0 引言

       脑胶质瘤是中枢神经系统常见的原发性恶性肿瘤，具有侵袭性强、易复发及肿瘤内异质性显著等特点^{[1, 2]}。随着手术联合放化疗等综合治疗的规范开展，患者生存期得以延长，但术后影像学评估也面临新的挑战^[3]。脑胶质瘤患者术后增强MRI随访中常可见新发或增大的强化病灶，其性质既可能为肿瘤真性复发（true progression, TP），也可能为治疗相关的假性进展（pseudoprogression, PsP）^[4]。TP提示残余肿瘤细胞增殖或肿瘤再生长，而PsP则主要与放化疗所致的血脑屏障损伤、炎症反应、坏死及组织修复等治疗相关改变有关^{[4, 5]}。二者在后续治疗选择及预后评估中的意义不同，但常规影像学表现重叠明显，辅助鉴别诊断始终是脑胶质瘤术后评估的重点和难点^{[4, 6]}。

       目前，病理学检查仍是鉴别诊断的“金标准”，但其有创性高，且受病灶部位、患者全身状态及取材偏差等因素限制，临床应用具有局限性^[4]。对于多数无再次手术或活检指征的患者，临床上仍主要依赖连续增强MRI随访及相关疗效评估标准进行综合判断^{[7, 8]}。但该策略具有滞后性，难以满足早期干预与治疗决策前综合评估的临床需求^[9]。近年来，灌注成像、扩散成像、磁共振波谱及酰胺质子转移成像等功能MRI技术被用于脑胶质瘤术后TP与PsP的鉴别研究，可从血流灌注、血管通透性、水分子扩散、组织微结构及代谢等不同维度提供常规MRI以外的信息^{[6, 9, 10, 11]}。然而，既往研究多集中于单一序列或单一参数分析，所反映的信息维度有限；同时，部分技术依赖外源性对比剂，或易受扫描参数、后处理流程及观察者经验影响，在重复随访与临床推广中仍存在一定限制^[9]。

       三维动脉自旋标记成像（three-dimensional arterial spin labeling, 3D-ASL）以动脉血液中水分子内的质子为内源性示踪剂，可无创、定量评估脑组织血流灌注水平^{[12, 13]}，具有安全、可重复及适于动态随访等优势^{[14, 15, 16]}。时间依赖扩散MRI（time-dependent diffusion MRI, TDD-MRI）通过采集不同扩散时间条件下的水分子扩散信息，从时间维度进一步刻画组织微结构特征，并可提供与细胞密集程度、细胞膜限制及组织复杂性相关的模型估计参数^[17]。相较于常规扩散成像，TDD-MRI有助于更细致地刻画病灶内部的微观结构异质性^[18]。脑胶质瘤术后强化病灶常同时包含肿瘤残留、治疗相关损伤、炎症反应及坏死修复等多种成分，单一参数难以全面反映其复杂生物学特征。3D-ASL侧重评估病灶血流灌注状态；TDD-MRI侧重反映扩散受限及组织微结构改变，二者联合有望从灌注和微结构两个互补维度为术后疑似进展病灶的定性评估提供参考^[19]。近年来，多参数MRI联合分析在胶质瘤术后病灶定性中的应用价值也逐渐受到关注^{[20, 21]}，但现有研究多基于常规灌注、常规扩散或影像组学特征进行联合分析^{[19, 21]}，将无对比剂3D-ASL灌注定量参数与TDD-MRI时间依赖扩散微结构参数纳入同一模型，用于术后放疗后TP与PsP鉴别的研究仍较有限。基于此，本研究拟构建3D-ASL与TDD-MRI多参数联合模型，并评价其鉴别脑胶质瘤术后放疗后TP与PsP的诊断效能。该模型旨在为术后疑似进展病灶的辅助鉴别诊断和临床综合评估提供影像学补充信息。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为单中心、前瞻性、观察性研究，未对受试者实施随机分组或治疗干预，不改变患者常规诊疗方案，并已在临床试验注册数据库（ClinicalTrials.gov）完成临床研究注册，注册号：NCT07687277。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经兰州大学第二医院伦理委员会批准，批准文号：2024A-1221，所有受试者均签署了知情同意书。连续纳入2024年3月至2025年2月于兰州大学第二医院接受术后影像随访的脑胶质瘤患者。所有患者既往均经手术病理证实，且均已接受术后放疗。是否接受同步化疗、辅助化疗及具体方案依据WHO分级、分子病理结果、切除程度、患者一般情况及现行临床规范综合制订。随访过程中，增强MRI提示新发强化病灶或原有强化灶较前增大、疑似肿瘤进展者，进一步完成常规MRI、3D-ASL及TDD-MRI检查，并进行后续筛选和纳入分析。

       患者的最终分组依据神经肿瘤反应评估标准（Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO 2.0）^{[22, 23]}，并综合再次手术/活检病理结果及连续临床-影像学随访结果确定。本研究以患者出现疑似进展并完成常规MRI、3D-ASL及TDD-MRI检查日期作为入组基线，随访截止时间为2026年2月，入组后随访时间为3~12个月；同时以放疗结束日期作为RANO 2.0时间参照，记录每例患者疑似进展MRI检查距放疗结束的时间。放疗结束后12周内出现新发或增大强化病灶者，除病理证实存在活性肿瘤细胞外，均结合至少1次间隔不少于4周的随访增强MRI及临床转归判定；PsP需表现为病灶稳定或缩小，并伴临床症状稳定或改善。放疗结束12周后出现疑似进展者，则结合随访MRI演变、治疗反应及临床症状变化综合判定。根据最终判定结果，将患者分为TP组和PsP组。

       纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）经手术病理证实为脑胶质瘤；（3）术后已接受放疗，并根据WHO分级、分子病理结果及临床诊疗规范接受相应同步化疗、辅助化疗或随访管理；（4）随访增强MRI出现新发强化病灶或原强化病灶较前增大，疑似肿瘤进展，其中原强化病灶较前增大的定量判断参考RANO 2.0标准，即病灶垂直径乘积之和增加至少25%，或病灶总体积增加至少40%；（5）完成本研究所需MRI扫描序列，且图像质量满足后处理及定量分析要求。排除标准：（1）临床资料、初诊病理资料或影像随访资料不完整；（2）MRI图像存在明显运动伪影、磁敏感伪影、几何失真等，影响病灶识别、配准或参数测量；（3）病灶强化实性部分最大径<1 cm，或边界不清，无法进行可靠三维感兴趣区勾画及参数提取。

       TP判定符合以下任一条件：（1）再次手术或脑组织活检病理证实存在活性肿瘤细胞；（2）随访增强MRI确认扫描显示强化病灶继续增大，并伴瘤周水肿、占位效应或临床症状进行性加重。PsP判定符合以下任一条件：（1）再次手术或活检病理未见活性肿瘤细胞；（2）随访增强MRI显示强化病灶稳定或逐渐缩小，瘤周水肿及占位效应减轻，且临床状态稳定或改善。未获得病理证实的病例由2名神经影像诊断医师（分别为住院医师和主治医师，具有2年和8年神经影像诊断经验）独立进行临床-影像综合判定。判定过程中，医师可获得患者常规MRI随访、临床症状变化及治疗反应信息，但不知晓3D-ASL、TDD-MRI定量参数测量结果及联合模型分析结果。若两名医师判定意见不一致，则由1名具有20年神经影像诊断经验的高年资主任医师复核；经三方讨论后仍不能达成一致时，以高年资主任医师的最终判定作为分组依据。本研究中，TP组9例经再次手术或活检病理证实，PsP组4例经病理证实，其余病例均依据连续临床-影像随访结果综合判定。

1.2 MRI检查方法

       所有检查均采用美国GE SIGNA Premier 3.0 T磁共振扫描仪完成，配备48通道头颈联合科研线圈。受检者取仰卧位，扫描前采用海绵垫固定头部，以减少运动伪影。所有患者均完成常规颅脑MRI平扫、增强扫描、3D-ASL及TDD-MRI检查。常规MRI序列包括轴位T1加权成像、T2加权成像、液体衰减反转恢复序列等。增强扫描采用三维T1加权对比增强序列，用于显示病灶强化范围，并作为后续多模态图像配准及病灶感兴趣区勾画的解剖参考图像。3D-ASL采用三维伪连续动脉自旋标记（three-dimensional pseudocontinuous arterial spin labeling, 3D-pCASL）序列，基于三维螺旋快速自旋回波方式采集，主要扫描参数如下：标记后延迟时间2025 ms，螺旋臂数9，视野24 cm×24 cm，层厚4 mm，层间距0 mm，重复时间4848 ms，回波时间53 ms，激励次数3，扫描时间4 min 59 s。扫描完成后由设备后处理工作站自动生成脑血流量（cerebral blood flow, CBF）图像，用于后续灌注参数提取。

       TDD-MRI扫描方案包括脉冲梯度自旋回波（pulsed gradient spin-echo, PGSE）和振荡梯度自旋回波（oscillating gradient spin-echo, OGSE）两部分。序列通用参数如下：重复时间6000 ms，回波时间131 ms，视野21.6 cm×21.6 cm，层厚3 mm，层间距0 mm，矩阵分辨率2.0 mm×2.0 mm，并行加速因子2。每个序列均采集1个b=0 s/mm²参考图像及多个b值扩散加权图像，每个b值采集6个扩散方向。OGSE部分设置两种振荡频率，分别为20 Hz和40 Hz，对应有效扩散时间分别为12.50 ms和6.25 ms；其中20 Hz序列采用1个振荡周期，40 Hz序列采用2个振荡周期。20 Hz序列b值设置为250、500、1000、1500 s/mm²，扫描时间2 min 36 s；40 Hz序列b值设置为200、400、1000、1500 s/mm²，扫描时间1 min 24 s。PGSE序列有效扩散时间为59.54 ms，b值设置为250、500、1000、1500 s/mm²，扫描时间2 min 36 s。此外，为进行畸变校正，另行采集反向相位编码PGSE序列，b值为0和1500 s/mm²，扫描时间48 s。全部TDD-MRI扫描时间为7 min 24 s。

1.3 图像预处理与参数计算

       所有原始MRI数据首先使用MRIcroGL软件中的dcm2niix工具由DICOM格式转换为NIfTI格式，并同时导出扩散梯度方向及b值信息。随后对扩散MRI数据进行去噪、头动校正、涡流校正、磁敏感伪影相关几何畸变校正及空间配准等预处理。

       以增强三维T1加权图像为解剖参考，将ASL生成的CBF图及TDD-MRI所得各参数图配准至增强T1图像空间。必要时进行重采样，以保证不同模态参数图与病灶强化范围在空间位置上的一致性。TDD-MRI参数计算基于IMPULSED双室模型完成^{[17, 24]}。该模型利用OGSE与PGSE数据进行联合拟合，可获得不同扩散时间尺度下的ADC及细胞尺度微结构参数。本研究采用基于贝叶斯算法优化的IMPULSED模型对扩散数据进行拟合，生成ADC20 Hz、ADC40 Hz、Cellularity和Diameter等参数图。ADC20 Hz、ADC40 Hz分别表示20 Hz和40 Hz OGSE序列下测得的表观扩散系数；Cellularity为基于IMPULSED双室模型估算的细胞密度参数，可反映与细胞密集程度及细胞外间隙受限相关的微结构信息；Diameter为模型估算的细胞尺度参数，用于表征与细胞大小相关的微结构信息。参数图生成后，由两名观察者结合原始扩散图像、增强T1加权图像及拟合后参数图进行质量控制。对存在明显运动伪影、磁敏感伪影、几何失真或配准不良并影响病灶识别及参数提取的病例予以排除；对病灶三维感兴趣区（volume of interest, VOI）内少量拟合失败或明显偏离生理范围的体素，在参数提取前予以剔除。参数图经人工复核确认病灶区域与增强实性成分空间位置一致后，再进行后续定量分析。所有计算均在MATLAB平台中使用内部代码完成。

1.4 VOI勾画与影像参数提取

       所有图像分析由两名分别具有2年和8年神经影像诊断经验的医师采用盲法、按随机顺序独立完成；分析过程中，两名医师均不知晓患者最终分组、病理结果、随访结局以及另一名医师的测量结果。

       病灶范围以增强三维T1加权图像为准，采用ITK-SNAP 4.4.0软件逐层手工勾画强化实性部分，构建VOI。勾画时尽量避开囊变、坏死、出血、明显血管影及非肿瘤性强化结构。完成病灶VOI构建后，将其映射至已配准的CBF图及TDD-MRI参数图，由两名观察者结合增强T1加权图像、CBF图及TDD-MRI参数图逐层复核配准质量，重点观察病灶强化实性区与参数图高低信号区域的空间对应关系。若出现明显配准错位、局部畸变或部分容积效应影响病灶范围判定，则重新检查配准结果并调整；仍不能满足参数提取要求者不纳入最终分析。本研究最终纳入病例均经人工复核确认VOI映射位置可用于后续定量分析。在图1中展示了TP与PsP典型病例的T1加权对比增强图像、CBF图及OGSE图像，并标示病灶强化实性区VOI，用于说明VOI勾画范围及多模态参数图与增强病灶的空间对应关系。在病灶VOI内提取CBF均值、最大值和最小值；同时，于对侧大脑半球半卵圆中心区域勾画正常脑白质作为参照区，测量其平均CBF值，并据此计算相对脑血流量（relative cerebral blood flow, rCBF），即rCBF=病灶CBF均值/对侧正常脑白质CBF均值×100%，最终获得的灌注参数包括rCBFmean、rCBFmax和rCBFmin。此外，在TDD-MRI参数图上对同一病灶的VOI提取ADC20 Hz、ADC40 Hz、Cellularity及Diameter等参数。同时记录每例的病灶VOI体素数，用于反映病灶强化实性区大小，并初步评估病灶大小对参数提取稳定性的潜在影响。

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图1  脑胶质瘤术后真性复发与假性进展的典型MRI表现。1A~1C分别为真性复发病灶在T1+CE、CBF及OGSE（N1，b=1500 s/mm²）序列上的表现。右侧顶叶见团块状强化灶，CBF示病灶血流灌注增高，扩散受限。1D为病灶强化区感兴趣容积勾画示意图（红色）。1E~1G分别为假性进展病灶在T1+CE、CBF及OGSE（N1，b=1500 s/mm²）序列上的表现。左侧额叶见环状强化病灶，CBF示病灶血流灌注较低，未见明显扩散受限。1H为病灶强化区感兴趣容积勾画示意图（红色）。1B与1F图中暖色表示较高的CBF值，而冷色则表示较低的CBF值。T1+CE：T1加权对比增强图像；CBF：脑血流量伪彩图；OGSE：振荡梯度自旋回波图像。
Fig. 1  Typical MRI findings of postoperative true progression and pseudoprogression in glioma. 1A-1C show a true progression lesion on T1 + CE, CBF, and OGSE (N1, b = 1500 s/mm²) sequences, respectively. A mass-like enhancing lesion is seen in the right parietal lobe, with increased perfusion on CBF and restricted diffusion. 1D shows the delineation of the volume of interest (VOI) in the contrast-enhancing region (red). 1E-1G show a pseudoprogression lesion on T1 + CE, CBF, and OGSE (N1, b = 1500 s/mm²) sequences, respectively. A ring-enhancing lesion is seen in the left frontal lobe, with relatively low perfusion on CBF and no obvious restricted diffusion. 1H shows the delineation of the VOI in the contrast-enhancing region (red). Warm colors indicate higher CBF values, whereas cool colors indicate lower CBF values in 1B and 1F. T1+CE: contrast-enhanced T1-weighted image; CBF: cerebral blood flow pseudocolor map; OGSE: oscillating gradient spin-echo image.

1.5 观察者间一致性评价

       采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评价两名医师测量结果的一致性，ICC≥0.75定义为一致性良好。对于ICC达到要求的参数，取两名医师测量值的平均值纳入后续统计分析；若个别病例病灶边界存在明显分歧，则由两名医师在仍不知晓患者最终分组及结局的条件下共同复核并协商确定最终VOI范围。

1.6 统计学分析

       采用R version 4.2.0、MedCalc 23.3.5及GraphPad Prism 10.4.1软件进行统计分析。计量资料首先进行正态性检验。符合正态分布者以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布者以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。为便于模型系数的解释与比较，本研究在统计分析前对部分连续变量进行了线性缩放，具体为rCBFmean、rCBFmax和rCBFmin按原始rCBF值×10^-1进行缩放，ADC20 Hz和ADC40 Hz按原始ADC值×10¹进行缩放。线性缩放仅改变变量量级，不影响组间相对关系及模型判别能力。

       在预测模型构建中，首先对候选影像学变量进行单因素logistic回归分析，初步筛选与TP相关的参数；随后将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归进行特征筛选，并采用10折交叉验证确定最优正则化参数 λ；以减少多重共线性并构建联合诊断模型。LASSO筛选后保留的变量采用进入法纳入多因素logistic回归模型，以确定鉴别TP与PsP的独立相关因素。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评价各单一影像参数及联合模型鉴别TP与PsP的诊断效能，计算曲线下面积（area under the curve, AUC）、敏感度、特异度及最佳截断值。不同参数或模型间AUC比较采用DeLong检验。进一步采用校准曲线及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价联合模型预测概率与实际观察结果的一致性，并构建列线图用于个体化风险评估。采用决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估联合模型在不同阈值概率下的临床净获益。

       进一步行探索性补充分析：以WHO 3~4级高级别胶质瘤患者为亚组评价主要影像参数及联合模型效能；构建临床病理模型、影像模型及临床病理-影像联合模型，比较纳入Ki-67、WHO分级、异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1, IDH1）状态及1p/19q状态后的模型表现；采用1000次bootstrap重抽样对影像联合模型进行内部验证，估计模型AUC的乐观偏倚，并计算乐观校正后的AUC。所有统计学检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及初诊病理基线资料比较

       本研究共筛选98例术后出现疑似进展的脑胶质瘤患者，排除23例：临床或初诊病理资料不全6例，放疗结束日期缺失或影像随访资料不完整11例，运动伪影、磁敏感伪影、几何失真或配准不良影响病灶识别及参数提取4例，病灶强化实性部分最大径<1 cm或边界不清2例。最终纳入75例患者，其中TP组45例，PsP组30例。TP组年龄中位数为51岁，PsP组为53岁，两组年龄差异无统计学意义（P=0.816）。两组患者在性别、主要病灶位置、WHO分级、IDH1状态及1p/19q状态方面差异均无统计学意义（均P>0.05）。TP组Ki-67水平高于PsP组，差异有统计学意义（P<0.001）。病灶强化实性区VOI体积在TP组和PsP组间差异无统计学意义（P=0.978）。TP组疑似进展距放疗结束时间为9.2（3.5，18.1）个月，PsP组为7.8（2.8，13.1）个月，组间差异无统计学意义（P=0.230）。具体结果见表1。

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表1  真性复发组和假性进展组患者临床及初诊病理基线资料比较
Tab. 1  Comparison of clinical and pathological baseline characteristics between patients with true progression and pseudoprogression

2.2 观察者间一致性分析

       两名医师对各影像参数测量结果一致性良好。rCBFmean、rCBFmax、rCBFmin、ADC20 Hz、ADC40 Hz、Diameter和Cellularity的ICC分别为0.792（95% CI：0.749~0.943）、0.810（95% CI：0.775~0.945）、0.794（95% CI：0.755~0.943）、0.826（95% CI：0.797~0.950）、0.833（95% CI：0.802~0.955）、0.819（95% CI：0.786~0.944）和0.809（95% CI：0.774~0.948），均大于0.75，提示观察者间一致性良好。

2.3 两组rCBF及TDD-MRI微结构参数比较

       TP组rCBFmean、rCBFmax和rCBFmin均高于PsP组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。TP组ADC20 Hz和ADC40 Hz均低于PsP组，差异均有统计学意义（均P<0.001）。TP组Cellularity高于PsP组，差异有统计学意义（P<0.001）。两组Diameter差异无统计学意义（P=0.322），具体结果见表2。

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表2  真性复发组和假性进展组rCBF及时间依赖扩散MRI微结构参数比较
Tab. 2  Comparison of rCBF and time-dependent diffusion MRI microstructural parameters between true progression and pseudoprogression groups

2.4 单因素分析、LASSO回归及多因素logistic回归分析

       单因素logistic回归分析显示，rCBFmean、rCBFmax、ADC20 Hz、ADC40 Hz及Cellularity与TP分组相关，差异均有统计学意义（均P<0.05）。其中，rCBFmean、rCBFmax和Cellularity较高，而ADC20 Hz和ADC40 Hz较低者与TP分组概率增加相关。rCBFmin和Diameter与TP的相关性差异无统计学意义（P=0.058、P=0.446），具体结果见表3。

       进一步采用LASSO回归对单因素分析中差异有统计学意义的影像参数进行特征筛选。10折交叉验证结果显示，当最优正则化参数λ=0.014时，模型最终保留4个变量，分别为rCBFmax、ADC20 Hz、ADC40 Hz和Cellularity，用于构建联合模型（图2）。

       将上述4个变量采用进入法纳入影像参数多因素logistic回归分析，结果显示，rCBFmax和ADC40 Hz为鉴别TP与PsP的独立相关因素。rCBFmax升高提示TP分组概率增加（OR=1.061，95% CI：1.001~1.126，P=0.048），ADC40 Hz升高提示TP分组概率降低（OR=0.668，95% CI：0.473~0.942，P=0.021）。ADC20 Hz和Cellularity在多因素模型中差异无统计学意义（P=0.054、P=0.112）。

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图2  LASSO回归筛选预测变量。2A：系数路径图，显示5个候选变量的标准化回归系数随正则化参数对数[log(λ)]增大而逐渐收缩的过程；图顶部数字表示对应模型中非零系数变量的数量。2B：10折交叉验证误差图，红色曲线表示平均二项偏差，灰色区域表示其标准差；两条虚线分别对应交叉验证误差最小时的λ值（λ.min，左）和按1个标准误准则选择的λ值（λ.1se，右）。最终选择λ.min（0.014）对应的模型，保留4个变量（rCBFmax、ADC20 Hz、ADC40 Hz、Cellularity）纳入联合模型构建。LASSO：最小绝对收缩和选择算子；rCBF：相对脑血流量；ADC20 Hz：在20 Hz测量的表观扩散系数；ADC40 Hz：在40 Hz测量的表观扩散系数；Cellularity：细胞密度。
Fig. 2  LASSO regression for selecting predictor variables. 2A: Coefficient profile plot showing the shrinkage of standardized regression coefficients for the five candidate variables as the regularization parameter [log(λ)] increases. The numbers at the top indicate the number of variables with non-zero coefficients in the corresponding models. B: Ten-fold cross-validation plot. The red curve represents the mean binomial deviance, and the gray area represents the standard deviation. The two dashed vertical lines indicate the λ value with the minimum cross-validation error (λ.min, left) and the λ value selected according to the 1-standard-error criterion (λ.1se, right), respectively. The model corresponding to λ.min (0.014) was selected, retaining four variables (rCBFmax, ADC20 Hz, ADC40 Hz, and Cellularity) for construction of the combined model. LASSO: least absolute shrinkage and selection operator; rCBF: relative cerebral blood flow; ADC20 Hz: apparent diffusion coefficient measured at 20 Hz; ADC40 Hz: apparent diffusion coefficient measured at 40 Hz; Cellularity: cellular density.

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表3  鉴别脑胶质瘤术后真性复发与假性进展的单因素、LASSO回归及多因素logistic回归分析
Tab. 3  Univariate, LASSO regression, and multivariate logistic regression analyses for differentiating postoperative true progression from pseudoprogression in glioma

2.5 各影像参数及联合模型的诊断效能

       ROC曲线分析显示，各单一参数中ADC40 Hz的AUC最高，为0.839（95% CI：0.735~0.913）；ADC20 Hz、Cellularity和rCBFmax的AUC分别为0.813（95% CI：0.707~0.894）、0.805（95% CI：0.697~0.888）和0.734（95% CI：0.619~0.830）（图3、表4）。基于rCBFmax、ADC20 Hz、ADC40 Hz和Cellularity构建的联合模型AUC数值最高，AUC为0.890（95% CI：0.797~0.951），敏感度为73.33%，特异度为93.33%。DeLong检验显示，联合模型AUC高于rCBFmax和Cellularity，差异有统计学意义（P=0.003、P=0.049）；联合模型AUC高于ADC20 Hz和ADC40 Hz，但差异无统计学意义（P=0.199、P=0.154）。

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图3  各参数及联合模型鉴别脑胶质瘤术后真性复发与假性进展的ROC曲线。ROC：受试者工作特征；rCBF：相对脑血流量；ADC20 Hz：在20 Hz测量的表观扩散系数；ADC40 Hz：在40 Hz测量的表观扩散系数；Cellularity：细胞密度；Combined：基于LASSO筛选变量构建的联合逻辑回归模型；AUC：曲线下面积；CI：置信区间。
Fig. 3  ROC curves of individual parameters and the combined model for differentiating postoperative true progression from pseudoprogression in glioma. ROC: receiver operating characteristic; rCBF: relative cerebral blood flow; ADC20 Hz: apparent diffusion coefficient measured at 20 Hz; ADC40 Hz: apparent diffusion coefficient measured at 40 Hz; Cellularity: cellular density; Combined: logistic regression model built with variables selected by LASSO; AUC: area under the curve; CI: confidence interval.

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表4  各参数及联合模型鉴别脑胶质瘤术后真性复发与假性进展的诊断效能
Tab. 4  Diagnostic performance of individual parameters and the combined model for differentiating postoperative true progression from pseudoprogression in glioma

2.6 模型稳健性及探索性补充分析

       探索性补充分析显示，WHO 3~4级高级别胶质瘤亚组共59例，其中TP组36例、PsP组23例。该亚组中rCBFmax、ADC40 Hz及影像联合模型的AUC分别为0.720、0.832和0.873。纳入Ki-67、WHO分级、IDH1状态及1p/19q状态等临床病理因素后，临床病理模型、影像模型及临床病理-影像联合模型的AUC分别为0.778、0.890和0.944。1000次bootstrap内部验证显示，影像联合模型表观AUC为0.890，乐观校正AUC为0.856，平均乐观偏倚为0.034（表5）。

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表5  模型稳健性及探索性补充分析结果
Tab. 5  Model robustness and exploratory supplementary analyses

2.7 联合模型的校准及决策曲线分析

       基于rCBFmax、ADC20 Hz、ADC40 Hz和Cellularity构建列线图，用于个体化评估脑胶质瘤术后疑似进展患者发生TP的风险。校准曲线见图4，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果为P=0.038。决策曲线分析显示，在阈值概率约0.15~0.65范围内，联合模型的净获益曲线位于“全部干预”和“全部不干预”两种策略曲线之上（图5）。

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图4  联合模型的校准曲线与列线图。4A：校准曲线，用于评估联合模型预测概率与实际观察结果的一致性，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验P=0.038<0.05。4B：列线图，用于个体化评估真性复发风险。图中rCBF相关参数数值=原始rCBF值×10^-1，ADC20 Hz和ADC40 Hz数值=原始ADC值×10¹。rCBF：相对脑血流量；ADC20 Hz：在20 Hz测量的表观扩散系数；ADC40 Hz：在40 Hz测量的表观扩散系数；Cellularity：细胞密度。
Fig. 4  Calibration curve and nomogram of the combined model. 4A: Calibration curve for assessing the agreement between predicted probabilities from the combined model and observed outcomes; the Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test yielded P = 0.038 < 0.05. 4B: Nomogram for individualized estimation of the probability of true progression. In the nomogram, rCBF-related parameters are presented as original rCBF values ×10^-1, and ADC20 Hz and ADC40 Hz are presented as original ADC values ×10¹. rCBF: relative cerebral blood flow; ADC20 Hz: apparent diffusion coefficient measured at 20 Hz; ADC40 Hz: apparent diffusion coefficient measured at 40 Hz; Cellularity: cellular density.

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图5  联合模型的决策曲线分析。决策曲线用于评估在不同阈值概率下联合模型的净获益。在阈值概率约0.15~0.65范围内（双向灰箭），联合模型（蓝色实线）的净获益曲线位于“全部干预”（红色实线）和“全部不干预”（绿色实线）两种策略曲线之上。
Fig. 5  Decision curve analysis for the combined model. Decision curve analysis is used to evaluate the net benefit of the combined model across different threshold probabilities. Within a threshold probability range of approximately 0.15 to 0.65 (double-headed gray arrow), the net benefit curve of the combined model (blue solid line) is above those of the treat-all strategy (red solid line) and the treat-none strategy (green solid line).

3 讨论

       本研究围绕脑胶质瘤术后放疗后疑似进展病灶的辅助鉴别诊断问题，联合3D-ASL灌注参数与TDD-MRI时间依赖扩散多参数进行分析。结果显示，TP组rCBF相关参数及Cellularity高于PsP组，ADC20 Hz和ADC40 Hz低于PsP组；经LASSO回归筛选后，rCBFmax、ADC20 Hz、ADC40 Hz和Cellularity被纳入联合模型，其中rCBFmax和ADC40 Hz为影像参数多因素模型中的独立相关因素。联合模型AUC为0.890，数值上高于各单一参数，提示灌注信息与时间依赖扩散微结构信息的整合，可从血流供应和组织微环境两个层面对术后疑似进展病灶进行补充评估。需要指出的是，联合模型相较ADC20 Hz和ADC40 Hz的AUC差异未达到统计学意义，因此本文更强调其作为多参数综合评估工具的辅助鉴别诊断价值，而非已证实相较所有单参数均具有显著增益。

3.1 ASL及TDD-MRI鉴别脑胶质瘤术后放疗后TP与PsP的效能及机制

       TP与PsP在常规增强MRI上均可表现为新发或增大的强化病灶，但二者对应的病理生理基础并不完全相同。既往研究认为，TP通常与残余肿瘤细胞持续增殖、肿瘤再生长、血管生成及局部代谢活跃有关，而PsP多与放化疗后血脑屏障损伤、炎症反应、局灶坏死及组织修复等治疗相关改变有关^{[4, 9]}。本研究中，TP组rCBFmean、rCBFmax和rCBFmin均高于PsP组，且rCBFmax在影像参数多因素模型中仍与TP/PsP分组相关。从影像学角度看，这一结果与TP病灶血流灌注相对增高的认识基本一致^{[19, 25]}。rCBFmax较rCBFmean表现出更稳定的模型贡献，可能与术后病灶内部异质性有关。脑胶质瘤术后强化区常混杂肿瘤残留、坏死、出血、囊变、炎性反应及治疗相关低灌注区域，平均灌注值容易受到非活性或低灌注成分影响；而最大值参数更可能捕捉强化实性区内局部血供较丰富的区域。因此，rCBFmax并非简单代表整个病灶灌注水平，而更可能反映病灶内局部高灌注成分，这也解释了其在本研究中较rCBFmean更适合进入联合模型。

       与灌注参数相比，TDD-MRI的意义在于从扩散时间尺度进一步刻画病灶微结构特征。常规扩散加权成像或单一ADC值主要反映某一扩散条件下水分子运动受限程度，而TDD-MRI通过不同有效扩散时间下的扩散信号变化，提供与细胞膜限制、细胞内外空间结构及组织复杂性相关的补充信息。既往研究提示，TP病灶通常细胞成分相对增多、细胞排列更致密、细胞外间隙相对缩小，水分子扩散受限程度可能更明显；PsP则更多包含坏死、胶质增生、炎性反应及间质水肿等治疗相关改变，整体扩散受限程度相对较轻^{[17, 24]}。本研究中，TP组ADC20 Hz和ADC40 Hz低于PsP组，Cellularity高于PsP组，提示TP病灶可能具有更明显的扩散受限和更复杂的微结构特征，与既往关于TP病灶特点的认识相一致，但本研究不能直接证明病理细胞密度或肿瘤活性变化，因此相关解释仍应理解为影像学层面的相关性推断。在TDD-MRI参数中，ADC40 Hz具有最高的单参数AUC，并在多因素模型中仍与TP/PsP分组相关。与ADC20 Hz相比，ADC40 Hz对应更短的有效扩散时间，可能对细胞膜限制、细胞内外空间结构及组织微环境复杂性更为敏感^[18]。这一结果提示，较短扩散时间尺度下获得的扩散信息，可能更适合反映术后疑似进展病灶中的微结构差异。

       Cellularity虽在两组间差异有统计学意义，但在多因素模型中未保留独立性。可能原因是Cellularity与ADC20 Hz、ADC40 Hz均从不同角度提供与扩散受限、细胞密集程度及细胞外间隙受限相关的微结构信息，二者之间可能存在一定信息重叠；在同时纳入多因素模型后，ADC40 Hz所提供的信息对TP/PsP分组的解释作用更为突出。Diameter在两组间差异无统计学意义，提示该细胞尺度参数可能并非区分TP与PsP的主要微结构指标，也可能与样本量有限、术后病灶成分复杂及模型估算稳定性有关^{[17, 24]}。

3.2 多参数联合模型的意义

       本研究的核心并非单纯比较多个影像参数，而是尝试将灌注和时间依赖扩散信息纳入同一评估框架。灌注参数主要与局部血流及血管生成相关^[26]，扩散及微结构参数则更可能提供与细胞密集程度、细胞外间隙及组织微环境相关的信息^[27]。对于脑胶质瘤术后强化病灶而言，单一参数往往难以覆盖其复杂成分；3D-ASL侧重识别局部高灌注成分，TDD-MRI侧重反映微结构受限及扩散时间依赖性改变，二者联合具有明确的互补逻辑^{[19, 28]}。

       本研究构建的联合模型纳入rCBFmax、ADC20 Hz、ADC40 Hz和Cellularity，整合了灌注与微结构信息，联合模型AUC为0.890，数值上高于各单一参数，DeLong检验显示，其AUC高于rCBFmax和Cellularity且差异有统计学意义，但与ADC20 Hz及ADC40 Hz比较差异无统计学意义。因此，联合模型的价值不应被理解为对所有单参数均实现统计学差异显著提升，而应理解为对灌注和微结构信息的综合表达^{[20, 21]}。尤其是在ADC40 Hz已具有较高单参数效能的情况下，联合模型仍保持最高AUC，提示3D-ASL所提供的局部灌注信息可能为TDD-MRI微结构评估提供补充。

       既往多参数MRI、机器学习及影像组学研究提示，多参数整合有助于胶质瘤术后复发与PsP的鉴别^{[20, 21, 29]}。与这些研究相比，本研究的参数体系更聚焦于3D-ASL与TDD-MRI的定量整合，模型变量数量相对有限，且各参数具有较明确的影像学解释。国内研究也提示，多模态功能MRI联合磁共振波谱有助于胶质瘤术后TP与PsP的鉴别，支持多参数整合策略在术后病灶评估中的补充价值^[30]。在此背景下，TDD-MRI并非作为常规扩散加权成像的简单替代，而是为术后疑似进展病灶提供了更具时间尺度特征的微结构信息，这是本研究区别于常规灌注或常规扩散研究的重要方面。

       探索性补充分析显示，影像联合模型在WHO 3~4级高级别胶质瘤亚组中的AUC为0.873，提示其在相对同质人群中仍保持一定鉴别效能。纳入Ki-67、WHO分级及分子病理信息后，临床病理-影像联合模型AUC数值高于单纯影像模型，提示临床病理因素可能与影像参数具有一定互补价值。但该分析并非本研究预设的主要模型，且样本量有限、变量数相对较多，存在模型不稳定和乐观估计风险。因此，本文仍以影像参数联合模型作为主要分析结果，临床病理-影像联合模型更适合作为后续扩大样本和外部验证研究的方向。

3.3 与既往研究的联系及临床意义

       既往研究提示，灌注升高和扩散受限分别可能与活性肿瘤的血管生成及细胞密集程度增加有关，是鉴别TP与PsP的重要影像依据^{[13, 25, 31]}。本研究中，TP组rCBF相关参数较高，ADC20 Hz和ADC40 Hz较低，与上述认识基本一致。与DSC或DCE等灌注技术相比，3D-ASL无须注射外源性对比剂，重复性较好，更适合术后动态随访^{[14, 32, 33]}。TDD-MRI则可从不同扩散时间尺度补充反映病灶微结构改变^{[18, 24]}。二者联合可在常规增强MRI之外，为疑似进展病灶提供血流灌注和微结构两方面的定量信息。

       从临床场景看，该联合模型更适合用于术后放疗后出现疑似进展，常规MRI难以明确判断且暂不适合立即手术或活检的患者。对于这类病例，模型可为治疗决策前的临床综合评估提供辅助鉴别诊断信息，帮助临床医生更有针对性地结合随访动态、临床症状及治疗反应进行判断。但需要强调的是，联合模型敏感度为73.33%，提示其仍可能漏判部分TP病例；Hosmer-Lemeshow检验P=0.038提示模型预测概率与实际观察结果之间存在一定校准偏离。因此，该模型不宜单独用于排除TP，更不能替代RANO 2.0、病理结果或连续临床-影像随访判断，而应作为常规MRI和临床综合判断之外的影像学补充。

3.4 局限性

       本研究仍存在一定局限性。首先，本研究为单中心前瞻性研究，样本量有限，且纳入患者存在WHO分级及分子病理背景差异，可能影响模型稳定性和结果外推。其次，本研究病理证实病例比例较低，TP组仅9例、PsP组仅4例经再次手术或活检病理证实，多数病例最终分组依赖临床-影像随访综合判定，可能存在验证偏倚；尤其在放疗后12周内或随访时间较短的病例中，TP、PsP、放射性坏死及炎症反应仍可能存在影像学重叠，从而造成终点判定偏倚。再次，VOI采用手工勾画，虽由两名医师在盲法条件下独立完成，并进行了观察者间一致性评价及多模态配准复核，但ASL及TDD-MRI空间分辨率低于增强T1WI，仍可能受部分容积效应、配准误差及勾画偏倚影响。此外，TDD-MRI参数依赖模型拟合，术后病灶成分复杂、局部伪影及拟合稳定性可能影响微结构参数估算。最后，本研究的变量筛选、模型构建及模型评价均基于同一队列完成，虽已进行bootstrap内部验证，但仍需多中心、大样本外部验证进一步评估其判别效能、校准性能及临床适用性。

4 结论

       基于3D-ASL与TDD-MRI多参数构建的联合模型，对脑胶质瘤术后放疗后TP与PsP具有一定辅助鉴别诊断效能，并可为治疗决策前的临床综合评估提供影像学参考。