究也观察到左侧眶部额下回介数中心度升高，提示额下回的局部连接和网络中心性均可能发生重构，但具体机制仍需任务态和纵向研究验证。

3.2.3 海马旁回的不对称拓扑重构

       海马旁回主要负责情境信息的整合处理，参与空间记忆形成、空间导航以及情景重建等认知活动^[37]。本研究中，MCI患者左右海马旁回呈现出完全不同的功能重构模式，这一现象凸显了脑网络存在的侧化代偿机制。左侧海马旁回介数中心度降低，但聚类系数、节点效率及局部效率升高，提示其全局信息枢纽功能减弱的同时，局部信息处理能力增强，可能通过强化内部及邻近脑区的局部连接代偿记忆功能衰退；右侧海马旁回枢纽负荷增加，节点中心度和效率显著升高，承担更多信息中转任务，以弥补左侧或其他网络枢纽的功能缺损，既往灰质结构网络研究发现，在MCI阶段，右侧海马旁回的度中心度和节点效率升高，而介数中心度降低，提示同一脑区的不同节点指标可呈现方向不一致的改变^[38]，本研究观察到右侧海马旁回节点中心度和节点效率升高，与其部分结果一致。上述结果提示，双侧海马旁回在局部信息处理和跨区域信息传递中的拓扑作用可能存在差异，可能反映双侧海马旁回在局部信息处理和跨区域信息传递中的非对称拓扑重组。

3.2.4 其他关键节点的介数中心度重构

       本研究还观察到右侧颞中回介数中心度升高、右侧前扣带和旁扣带回节点中心度降低，以及左侧杏仁核节点中心度和节点效率升高，提示颞叶及边缘系统相关区域存在不同形式的节点拓扑重构。既往白质网络研究同样观察到MCI患者前扣带、壳核及其他区域的中心性改变，支持MCI阶段可能存在区域性节点角色重分配。上述改变可能反映节点网络角色及信息传递负荷的重新分配，其适应性或病理性意义尚需纵向研究验证^[39]。尽管这种负荷重分配在早期可能有助于维持网络连通性，但持续增加的信息传递负荷也可能提高枢纽节点的易损性，并在疾病进展过程中加重整体网络功能受损。

3.2.5 基底节的局部拓扑重构

       基底节是参与运动与认知协同加工的重要皮层下结构^[40]，通过平行的皮层-基底节-丘脑-皮层环路参与运动、执行控制及其他高级认知加工^{[41, 42, 43]}，本研究发现，MCI组尾状核、豆状核等基底节区域的节点效率和聚类系数升高，提示这些脑区的信息传递效率和局部网络组织可能发生重构。鉴于基底节与额叶皮层之间存在密切的环路联系，上述改变可能反映认知功能受损背景下皮层-基底节环路对信息加工需求的适应性调整，或对其他受损网络功能的潜在补偿^[44]。然而，节点拓扑指标升高并不能直接等同于代偿性激活，其具体功能意义仍需结合任务态影像、运动与执行功能评估及纵向研究进一步验证。

3.3 网络拓扑特征与认知评估的相关性

       本研究通过分析MCI患者脑血流网络的全局和节点拓扑特征，发现部分脑血流网络拓扑指标与认知评分之间存在统计学相关性，为进一步认识MCI脑血流网络特征与认知表现之间的关系提供了依据。

3.3.1 全局网络拓扑与认知功能的关联

       本研究相关性分析显示，MMSE评分与全局效率、标准化聚类系数及小世界系数σ呈负相关，而DST评分与标准化特征路径长度呈正相关，经FDR校正后上述相关性仍具有统计学意义，表明脑血流网络整体拓扑组织与不同认知维度之间存在复杂关联。虽然全局效率升高通常反映网络整合能力增强，但本研究中其与MMSE评分呈负相关，提示这种改变未必代表认知功能改善，而可能反映MCI相关脑区受损背景下网络信息传递路径和资源配置方式的异常调整。标准化聚类系数及小世界系数σ与MMSE评分呈负相关，表明较高的局部聚集水平和小世界化程度并不一定对应更好的整体认知表现，可能反映MCI患者脑网络组织方式的异常重构。

       DST评分与特征路径长度λ呈正相关，提示注意及工作记忆表现可能与网络信息传递路径的组织方式有关，而非单纯依赖更高的全局整合效率。鉴于两组受教育年限存在明显差异，尽管分析中已进行协变量校正，上述相关性仍需谨慎解释。

3.3.2 节点网络拓扑与认知功能的关联

       在节点层面，左侧额下回三角部的节点聚类系数和节点局部效率与MMSE呈正相关，而介数中心度与MMSE呈负相关。既往研究发现，MCI患者左侧额下回的长程和短程功能连接密度异常，并与MMSE评分相关；结构网络研究观察到左侧眶部额下回介数中心度升高；基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）Meta分析还显示，左侧额下回灰质萎缩程度与认知损害相关^{[26, 45, 46]}。因此，本研究结果提示，该脑区局部信息处理能力的保留可能与较好的认知表现有关，而介数中心度升高可能反映认知下降背景下网络对其信息中转作用的依赖增加。上述不同方向的关联提示左侧额下回三角部可能是MCI脑网络重构中的关键节点，但尚不能据此确认局部处理与全局枢纽作用之间存在直接的功能性权衡。

3.4 局限性与未来方向

       本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究采用横断面设计，无法动态追踪MCI患者脑血流网络随疾病进程的变化，因此无法明确脑血流网络拓扑改变与疾病进展之间的因果关系。其次，ASL虽能直接反映脑灌注状态，但时间分辨率有限，难以完整捕捉脑网络的瞬时功能波动。此外，8 mm FWHM空间平滑可能导致相邻ROI边界体素信号混合，提高空间邻近节点的JSD相似性，从而影响短程连接及节点拓扑指标^{[47, 48]}。本研究虽排除了明确脑血管事件及明显器质性脑病变，但未对脑小血管病影像学标志及总体负荷进行标准化评估，因此仍不能完全排除轻度或无症状脑小血管病对脑灌注及网络拓扑结果的潜在影响。与此同时，两组受教育年限存在明显差异，尽管统计分析中已将受教育年限作为协变量进行校正，但仍可能存在残余混杂，影响认知评分的组间可比性及脑网络结果的稳健性。未来研究将进一步扩大样本量并开展纵向随访，采用受教育年限匹配的样本或开展敏感性分析，同时结合不同平滑条件、脑小血管病影像评分及多模态影像技术，进一步验证研究结果的稳健性及预测价值。

4 结论

       本研究发现，MCI患者脑血流网络在小世界属性保留的基础上，异常改变主要表现为默认模式网络相关脑区、额下回、海马旁回及基底节等关键区域的节点拓扑重构；全局效率升高及路径长度降低仅呈变化趋势，经FDR校正后未达到统计学显著性。部分脑网络拓扑指标与MMSE、DST评分之间存在统计学相关性，可能为MCI患者的认知功能评估提供辅助信息。上述结果为进一步认识MCI脑血流网络拓扑异常及其与认知表现的关系提供了影像学依据。