0 引言

       脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是累及脑内微小血管及周围脑实质的脑血管综合征^{[1, 2]}，是中老年认知功能损伤的重要诱因。随着我国老龄化程度持续加深，血管性认知障碍的早期防控已纳入国家老年健康重点公共卫生体系，CSVD的精准防治具有重要临床与社会价值。流行病学数据显示，全球痴呆疾病负担逐年攀升，2019年全球痴呆患者达5740万，预计2050年将增至1.528亿。血管性认知障碍占全部痴呆病例的15%~30%，是仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆亚型。研究数据显示，我国血管源性轻度认知障碍占所有轻度认知障碍人群的42%^[3]。CSVD所致认知损害起病隐匿、呈进行性发展，一旦进展为血管性痴呆，将显著提升卒中致残、致死风险，同时加重家庭照护负担与社会医疗压力^[4]，因此亟需建立早期、精准的风险评估体系。

       目前临床主要依靠简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）及常规影像学手段评估CSVD患者认知状态，该方案成熟便捷，可有效识别中晚期认知损伤，为临床诊疗提供基础依据。近年国内外研究已逐步探索MRI影像、生化指标与CSVD认知损伤的相关性，验证了单一指标的评估价值，为本领域研究积累了丰富的前期成果。结合近2年研究现状来看，现有体系仍有完善空间：多数研究多聚焦单一影像或生化指标分析，较少整合人口学、临床、多模态影像等多维度数据构建系统化评估模型；同时研究多以病灶定性描述为主，对微小血管损伤、类淋巴功能异常的定量评估相对不足，难以精准细化患者认知损伤风险等级，对个体化临床干预的指导作用有限。

       多模态3.0 T MRI可无创量化脑微观结构及类淋巴系统功能改变，为解析CSVD认知损伤病理机制提供重要手段^{[5, 6]}。近年研究证实沿血管周围间隙扩散张量成像分析（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）指数、CSVD影像学总负荷评分、血清同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）均与CSVD认知障碍密切相关，但多数研究仅开展单一影像指标或生化标志物的相关性分析^[5]；部分预测模型仅纳入传统结构性影像与血管危险因素，较少将反映类淋巴引流功能的DTI-ALPS指数整合进入风险预测体系^[4]。目前临床上兼顾影像微观功能损伤、病灶总负荷与生化指标的多维度量化预测工具较少，难以在认知量表出现异常前完成个体化风险分层。将多模态MRI与临床实验室指标相结合，可弥补单纯依靠认知量表仅能识别中晚期认知损伤的局限，有望实现CSVD的精准风险评估。基于此，本研究整合人口学、临床、生化及多模态影像多维度数据，筛选CSVD相关认知损伤的独立危险因素并构建早期风险预测列线图模型；通过内部验证评价模型的判别、校准及临床决策效能，旨在完善现有评估体系，提升疾病早期预警与风险分层效能，为临床CSVD病情评估及个体化干预策略制订提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经南京医科大学附属明基医院临床研究伦理委员会批准，全体受试者均签署了知情同意书，批准文号：R2024-KL022。本研究已在国家卫生健康委医学研究登记备案信息系统备案，备案号：MR-32-26-041204。前瞻性连续纳入2024年12月到2025年12月在我院就诊的CSVD患者。纳入标准：（1）CSVD患者的诊断均符合《中国脑小血管病诊疗专家共识2021》诊断标准^[1]，影像总负荷评分≥1分；（2）右利手。排除标准：（1）合并心源性脑栓塞、颅内大动脉闭塞患者；（2）颅内占位性病变；（3）非血管因素引起认知功能障碍者；（4）无法配合认知评定者；（5）缺乏实验室检查；（6）合并神经心理疾病者；（7）合并严重脏器损害者；（8）幽闭恐惧症或MRI检查禁忌证。共收集CSVD患者150例，其中因合并颅内大动脉闭塞排除5例，因颅内占位性病变排除2例，因缺乏实验室检查排除35例，最后实际入组108例，依据是否存在认知障碍分为有认知障碍组和无认知障碍组。

1.2 仪器与方法

       采用3.0 T MRI（Discovery MR750, GE Medical Systems,Chicago, USA）头部线圈采集头部图像。MRI协议包括以下序列。（1）T1加权快速自旋回波（T1-weighted fast spin echo, T1WI-FSE）序列：TR 1875 ms，TE 24 ms，层厚（slice thickness, SLT）5 mm，层间距（slice gap, SG）1.5 mm；（2）横断位T2WI-FSE序列：TR 6368 ms，TE 149 ms，SLT 5 mm，SG 1.5 mm；（3）横断位T2加权液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列：TR 8500 ms，TE 120 ms，SLT 5 mm，SG 1.5 mm；（4）磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）：TR Minimum，TE 45 ms，SLT 3 mm；（5）弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）：TR 3765 ms，TE Minimum，SLT 5 mm，SG 1.5 mm；（6）三维T1WI薄层：TR 7.4 ms，TE 2.8 ms，SLT 1 mm，矩阵256×256；（7）弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）：TR 15 033 ms，TE Minimum，SLT 2 mm，矩阵112×112，b值设置0、1000 s/mm²，共采集64个非共线扩散敏感梯度方向，单次序列扫描时长17 min 42 s。

       上述各MRI序列承担不同研究用途：T1WI、T2WI、T2-FLAIR序列用于识别脑白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）、血管周围间隙（perivascular space, PVS）、腔隙等CSVD结构性病灶；SWI序列专门检出微出血（cerebral microbleeds, CMBs）；DTI序列原始数据用于后处理计算DTI-ALPS指数，实现脑类淋巴引流功能的间接定量评估。同时，T1WI、T2WI、T2-FLAIR及DWI序列联合用于筛查并排除颅内占位性病变、颅内大动脉闭塞所致大面积脑梗死等不符合入组条件的病例。

1.3 研究变量分析

       研究变量包括：DTI-ALPS指数、影像学总负荷评分、年龄、性别、身体质量指数（body mass index, BMI）、受教育年限（1=小学及以下，2=初中及高中，3=大学及以上）、吸烟史（定义为平均每天吸烟≥1支且吸烟史≥1年）、饮酒史（定义为平均每次饮酒≥50 mL，每周至少1次且饮酒史≥1年）、血压、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖、Hcy、C-反应蛋白、尿素、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶。

       DTI-ALPS指数的计算步骤。（1）数据格式转换：使用dcm2niix工具将原始DICOM格式的DTI数据转换为4D NIfTI格式，完成原始影像质量初筛，剔除运动伪影严重图像，为后续分析奠定基础；（2）空间标准化配准：借助FSL FLIRT工具对b0图像执行6自由度刚体AC-PC对齐变换，校正头颅旋转、平移偏移，同步更新梯度方向参数表，全程不改变个体脑组织解剖结构；（3）脑组织提取：经配准后的b0图像使用FSL bet算法自动剥离颅骨、头皮、脑脊液等外周组织，生成纯净脑实质掩模；（4）涡流与头动校正：采用FSL eddy_correct工具对全套DWI数据进行涡流畸变、受试者头部运动联合校正，同步调用fdt_rotate_bvec修正扩散梯度方向，消除扫描伪影对扩散系数测量干扰；（5）张量重建：使用FSL dtifit工具完成弥散张量模型拟合，批量输出各向异性分数（fractional anisotropy, FA）图、Dxx、Dyy、Dzz三向扩散系数图；（6）感兴趣区（region of interest, ROI）精准勾画与数值提取：两名具有10年神经影像诊断经验医师在FSLeyes软件彩色FA解剖图上的侧脑室体部水平放置半径3 mm球形ROI；投射纤维ROI定位于侧脑室体侧壁外侧紧邻的放射冠上部，联络纤维ROI选取投射纤维ROI外侧的上纵束；分别提取两类ROI内Dxx、Dyy、Dzz均值；（7）计算ALPS指数：ALPS指数=mean（Dxxproj, Dxxassoc）/mean（Dyyproj, Dzzassoc）^{[7, 8]}，其中Dxxproj和Dxxassoc分别为投射纤维和联络纤维在X轴方向上的扩散率，Dyyproj为投射纤维在Y轴方向上的扩散率，Dzzassoc为联络纤维在Z轴方向上的扩散率。最终ALPS指数取两名医生所得结果的平均值。影像格式转换使用dcm2niix（v1.0.20220720，Chris Rorden开发，开源）；影像预处理、配准、涡流校正、张量重建采用FSL（FMRIB，牛津大学，英国），包含 FLIRT、bet、eddy_correct、dtifit工具；ROI勾画与图像浏览使用FSLeyes（Paul McCarthy 开发，FMRIB，牛津大学，英国）。

       两名神经影像专科主治医师（专科工作年限10年）对所有MRI图像盲法阅片，记录下WMH Fazekas评分^[9]、PVS评分^[10]、腔隙个数、CMBs个数用于计算影像学总负荷评分（图1）。PVS评分选取基底节区及半卵圆中心区PVS最多的层面使用4分制量表对其进行严重程度分级^[10]：1级，1~10个扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces, EPVS）；2级，11~20个EPVS；3级，21~40个EPVS；4级，>40个EPVS。CSVD影像学总负荷评分采用0~4分制，满足以下任一表现即计1分^[11]：（1）≥1个腔隙；（2）Fazekas评分深部WMH评分≥2分和（或）脑室旁WMH评分为3分；（3）≥1个深部或幕下CMBs；（4）基底节区中重度EPVS（2~4级）。两名医师对所有MRI图像盲法独立阅片，分别独立完成WMH Fazekas分级、EPVS 4级评分、腔隙及CMBs计数，独立计算CSVD影像学总负荷评分。当两名医师任意一项影像指标或总负荷评分结果存在分歧时，由一名具备15年中枢神经影像诊断经验主任医师作为第三方独立盲法复核、仲裁判定最终分值，全程隔绝前两位医师的判读意见，消除协商带来的共同偏倚，保证评分客观中立。

       一名神经内科主治医师（专科工作年限8年）对所有患者进行MoCA评分，量表校正标准为：受教育年限≤12年者原始得分加1分，校正后总分≥26分判定认知正常，<26分为存在认知障碍，量表满分30分。为排除情绪、视听缺陷等干扰测评结果，入组前已剔除合并重度焦虑抑郁、谵妄、未矫正重度视力/听力障碍受试者；测评在独立安静诊室开展，轻度视听障碍者配套老花镜、助听器，单次测评分段完成、限时休息，消除感官异常、情绪波动导致的评分假性降低。所有受试者MoCA认知测评统一在3.0 T MRI扫描前完成，规避MRI长时间扫描噪声、密闭环境、躯体疲劳对认知测评结果的负向干扰。

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图1  用于计算CSVD影像学总负荷评分的影像学特征。1A：T2-FLAIR序列，脑白质高信号（箭）；1B：T2WI序列，血管周围间隙（箭）；1C：T2-FLAIR序列，腔隙（箭）；1D：SWI序列，微出血灶（箭）。CSVD：脑小血管病；T2-FLAIR：T2加权液体衰减反转恢复；SWI：磁敏感加权成像。
Fig. 1  Imaging features of cerebral small vessel disease for calculating total CSVD imaging burden score. 1A: T2-FLAIR sequence, white-matter hyperintensities (arrow); 1B: T2WI sequence, enlarged perivascular spaces (arrow); 1C: T2-FLAIR sequence, lacune (arrow); 1D: SWI sequence, cerebral microbleed (arrow). CSVD: cerebral small vessel disease; T2-FLAIR: T2-weighted fluid attenuated inversion recovery; SWI: susceptibility weighted imaging.

1.4 统计学分析

       采用SPSS 29.0统计学软件行患者基线特征比较，符合正态分布的计量资料组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验；计数资料以例（%）表示，采用χ²检验。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）及加权Kappa系数共同评价两名影像专科医师评分一致性。单因素logistic回归分析筛选认知障碍的潜在危险因素；将单因素分析中差异有统计学意义（P<0.05）的变量纳入多因素logistic回归分析，以明确认知障碍的独立危险因素。多因素logistic回归模型采用Forward：LR法进行逐步变量筛选并构建回归方程。计算危险因素方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）与容忍度，VIF<5判定为无明显共线性。基于筛选所得的独立危险因素，运用R语言构建认知障碍预测模型并绘制列线图。通过绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线并计算曲线下面积（area under the curve, AUC）评估模型的判别效能，采用DeLong检验对同一受试者的多条ROC曲线AUC进行配对两两比较；同时计算一致性指数（concordance index, C-index），采用1000次有放回Bootstrap重抽样实施模型内部验证，依托重抽样样本量化模型的乐观偏倚，据此对C-index及AUC值进行乐观偏倚校正，同时构建乐观偏倚校正后的模型校准曲线以评估模型校准度。此外，通过R语言程序包进行决策曲线分析（decision curve analysis, DCA），量化不同阈值概率下的临床净受益率，评估模型的临床应用价值，其中阈值概率代表临床决策者的风险偏好（即愿意承受假阳性代价以检出真阳性的程度），并非疾病诊断截断值。为排除年龄衰老效应混杂，采用多因素校正、年龄分层及交互项检验，验证核心影像指标的独立预测价值。本研究以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       纳入的108例CSVD患者中，男59例，女49例，年龄36~89（60.62±12.47）岁。其中，有认知障碍组74例，无认知障碍组34例，受试者基线资料见表1。

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表1  CSVD患者基线临床资料比较
Tab. 1  Comparison of baseline clinical data in patients with CSVD

2.2 影像学评估一致性评价

       两名医生左侧大脑半球DTI-ALPS指数一致性ICC与分类加权Kappa系数：ICC=0.923（95% CI：0.890~0.947，P<0.001），加权Kappa=0.889（P<0.001）。两名医生影像学总负荷评分一致性ICC与分类加权Kappa系数：ICC=0.930（95% CI：0.900~0.952，P<0.001），加权Kappa=0.912（P<0.001），提示两名医师影像判读一致性优秀。

2.3 认知障碍单、多因素分析

       单因素logistic回归分析结果显示，Hcy、影像学总负荷评分、年龄、性别、收缩压、甘油三酯、肌酐及饮酒史均与CSVD相关认知功能障碍的发生呈显著正相关（均P<0.05），DTI-ALPS指数、低密度脂蛋白则呈显著负相关（均P<0.05）。进一步行多因素logistic回归分析筛选发现，Hcy升高、DTI-ALPS指数降低及影像学总负荷评分增高是CSVD相关认知功能障碍发生的独立危险因素（均P<0.05）（表2）。

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表2  CSVD相关认知障碍危险因素的单、多因素logistic回归及共线性分析
Tab. 2  Univariate and multivariate logistic-regression and collinearity analysis of risk factors for CSVD-related cognitive impairment

2.4 列线图预测模型构建

       基于多因素logistic回归分析结果，利用Hcy、DTI-ALPS指数、影像学总负荷评分建立列线图来预测CSVD患者认知障碍发生风险（图2）。

       为排除年龄的混杂效应，开展年龄分层、交互项检验。有认知障碍组较无认知障碍组年长约10岁（63.80±12.44 vs. 53.71±9.49岁，P<0.001），且年龄与DTI-ALPS指数（r=-0.413）、影像学总负荷评分（r=0.446）均中度相关。多重共线性检验显示三项独立危险因素Hcy、DTI-ALPS指数、影像学总负荷评分VIF分别为1.23、1.14、1.30，假设纳入年龄后年龄、Hcy、DTI-ALPS指数、影像学总负荷评分VIF分别为1.42、1.27、1.25、1.42，全部远低于5，均无多重共线性（表2）。单因素年龄OR=1.076、P<0.001，为校正年龄混杂作用，将年龄与所有单因素有统计学意义的变量同步纳入多因素logistic回归方程，年龄自身无统计学意义（OR=0.997，P=0.943），而DTI-ALPS指数（P=0.007）、影像学总负荷评分（P=0.003）仍为独立危险因素，提示年龄可能通过中介效应影响认知。在现有模型基础上加入年龄后，模型AUC无提升（0.955 vs. 0.955）。低龄组（≤60.5岁）DTI-ALPS指数（P=0.002）、影像学总负荷评分（P=0.001）、同型半胱氨酸（P=0.006）仍可显著预测认知障碍。无认知障碍人群中年龄与DTI-ALPS指数（r=-0.101，P=0.568）、影像学总负荷评分（r=0.021，P=0.905）无关联。交互项检验示年龄与DTI-ALPS指数（P=0.611）、影像学总负荷评分（P=0.625）、同型半胱氨酸（P=0.606）均无交互效应。

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图2  预测CSVD患者认知障碍发生风险的列线图。CSVD：脑小血管病；DTI-ALPS：沿血管周围间隙扩散张量成像分析。同型半胱氨酸单位：μmol/L。
Fig. 2  Nomogram for predicting the risk of cognitive impairment in CSVD patients. CSVD: cerebral small vessel disease; DTI-ALPS:diffusion tensor image analysis along the perivascular space. Homocysteine unit: μmol/L.

2.5 模型区分效能分析

       列线图及3项独立危险因素的ROC曲线分析结果见图3，各指标AUC与95% CI如下：DTI-ALPS指数AUC=0.859（95% CI：0.783~0.935），影像学总负荷评分AUC=0.825（95% CI：0.764~0.886），Hcy AUC=0.818（95% CI：0.740~0.896）；本研究列线图模型AUC=0.955（95% CI：0.920~0.990）。采用DeLong检验对同一研究对象下各模型的ROC-AUC进行配对两两比较，列线图AUC分别与DTI-ALPS指数、影像学总负荷评分、同型半胱氨酸比较，P值分别为0.002、<0.001、<0.001，证实整合三项独立危险因素的列线图对CSVD相关认知障碍的判别预测能力显著优于任意单一指标。依据ROC曲线约登指数最大化确定模型最佳风险截断值为0.476。在该截断值下，列线图模型敏感度94.6%，特异度82.4%，阳性预测值92.1%，阴性预测值87.5%。

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图3  列线图与各独立危险因素的ROC曲线对比图。ROC：受试者工作特征；DTI-ALPS：沿血管周围间隙扩散张量成像分析；AUC：曲线下面积；CI：置信区间。
Fig. 3  Comparison of ROC curves of the nomogram and individual independent risk factors. ROC: receiver operating characteristic; DTI-ALPS: diffusion tensor image analysis along the perivascular space; AUC: area under the curve; CI: confidence interval.

2.6 模型校准效能

       采用1000次Bootstrap有放回重抽样对模型实施内部验证，计算乐观偏倚校正后的C-index，并绘制模型校正曲线（图4）。校正后C-index=0.955（95% CI：0.920~0.990）；校正曲线与45°理想参考曲线贴合良好，提示该列线图模型概率校准效果良好，模型预测准确度与区分效能可靠。

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图4  列线图预测模型的校正曲线。Bootstrap重抽样次数B=1000，平均绝对误差=0.025，该值由rms包calibrate函数计算输出，代表校正后模型预测概率与实际观测概率之间的平均绝对校准偏差，样本量n=108。校正曲线与理想曲线贴合度良好，校正后C-index=0.955，提示该列线图具备优良预测准确度。
Fig. 4  Calibration curve of the nomogram prediction model. B = 1000 bootstrap repetitions, Mean absolute error = 0.025, calculated by the calibrate function in the rms package, representing the mean absolute calibration deviation between model-predicted probabilities and observed probabilities, n = 108. The corrected curve matched the ideal curve well, with optimism-adjusted C-index = 0.955, indicating favorable predictive accuracy of the nomogram.

2.7 模型临床实用性评价

       采用DCA评估模型的临床决策应用价值，量化不同阈值概率下的临床净获益，以此评价模型的临床应用潜力（图5）。蓝色曲线（Nomogram）：本研究构建的列线图模型对应的净受益曲线；灰色曲线（All）：“假设所有患者都判定为有认知障碍” 的极端情况对应的净受益曲线；黑色曲线（None）：“假设所有患者都判定为无认知障碍” 的极端情况对应的净受益曲线（净受益恒为 0）。结果显示，在0.05~0.95较宽阈值概率区间内，列线图净获益持续高于两条极端参考曲线，提示无论临床偏保守筛查还是精准分层，使用本模型决策均优于一刀切情况，临床适用范围广。DCA 阈值概率仅反映临床风险偏好，不可作为单一诊断切点，临床可结合门诊初筛、住院分层不同场景灵活选用干预阈值。

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图5  列线图预测模型的DCA。0.05~0.95区间内模型净获益更高，在不同临床偏好下均具备实用价值。DCA：决策曲线分析。
Fig. 5  DCA of the nomogram prediction model. The nomogram yielded superior net benefit within 0.05 to 0.95 across diverse clinical decision preferences. DCA: decision curve analysis.

3 讨论

       本研究前瞻性连续性纳入108例右利手CSVD患者，整合人口学资料、临床指标、实验室生化指标及3.0 T多模态MRI影像学参数，通过单、多因素logistic回归筛选认知障碍独立危险因素，依托R语言构建融合DTI-ALPS指数、血清Hcy、CSVD影像学总负荷评分的列线图预测模型，并借助ROC曲线、C-index、校正曲线及DCA完成多维度效能检验。研究证实，血清Hcy升高、左侧DTI-ALPS指数降低、影像学总负荷评分增高是诱发CSVD认知功能障碍的三项核心独立危险因素；三者联合构建的列线图模型AUC可达0.955，区分效能与临床净获益显著优于单一指标，能够定量评估个体认知受损发生风险，可为临床风险分层提供客观量化工具。本研究虽组间年龄差距约10岁，但多重校正、分层、偏相关及VIF数据证实，DTI-ALPS、影像学总负荷的预测效应独立于年龄；年龄单、多因素P值差异可能为中介效应而非共线性；无认知障碍组内年龄与两项影像指标均无显著相关，提示影像异常是CSVD特异性病理改变而非单纯生理性脑老化。

3.1 CSVD认知障碍独立预测因子的筛选及病理机制分析

       CSVD是老年人群高发的脑血管相关疾病，其所诱发的认知功能损害已成为全球亟待解决的公共卫生难题^{[12, 13]}。现有CSVD认知障碍预测模型多依托血管危险因素与常规结构性MRI病灶评分，仅可反映脑组织终末期器质性损伤^{[14, 15, 16]}。王大敏等^[17]、代杰等^[18]的研究多围绕血管损伤至脑结构损伤的单向病理链条展开，缺少定量评估血管周围间隙脑脊液引流、脑类淋巴代谢清除功能的影像标志物。DTI-ALPS指数可量化血管周围间隙水分子扩散特征，该指标并非直接测定类淋巴清除效率，可作为评估血管周围间隙流体动力学、间接推测脑类淋巴系统代谢废物清除水平的无创影像替代标志物^[19]，可弥补传统评估方案的局限。

       本研究筛选得到Hcy、DTI-ALPS指数、影像学总负荷评分三项独立预测因子，三者分别对应血管内皮损伤、脑类淋巴引流功能、全脑小血管病灶负荷三类不同病理维度指标，指标间VIF均<1.5，不存在多重共线性，可独立纳入预测模型。其一，血清Hcy具备明确神经血管毒性，该指标升高可破坏血管内皮完整性、损伤血脑屏障并诱发慢性神经炎症，持续加重脑小血管损害与神经元代谢紊乱，是血管性认知损伤上游关键驱动因素^[20]。既往临床研究同样证实Hcy水平与认知衰退呈正相关，临床通过补充叶酸、B族维生素调控该指标，或可作为延缓认知下降的靶向干预手段^{[21, 22, 23]}。其二，DTI-ALPS指数可间接反映血管周围间隙流体动力学状态，指数下降代表脑内毒性物质蓄积，持续破坏认知相关白质纤维束，是连接血管损伤与认知衰退的核心中间通路^{[24, 25]}。本研究选取左侧大脑半球DTI-ALPS指数开展分析，源于大脑半球功能结构存在利手特异性偏侧化特征^{[26, 27, 28]}：右利手人群左侧额叶、语言及逻辑认知相关脑区存在结构与功能优势，左侧类淋巴引流功能异常可能会直接干扰认知区域代谢废物清除，加重神经血管损伤。本研究中左侧DTI-ALPS指数单独预测认知障碍的AUC达0.859，进一步印证其独立诊断价值，与既往研究结果一致^{[29, 30, 31]}。其三，CSVD影像学总负荷评分依据STRIVE-2标准纳入脑白质高信号、腔隙、脑微出血、扩大的血管周围间隙四类典型影像特征，综合量化全脑小血管累积损伤程度^[32]，《中国脑小血管病诊治专家共识 2021》亦认可该评分对疾病严重程度的评估价值^[1]。既往研究表明，CSVD影像学总负荷评分越高，脑网络结构完整性破坏越严重，进而导致认知功能相关脑区的信息传递效率下降^[33]。本研究中该评分多因素分析OR值为19.126，AUC为0.825，提示其可有效反映疾病进展阶段。临床实践中，通过标准化影像学评分评估患者病变负荷，可为风险分层及干预策略制订提供直观参考^{[34, 35]}。

       基于三项指标构建的列线图模型具备优良临床预测性能，ROC曲线、校准曲线及DCA结果同步证实模型区分度、拟合度与临床净获益均表现良好，且相较既往模型存在创新：将无创类淋巴影像标志物与传统生化、结构性影像评分联合建模，完善CSVD多维度风险评估体系；队列筛选、变量筛选、模型验证流程规范，经Bootstrap内部检验证实稳定性；可视化列线图操作简便，无需复杂计算，适配门诊初筛、住院患者风险分层等多种临床场景。

3.2 模型的临床应用价值

3.2.1 理论价值

       从机制层面，本研究基于横断面数据提示类淋巴相关功能异常可能参与CSVD认知损伤的发生过程，但是否为独立致病环节仍需进一步探究；从影像学研究层面，验证DTI-ALPS指数作为定量类淋巴标志物的应用价值，丰富多模态MRI在血管性认知障碍领域的研究方向；从方法学层面，建立“多维度变量筛选—列线图构建—多维度效能验证” 标准化研究流程，为CSVD认知损伤预测模型的开发提供可复制的技术范式。

3.2.2 临床实践价值

       模型的临床决策应用价值经DCA进行评价：在0.05~0.95较宽的阈值概率区间内，该模型的临床净获益优于“假设所有患者都判定为有认知障碍”“假设所有患者都判定为无认知障碍”两种极端决策策略。同时该列线图为可视化工具，操作简便，仅需依托3.0 T MRI平扫及血清Hcy检测即可完成评估，便于在门诊及住院场景下开展患者风险分层，可在认知损伤主观症状显现之前识别高危人群，弥补MMSE、MoCA量表仅能检出已发生认知损伤的局限，助力实现CSVD患者认知障碍的早期预警。

3.3 研究局限性

       本研究结论仍存在一定客观局限，一定程度上影响模型普适性与论证深度。（1）为单中心、小样本队列偏倚：研究仅纳入单中心108例南京本地右利手就诊患者，存在地域、就医人群疾病严重程度选择偏倚，未纳入左利手人群，缺少多中心外部验证队列，模型外推稳定性有待验证。（2）认知评估方式较为单一：仅依靠MoCA量表二分法区分有无认知障碍，未按照损伤严重程度划分轻度认知障碍、中重度血管性痴呆，无法区分三项指标对记忆、执行、视空间等不同认知域损伤的差异化预测效能。（3）本研究仅采用横断面基线数据，无长期纵向随访资料，无法明确三项基线指标与远期认知衰退速率、新发卒中、痴呆等终点事件的因果关联。（4）未纳入载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）基因多态性、睡眠、运动、既往卒中史等潜在混杂变量，危险因素覆盖维度仍存在拓展空间。（5）单因素logistic回归观察到低密度脂蛋白降低与CSVD认知障碍风险升高存在关联，但多因素logistic回归该关联消失。考虑与本研究未采集他汀类药物使用史、营养状态、全身炎症指标有关，可能造成反向因果的假象，不足以说明低密度脂蛋白降低会增加CSVD认知障碍风险；后续研究应补充降脂药物、血清营养指标，消除该混杂。（6）本研究得到的模型最佳截断值0.476仅来源于本队列内部数据集，有待外部队列进一步验证，不宜直接作为临床通用诊断界值。（7）本研究DTI序列扫描时长17  min  42  s，对患者耐受度及设备检查通量要求较高。虽部分MRI机型通过参数优化可将DTI扫描时长缩短至9  min左右，但仍长于常规MRI序列，制约DTI-ALPS指数在基层、躁动及不能耐受长时间扫描患者中的推广；后续需优化扫描序列，提升该指标的临床可及性。

3.4 后续研究展望

       针对现有不足，后续将从三方面开展深化研究：第一，开展多中心大样本外部验证，扩充左、右利手人群样本，纳入认知相关基因位点完善变量体系，校正模型系数以提升普适性；第二，构建长期纵向随访队列，动态监测Hcy、双侧DTI-ALPS指数、影像学负荷及认知量表变化，挖掘各指标预警远期不良预后的临界阈值；第三，细化分层影像与认知分析，依据认知损伤分级、不同认知域分组分析危险因素作用差异，同步对比单侧、双侧大脑半球DTI-ALPS指数联合模型的预测效能，进一步优化评估体系。

4 结论

       本研究基于Hcy、DTI-ALPS指数、影像学总负荷评分构建CSVD认知障碍列线图预测模型，内部验证显示模型区分度、校准度良好，临床决策净获益优于单一指标，可快速量化个体认知障碍发生概率，为临床初筛与风险分层提供客观量化参考；本横断面研究仅明确三项独立预测因素，三者串联的完整病理机制仍需后续基础与纵向队列研究进一步阐释。未来可通过多中心、大样本前瞻性研究进一步验证模型的外部有效性，并纳入基因多态性等潜在危险因素优化模型性能，有望为CSVD相关认知障碍的精准防治提供更全面的支持，最终改善患者的预后质量，减轻疾病带来的公共卫生负担。