0 引言

       阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种起病隐匿、进行性发展的神经退行性疾病，以记忆减退和认知功能丧失为核心表现，是老年人最常见的痴呆类型^{[1, 2]}。随着全球人口老龄化加剧，AD已成为重大公共卫生挑战，目前尚无有效治愈手段，早期筛查与干预尤为关键。研究表明，AD病理生理过程可在临床症状出现前15~20年启动，依次经历主观认知功能下降（subjective cognitive decline, SCD）、轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和痴呆三个阶段，SCD和MCI患者进展为AD的风险显著增高^{[3, 4]}。

       AD核心病理改变包括细胞外β淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）沉积形成的老年斑、细胞内过度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）；脑内铁过量沉积及水通道蛋白4（aquaporin 4, AQP4）功能异常亦参与疾病进展，分别通过加剧病理损伤和阻碍毒性物质清除发挥作用^{[5, 6, 7, 8, 9]}。其中，Aβ蓄积与其脑内清除不足密切相关，星形胶质细胞足突上极化分布的AQP4是调控类淋巴清除功能的核心分子，直接影响Aβ、tau等病理蛋白的清除效率，其功能紊乱可显著加剧AD病理进展^{[10, 11, 12, 13]}。此外，AQP4还通过调控胶质细胞钙信号、钾离子稳态及神经炎症等途径参与AD进程，是潜在的治疗靶点^[14]。

       多模态MRI为AD早期无创评估提供了重要手段：酰胺质子转移（amide proton transfer, APT）成像可间接反映脑内可溶性蛋白代谢变化，已证实能识别MCI与AD患者关键脑区异常^{[15, 16]}；定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）可精准定量脑铁沉积^{[17, 18, 19]}；超高b值扩散加权成像（ultra-high b-value diffusion-weighted imaging, DWI_uh）可间接评估细胞膜AQP4表达水平，为探索AD清除功能障碍提供了新型分子影像方法^{[20, 21]}。

       目前尚缺乏APT、QSM及DWI_uh三种技术联合分析AD的研究，现有探讨AQP4表达与脑铁沉积、异常蛋白累积相关性的研究有限，且多单独分析单一影像指标与病理特征的关联，忽略了多模态参数的协同诊断价值。基于此，本研究整合上述三种定量MRI技术，以MCI患者、AD患者及健康对照为研究对象，对比分析各组不同脑区的非对称性磁化转移率（magnetization transfer rate asymmetry, MTRasym）、脑铁含量及AQP4相关扩散指标，探究其内在相关性及与认知水平的关联；通过融合多维度影像参数构建AD影像诊断模型，以期提升鉴别诊断效能，为AD早期临床诊断及病理机制探究提供新的影像学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究回顾性纳入2022年12月至2023年12月经宁德市医院神经内科诊断为AD、MCI的患者及同期体检健康老年人群的影像及临床资料。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，且经宁德市医院伦理委员会批准（伦理审查编号：NSYKYLL-2025-188），免除受试者知情同意。

       AD组纳入标准：（1）严格依据美国国立神经疾病、语言交流障碍研究所和卒中/阿尔茨海默病及相关疾病协会所制定的诊断标准，纳入临床分级为“可能AD”的患者，即NINCDS-ADRDA标准^[22]；（2）年龄范围在50~90岁之间（其中，“可能AD”为该标准体系内规范的临床确诊亚型，适用于无创条件下、排除其他痴呆病因后，具有典型AD临床病程与认知损害特征的患者）。MCI组纳入标准：（1）符合美国国家衰老研究所及阿尔茨海默病学会2011年发布的AD源性MCI诊断指南的诊断标准^[23]；（2）年龄范围在50~90岁之间。正常对照（normal control, NC）组纳入标准：（1）在年龄、性别方面与AD组受试者保持匹配；（2）经临床评估确定认知功能正常。所有受试者均统一适用以下排除标准：（1）严重的脑血管性疾病，如脑卒中、脑出血等；（2）神经精神疾病，如抑郁症、焦虑症、情感障碍、帕金森病等；（3）脑肿瘤病史；（4）既往存在颅脑手术、严重脑外伤或脑部感染病史；（5）严重心、肝、肾等重要脏器功能障碍；（6）存在酒精或药物依赖史；（7）影像图像质量不佳，无法开展后续图像后处理分析者；（8）左利手。

1.2 临床基线资料采集

       在进行磁共振扫描前，详细收集所有受试者的临床资料，包括受试者的基本情况、年龄、性别、受教育年限、身体质量指数（body mass index, BMI）、高血压、高血脂、糖尿病病史等情况，并进行体格检查。采用简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）评估受试者的认知功能情况。MMSE评分包括定向力（10分）、记忆力（3分）、回忆力（3分）、计算力（5分）、语言能力（8分）和结构模仿视空间（1分），满分30分，分数越低表示认知障碍越严重。

1.3 影像学检查

       采用美国GE SIGNA Architect 3.0 T MRI设备及配备48通道头部专用正交线圈对所有受试者进行磁共振数据采集。受试者采用仰卧位头先进的体位进行扫描，在扫描前使用泡沫垫固定受试者头部，以减少图像运动伪影，并佩戴防噪音耳塞减少扫描过程中扫描仪噪音干扰。所有受试者均采用相同的磁共振扫描方案，扫描序列包括三维T1加权颅脑容积成像（three-dimension T1 weighted brain volume imaging, 3D-T1 BRAVO）、T2液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）、扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、DWI_uh、QSM、APT。各序列具体扫描参数见表1。

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表1  各序列扫描参数
Tab. 1  Scan parameters of each sequence

1.4 MR图像后处理及数据采集

1.4.1 DWI_uh及APT图像重建

       图像采集后，将所有受试者的DWI_uh及APT的原始图像传送到图像存档与传输系统（picture archiving and communication system, PACS）和GE AW Volume Share 4.6后处理工作站，使用Functool软件进行后处理。DWI_uh序列选取的b值范围为≥2000 s/mm²，即b=2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000，共7个b值拟合得到DWI_uh伪彩图（图1A）。DWI_uh使用单指数模型，计算公式如下：

       S(b)表示b值的扩散加权成像信号强度，S0表示b=0时的扩散加权成像信号强度，ADC_uh为超高b值表观扩散系数值（ultra-high b-values apparent diffusion coefficient, ADC_uh）。当b≥2000 s/mm²时，使用单指数方程来量化得到ADC_uh。本研究采用超高b值（≥2000）拟合获取ADC_uh参数，其区别于低b值拟合的常规ADC；常规ADC体现水分子高斯扩散规律，而ADC_uh表征水分子非高斯扩散特征，对微观细胞密度、组织微结构改变敏感度更高，其数值普遍低于常规ADC。

       基于Functool软件可直接生成APT伪彩图（图1B），将其配准到3D-T1 BRAVO图像上。APT信号强度通过测量酰胺质子的MTRasym来获得。具体计算公式如下：

       其中，Ssat (-3.5 ppm)为施加饱和脉冲-3.5 ppm处水信号强度，Ssat (+3.5 ppm)为施加饱和脉冲+3.5ppm处水信号强度，S0为未施加饱和脉冲的水信号强度。

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图1  DWI_uh、APT及QSM图像示意图。1A：ADC_uh伪彩图，色条代表ADC_uh，单位：mm²/s，暖色代表数值更高，冷色代表数值更低；1B：APT伪彩图，色条代表非对称性磁化转移率（MTRasym，单位：%），暖色代表数值更高，冷色代表数值更低；1C：QSM图。DWI_uh：超高b值扩散加权成像；APT：酰胺质子转移；QSM：定量磁化率成像；ADC_uh：超高b值表观扩散系数。
Fig. 1  Example of DWI_uh, APT and QSM images. 1A: ADC_uh pseudo-color image. The color bar indicates ultrahigh b-value apparent diffusion coefficient (ADC_uh, unit: mm²/s), warm colors correspond to higher values and cool colors correspond to lower values. 1B: APT pseudo-color image. The color bar represents asymmetric magnetization transfer ratio (MTRasym, unit: %), warm colors correspond to higher values and cool colors correspond to lower values. 1C: QSM image. DWI_uh: ultra-high b-value diffusion-weighted imaging; APT: amide proton transfer; QSM: quantitative susceptibility mapping; ADC_uh: ultra-high b-value apparent diffusion coefficient.

1.4.2 QSM图像重建

       将所有受试者的QSM原始图像传输至PACS，并以DICOM格式导出，使用Matlab的开源软件STISuite进行QSM图像的重建，具体步骤包括：相位图的初始处理、背景场的去除和磁化率反演3个部分，最终生成QSM图像（图1C）。本研究QSM数据处理中，以侧脑室脑脊液区域的平均磁化率作为参考值，将其设为0 ppb，所有组织的磁化率值均为相对于脑脊液的数值。

1.4.3 感兴趣区设定

       将生成的ADC_uh、APT伪彩图及QSM图像分别与3D-T1 BRAVO图像进行融合，经半自动调试使图像各解剖结构精准配准。在融合后的图像上，由1名20年诊断经验的影像科主任医师在单盲状态下（评估者对受试者分组信息及临床、认知资料完全设盲）手动绘制感兴趣区（region of interest, ROI），分别测量多个脑区的ADC_uh值、MTRasym值及QSM值。为解决不同脑区解剖体积差异问题、规避固定尺寸ROI所致的部分容积效应偏差，本研究采用分脑区差异化ROI勾画策略：黑质、杏仁核ROI面积为30~50 mm²，壳核、丘脑为60~100 mm²，海马、额叶白质及颞叶白质为100~150 mm²，所有受试者同一脑区的ROI位置、形态、面积保持完全统一。测量过程中，均选取脑区中心信号均匀区域，避开血管、脑脊液、扩大的血管周围间隙等干扰结构，每个位点重复测量3次后取平均值。本研究勾画的ROI包括双侧额叶白质、颞叶白质、海马、杏仁核、壳核、丘脑及黑质（图2）。

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图2  感兴趣区勾画示意图。紫色区域代表额叶白质，黄色区域代表壳核，白色区域代表丘脑，绿色区域代表黑质，橙色区域代表海马，红色区域代表杏仁核，蓝色区域代表颞叶白质。
Fig. 2  Schematic diagram of region of interest delineation. The purple area represents the frontal white matter, the yellow area represents the putamen, the white area represents the thalamus, the green area represents the substantia nigra, the orange area represents the hippocampus, the red area represents the amygdala, and the blue area represents the temporal white matter.

1.5 统计学分析

       本研究所有统计检验均采用双侧检验，采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，检验水准基础值设定α=0.05，P<0.05为差异具有统计学意义，P<0.001为差异具有显著统计学意义。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评估测量者自身的重测信度，ICC在0.70~0.89之间表示重复性中等至良好，ICC≥0.90表示重复性优秀。计量资料首先进行正态性与方差齐性检验；满足正态分布且方差齐的数据采用单因素方差分析、协方差分析，方差不齐者采用 Welch方差分析；偏态分布计量资料以中位数（四分位数间距）描述，采用Kruskal-Wallis H检验。分类资料采用卡方检验。多组间两两比较采用 Bonferroni校正。协方差分析用于比较各组影像参数差异，并将年龄、受教育年限作为协变量进行控制。采用偏相关性分析（控制年龄、受教育年限因素）评价所有受试者不同脑区MTRasym值、QSM值及ADC_uh值分别与MMSE评分间的相关性。采用多因素线性回归分析，控制年龄、受教育年限因素的干扰，分析MTRasym值与QSM值、ADC_uh值的相关性。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析评估组间有差异的各MRI定量参数指标的诊断效能，以曲线下面积（area under the curve, AUC）、敏感度及特异度作为评价指标。以ROC曲线AUC值为客观筛选标准，选取诊断效能前三的影像指标构建二元多因素逻辑回归联合诊断模型。纳入指标分属不同成像模态，分别反映脑组织水分子扩散、化学交换饱和转移及脑铁沉积病理特征，参数相互独立、无数据冗余，符合联合建模条件。建模过程校正年龄、受教育年限混杂因素，通过对比单参数与联合模型的诊断指标，评估多参数联合的增量诊断价值。

1.6 统计功效分析

       样本量效能验证采用G*Power3.1软件进行事后分析。基于最终纳入样本量（AD组17例，MCI组20例，NC组24例），检验类型为单因素方差分析，设定检验水准α=0.05（双侧），并参考既往AD脑结构影像学研究中报告的中等偏上效应量（f=0.4）^[24]，计算得到本研究的实际统计功效为0.78。

2 结果

2.1 临床基线资料及认知功能评分情况

       根据入组和排除标准，最终纳入AD患者17例（AD组），MCI患者20例（MCI组）、NC组24名，三组总计61例。本研究所纳入的NC组、MCI组及AD组三组受试者的临床基线资料及认知功能评分情况如表2所示。三组受试者性别、BMI及基础慢病（高血压、高血脂、糖尿病）基线资料差异无统计学意义（P>0.05）；年龄、受教育年限组间差异有统计学意义（P<0.05）。认知层面：三组MMSE总分及定向力、回忆力、计算力、语言能力分项评分组间差异有统计学意义（P<0.05）。两两对比可见：AD组全维度认知水平整体低于NC、MCI组；MCI组相较于NC组，已出现定向力、计算力及整体MMSE得分下降。

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表2  临床基线资料
Tab. 2  Clinical baseline data

2.2 一致性分析

       本研究共有14个ROI所测量的MTRasym、QSM及ADC_uh值，其ICC最低值为0.747，其余所有ICC值均≥0.75（表3），提示测量者自身重测信度整体处于中等至良好水平，各指标的测量结果具有较好的稳定性和可重复性。

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表3  MTRasym、QSM及ADC_uh值的一致性检验
Tab. 3  The consistency test of MTRasym, QSM and ADC_uh values

2.3 MTRasym、QSM及ADC_uh值的组间差异性分析

2.3.1 MTRasym值的组间差异性分析

       随认知损伤进展，受累脑区MTRasym整体似乎呈渐进升高趋势，AD组异常受累脑区范围最广。经Bonferroni校正（α≈0.003 6）后，AD组相较NC、MCI组在多个脑区指标显著升高；MCI组与NC组相比，仅右侧额叶白质、右侧壳核指标升高具有统计学意义。详见表4。

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表4  NC、MCI、AD三组间MTRasym 值的比较结果
Tab. 4  Comparison of MTRasym values between NC, MCI and AD group

2.3.2 QSM值的组间差异性分析

       随认知损害进展，深部核团磁化率值逐步升高，AD组相较于NC及MCI组异常脑区更广；经Bonferroni校正（α≈0.003 6）后，MCI相较NC仅左侧杏仁核磁化率值显著升高；AD相较MCI在右侧杏仁核、左侧海马磁化率值进一步上升。详见表5。

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表5  NC、MCI、AD三组间磁化率值的比较结果
Tab. 5  Comparison of QSM values between NC, MCI and AD group

2.3.3 ADC_uh值的组间差异性分析

       经Bonferroni校正（α≈0.003 6）后，MCI与NC、AD与MCI全脑区ADC_uh值差异均无统计学意义；仅AD对比NC的双侧海马ADC_uh值显著升高。详见表6。

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表6  NC、MCI、AD三组间ADC_uh值比较结果
Tab. 6  Comparison of ADC_uh values between NC, MCI and AD group

2.4 MTRasym、QSM值及ADC_uh值与认知功能评分的相关性分析

       右侧额叶白质（r=-0.452，P<0.001）、左侧额叶白质（r=-0.411，P=0.001）、右侧颞叶白质（r=-0.330，P=0.009）、左侧颞叶白质（r=-0.360，P=0.004）、右侧黑质（r=-0.435，P<0.001）、左侧黑质（r=-0.431，P=0.001）、右侧杏仁核（r=-0.306，P=0.016）、左侧杏仁核（r=-0.403，P=0.001）、右侧海马（r=-0.394，P=0.002）、左侧海马（r=-0.360，P=0.004）、右侧壳核（r=-0.480，P<0.001）及右侧丘脑（r=-0.398，P=0.001）的MTRasym值与MMSE评分呈负相关，其中右侧额叶白质（r=-0.452，P<0.001）、右侧黑质（r=-0.435，P<0.001）及右侧壳核（r=-0.480，P<0.001）的MTRasym值与MMSE评分表现出较显著的相关性（图3A）。

       右侧黑质（r=-0.429，P=0.001）、右侧杏仁核（r=-0.630，P<0.001）、左侧杏仁核（r=-0.565，P<0.001）、右侧壳核（r=-0.510，P<0.001）、左侧壳核（r=-0.510，P<0.001）、右侧丘脑（r=-0.437，P<0.001）、左侧丘脑（r=-0.388，P=0.002）、右侧海马（r=-0.360，P=0.004）及左侧海马（r=-0.531，P<0.001）的QSM值与MMSE评分呈负相关，其中右侧杏仁核（r=-0.630，P<0.001）、左侧杏仁核（r=-0.565，P<0.001）、右侧壳核（r=-0.510，P<0.001）、左侧壳核（r=-0.510，P<0.001）、右侧丘脑（r=-0.437，P<0.001）及左侧海马（r=-0.531，P<0.001）的QSM值与MMSE评分表现出较显著的相关性（图3B）。

       右侧海马（r=-0.486，P<0.001）、左侧海马（r=-0.512，P<0.001）、左侧颞叶白质（r=-0.306，P=0.017）及左侧丘脑（r=-0.280，P=0.029）的ADC_uh值与MMSE评分呈负相关关系，其中右侧海马（r=-0.486，P<0.001）、左侧海马（r=-0.512，P<0.001）的ADC_uh值与MMSE评分表现出较显著的相关性（图3C）。

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图3  MTRasym、QSM 及ADC_uh 值与MMSE 评分的偏相关性分析。3A~3C分别表示了不同脑区的MTRasym 值、QSM值、ADC_uh 值与MMSE 评分呈负相关。MTRasym：非对称性磁化转移率；QSM：定量磁化率成像；ADC_uh：超高 b 值表观扩散系数；MMSE：简易精神状态检查量表。
Fig. 3  Partial correlation analysis of MTRasym, QSM and ADC_uh values with MMSE score respectively. Figures 3A to 3C respectively illustrate the negative correlations between MTRasym values, QSM values, and ADC_uh values in different brain regions and MMSE scores. MTRasym: magnetization transfer ratio asymmetry; QSM: quantitative susceptibility mapping; ADC_uh: ultra-high b-value apparent diffusion coefficient; MMSE: Mini-Mental State Examination.

2.5 MTRasym值与QSM值、ADC_uh值的相关性分析

       采用多因素线性回归调整年龄、受教育年限的影响后，左侧海马的MTRasym值与QSM值呈正相关（b=4.349，β=0.298，R²=0.098，t=2.196，P=0.032）（图4），余脑区MTRasym值与QSM值、ADC_uh值未见相关性。

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图4  左侧海马MTRasym值与QSM值的相关性分析。MTRasym：非对称性磁化转移率；QSM：定量磁化率成像。
Fig. 4  Correlation analysis of left hippocampal MTRasym values with QSM values. MTRasym: magnetization transfer ratio asymmetry; QSM: quantitative susceptibility mapping.

2.6 MTRasym、QSM及ADC_uh值ROC 曲线分析

       整体ROC曲线分析结果显示：MTRasym、QSM、ADC_uh值三类定量参数在AD与NC、AD与MCI的鉴别诊断中均表现出良好的诊断效能；在MCI与NC的区分中，仅MTRasym值、QSM值的部分指标具备诊断价值，ADC_uh值无有效鉴别效能。上述各组两两对比中各参数AUC最高的代表性ROI对应的AUC、95% CI、诊断阈值、敏感度、特异度及P值详见表7。

       为对比APT指标（MTRasym值）、QSM值及ADC_uh值对NC组与AD组的鉴别能力，基于两组单独对比的统计结果，选取该对比项下各参数AUC峰值对应的代表性ROI：右侧额叶白质MTRasym值、左侧杏仁核QSM值、右侧海马ADC_uh值，进一步绘制ROC曲线，与右侧额叶白质MTRasym值（AUC=0.832，95% CI：0.711~0.953，P<0.001）和右侧海马ADC_uh值（AUC=0.843，95% CI：0.716~0.970，P<0.001）相比，左侧杏仁核QSM值（AUC=0.987，95% CI：0.962~1.000，P<0.001）的AUC更大，即左侧杏仁核的QSM值能更好地区分NC组与AD组（图5）。

       将上述MTRasym值（右侧额叶白质）、QSM值（左侧杏仁核）和ADC_uh值（右侧海马）代表性ROI纳入二元多因素逻辑回归分析，进一步比较三种参数联合诊断模型与单参数模型的诊断效能。结果显示，联合模型AUC为0.988（95% CI：0.961~1.000，P<0.001），最佳诊断阈值0.441 6，敏感度100.0%，特异度95.8%；该模型与左侧杏仁核QSM值单参数模型（AUC=0.987）AUC数值接近，二者诊断效能差异无统计学意义（图5）。

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图5  MTRasym值、QSM值及ADC_uh值联合诊断模型ROC曲线分析。MTRasym：非对称性磁化转移率；QSM：定量磁化率成像；ADC_uh：超高 b 值表观扩散系数；ROC：受试者工作特征。
Fig. 5  ROC curve analysis of the joint diagnostic model of right frontal white matter MTRasym value, left amygdala QSM value and right hippocampal ADC_uh value. MTRasym: magnetization transfer ratio asymmetry; QSM: quantitative susceptibility mapping; ADC_uh: ultra-high b-value apparent diffusion coefficient; ROC: receiver operating characteristic.

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表7  NC、MCI、AD三组间MTRasym值ROC曲线结果比较
Tab. 7  Results of ROC curve comparison of MTRasym values between NC, MCI and AD groups

3 讨论

       本研究创新性地联合DWI_uh、APT及QSM三种定量成像技术，依托相关指标间接评估AQP4表达、异常蛋白沉积及脑铁沉积状态，弥补了单一影像指标仅能反映局部病理改变的局限性。同时，本研究系统分析了多模态影像参数与认知功能的关联及各指标间的相互关系，初步揭示了AD进展过程中多病理机制协同损伤特征。本研究构建的多参数联合诊断模型虽与最优单参数模型诊断效能相近，但联合模型整合了水分子弥散、酰胺质子交换、脑铁沉积多重病理维度信息，能够同步反映 AD 不同病理通路改变，相较于单一参数更全面刻画疾病病理表型；该模型具备较高的鉴别能力，可为AD早期机制研究及临床无创筛查提供新的思路与客观影像学依据。

3.1 不同认知障碍阶段脑内定量影像指标的演变规律

       本研究结果显示，AD及MCI组多个脑区的QSM值显著高于NC组，且AD组升高范围更广，提示AD和MCI患者脑内存在广泛的铁沉积，主要分布于深部核团，且随疾病进展逐渐加剧。上述分布规律支持AD中铁稳态失衡及铁超载的病理观点。本研究中，除额颞叶白质无明显组间差异外，AD特征性铁沉积主要集中在深部灰质核团，可能与铁介导的氧化应激增强、溶酶体损伤及神经元退行性变有关^[25]。QSM测得磁化率受铁、髓鞘、钙等多组分干扰，无法直接等同于铁含量，但本研究观测到的AD特征性脑区磁化率增高，仍可为解析AD脑铁相关病理机制提供影像学依据。

       本研究显示，与NC组相比，AD组右侧额叶白质、双侧黑质、左侧杏仁核、右侧壳核MTRasym值显著升高，提示随疾病进展，上述脑区存在可被APT成像检测的物质累积。经Bonferroni校正后，MCI与NC组间仅右侧额叶白质、右侧壳核差异具有统计学意义。此前有研究报道AD组海马区MTRasym(3.5 ppm)值升高^[26]，但本研究中海马MTRasym组间差异无统计学意义，该结果可能与入组样本构成、病例病程分层及APT扫描参数设置相关。结合现有病理研究对APT成像的机制阐释，不同脑区MTRasym升高的物质基础存在明显区别：黑质、杏仁核、壳核等灰质核团参数上升多继发于Aβ、tau病理性沉积带来的神经元内酰胺质子含量升高^{[27, 28]}，而右侧额叶白质MTRasym增高更多由髓鞘完整性受损、胶质增生继发的胞外蛋白暴露介导，该部位变化一般不依赖Aβ/tau沉积^[29]。基于本研究MCI阶段仅上述两处脑区出现参数异常的结果推测，额叶白质髓鞘损伤、壳核异常蛋白蓄积或许是MCI病程中较早发生的病理表现之一。

       同时，我们发现仅双侧海马ADC_uh值在AD组与NC组间差异存在统计学意义，MCI与NC、MCI与AD全部脑区对比差异均无统计学意义，提示海马水分子弥散微环境异常改变多出现在AD临床确诊阶段，现有研究提示该参数变化或与海马AQP4表达异常、极性分布紊乱密切相关^{[30, 31]}。海马是AD的特征性易损脑区，病理研究证实在AD早期阶段即可出现Aβ与神经原纤维缠结异常沉积^[32]。本研究组间对比结果显示，与NC组相比，MCI组仅海马QSM值显著升高，海马MTRasym、ADC_uh值组间差异无统计学意义；AD组仅海马ADC_uh值较NC组升高，差异具有统计学意义。上述结果提示，海马铁代谢异常相关磁化率改变发生早于异常蛋白聚集所致酰胺质子信号变化及AQP4介导的水分子微环境重构。综合多模态定量MRI结果，海马可在AD病程中先后出现铁异常沉积、水通道结构重塑等多重病理改变，三种成像参数联合对区分NC与AD具有潜在临床应用价值。

3.2 影像定量参数的相关关系及其病理生理学内涵

3.2.1 影像指标与认知损伤程度的关联及临床提示

       本研究分析了MTRasym值、QSM值及ADC_uh值与MMSE评分的相关性。结果显示，MMSE评分与多个脑区的QSM值呈显著负相关（P<0.001），尤其在双侧杏仁核、壳核、右侧丘脑和左侧海马最为显著，与既往研究一致^{[33, 34, 35]}。上述脑区磁化率异常升高或与脑内铁沉积、氧化应激及神经炎症等病理改变相关，此类病理变化可损伤神经元，并参与认知功能减退的病理进程^{[36, 37]}。从解剖功能角度看，基底神经节（如壳核、丘脑）参与执行功能与工作记忆调节，海马与杏仁核则对情景记忆至关重要。铁沉积可能破坏这些区域的结构与功能连接，从而引起认知障碍。脑脊液铁蛋白水平升高与认知下降及AD风险相关的研究也支持这一观点^[38]。

       同时，MMSE评分的降低与多个脑区的MTRasym值升高显著相关（P<0.001），尤其在右侧额叶白质、黑质及壳核表现突出。这表明AD认知障碍涉及多脑区功能异常。β-分泌酶活性在AD患者额颞叶中显著升高，其通过促进Aβ过量生成与沉积，可能导致白质萎缩及额叶-皮质下环路连接中断，进而引起认知功能损害^{[39, 40]}。本研究提示MTRasym值或可作为反映AD严重程度的影像标志物，但因样本量有限，结果仍需大样本研究进一步验证。

       本研究还发现，双侧海马、左侧颞叶白质及左侧丘脑ADC_uh值与MMSE评分呈负相关，其中以左侧海马为著（P<0.001）。随着MMSE评分下降，海马ADC_uh值逐渐升高。该结果与既往水分子扩散、AQP4通路相关的认知损伤研究结论相符^[41]，进一步支持水分子微结构改变与认知衰退之间存在关联。同时，海马ADC_uh值的改变也提示其可作为评估AD及MCI患者认知功能的影像学指标，反映了海马作为记忆关键脑区的功能基础。

3.2.2 三类定量MRI参数间内在关联的病理机制解析

       相关分析显示，左侧海马MTRasym值与QSM值呈正相关，提示该区域异常蛋白沉积随铁含量增加而上升，反映了AD病程中组织层面的微观病理关联。AD的特征性病理改变Aβ沉积可促进脑铁异常聚集，并诱导三价铁还原为氧化活性更强的亚铁形式，进而通过氧化应激加剧神经元损伤^[42]。铁离子浓度与Aβ斑块形成概率呈正相关，并可加速tau蛋白及Aβ寡聚体等异常蛋白沉积^{[43, 44]}。此外，铁等金属离子亦可能促进tau蛋白过度磷酸化，干扰突触功能，影响神经传递^[45]。本研究中AD患者QSM值与MTRasym值显著升高的脑区分布高度重叠，进一步说明铁沉积与Aβ、tau蛋白病理在空间分布上具有共定位特征，提示二者在AD进展中可能存在相互促进的病理联系。

       传统观点认为中枢神经系统缺乏淋巴循环，但近年研究在小鼠脑内发现类淋巴系统，该系统参与脑脊液-间质液交换，并协助清除Aβ、tau等大分子蛋白^{[46, 47]}。类淋巴系统功能障碍会阻碍蛋白质的清除，导致代谢物在神经元中堆积，促进AD发病。AQP4作为类淋巴系统的关键蛋白，主要表达于星形胶质细胞足突上，其功能缺失会降低该系统的清除能力^[48]。然而，本研究未发现各脑区MTRasym值与ADC_uh值之间存在显著相关性。我们推测可能的原因有：（1）AD病理变化复杂，包括神经炎症、蛋白质异常沉积及神经元丢失等，这些因素可能共同影响MTRasym值，干扰其与ADC_uh的关联；（2）AQP4除参与类淋巴清除外，还广泛调节水与离子平衡，其在AD中的表达受多因素调控，因此与MTRasym的关系可能需在更全面的病理背景下予以探讨。

3.3 多模态定量MRI参数对AD的鉴别诊断效能分析

       本研究评估了APT、QSM及DWI_uh技术在AD诊断中的价值。通过二元多因素逻辑回归构建联合模型发现，MTRasym值、QSM值与ADC_uh值三者联合对AD与NC的鉴别具有较高诊断效能。ROC曲线分析显示，左侧杏仁核QSM值在区分AD与NC时AUC最大，敏感度与特异度良好。联合模型的诊断能力与最优单参数模型诊断效能相近。

3.4 局限性及展望

       本研究的局限性包括：（1）本研究的样本量有限，统计效能略低于常规参考标准，可能对结果的外推性产生一定影响。本次研究结论仍属于初步探索性发现，后续仍需扩大样本量并开展纵向随访研究，以进一步验证多模态定量MRI参数在AD诊断中的稳定性与临床应用价值。（2）本研究基于14个感兴趣脑区、3项影像参数与认知指标开展相关性分析，共完成42组统计学比较，未采用FDR多重比较校正。多次重复统计检验易提升一类错误概率，存在一定假阳性风险，一定程度上降低了相关性结果的统计学严谨性。后续研究将优化统计方案，对多重比较进行严格校正，结合大样本数据进一步验证本研究相关结果的可靠性。（3）本研究三组受试者年龄、受教育年限基线水平不均衡（P<0.05），虽经协方差分析校正，但无法完全消除基线不均衡带来的潜在混杂效应。年龄、受教育水平可通过脑老化进程、脑微结构改变间接影响MTRasym、QSM、ADC_uh等定量MRI测量数值，可能对参数组间差异、相关性分析及ROC诊断效能结果造成一定偏倚，后续研究可采用倾向性评分匹配或严格入组配比的方式均衡基线资料。（4）本次APT成像仅选取3个脑部横断面扫描，覆盖区域有限，无法囊括全脑信息，可能存在部分脑区信号遗漏。后续可采用3D APT成像序列实现全脑覆盖。（5）本研究ROI依靠人工勾画，细微解剖定位存在偏差；研究仅由单名医师完成勾画并评价自身重测信度，缺乏观察者间一致性检验，可能存在主观偏倚。后续可采用自动化分割提高定位准确性，并增加评估者开展组间重复性验证。（6）尽管QSM技术在定量铁含量方面具有技术上的优势，但其磁敏感信号易受非铁因素（如钙沉积、脂质及髓鞘含量）干扰。未来应优化QSM采集与后处理流程，以提升其对铁沉积的特异性。

4 结论

       特定脑区的MTRasym、QSM及ADC_uh值可用于AD的鉴别诊断，其中左侧杏仁核QSM值的诊断效能最优。多参数联合模型具备良好的AD诊断效能，但其诊断效能与左侧杏仁核 QSM单参数模型相近，二者差异无统计学意义。该多参数模型整合多维度病理信息，仍具备作为AD 潜在影像学联合诊断标志物的价值。多种定量MRI联合方案对AD临床辅助诊断具有重要应用价值。