0 引言

       扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）是发生心力衰竭（heart failure, HF）、恶性心律失常（malignant arrhythmia, MA）及心源性猝死（sudden cardiac death, SCD）等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的主要病因之一^[1]。目前临床指南将左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）<35%作为核心指标，推荐DCM患者通过植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator, ICD）进行一级预防^[2]，但该指标对纽约心脏病协会心功能分级（New York Heart Association, NYHA）（New York Heart Association, NYHA）I/Ⅱ级的DCM人群风险识别能力不足，易遗漏亚临床高危患者^[3]，现有指南尚缺乏针对性的风险评估工具。

       心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）作为一种无创的影像学检查技术，已被指南认可能够对心肌结构、功能等进行精准评估^[4]。其中，延迟钆强化技术（late gadolinium enhancement, LGE）可有效识别心肌纤维化^[5]，但多数早期DCM患者尚无明显心肌纤维化表现，且LGE阴性人群内部亦存在显著预后差异^[6]，这提示纤维化标志物无法完全反映心肌收缩功能的早期力学损伤。因此，临床亟需可定量评估早期心肌收缩力学失衡的新型CMR指标。

       基于Medis QStrain模块的血流动力学力参数（hemodynamic force, HDF）来源于左心室内压力梯度的总和，本质是对应方向下血流与心肌运动的相互作用力，由纵向心肌纤维与环向横向心肌纤维协同收缩共同影响，可客观反映心肌收缩力的空间分布平衡状态^{[7, 8]}。目前已有一些研究证明了测量HDF的可行性和可靠性^{[9, 10, 11]}，HDF在纵向（心尖-基底方向）及横向（侧壁-室间隔方向）进行量化，其中左心室内心尖-基底压力梯度在左心室容积上的积分值，即心尖-基底部血流压力梯度积分（apical-basal pressure gradient integral, A-B），左心室内侧壁-室间隔压力梯度在左心室容积上的积分值，即侧壁-间隔壁血流压力梯度积分（lateral-septal pressure gradient integral, L-S）。多项研究证实，HDF相关参数能放大机械异常并可识别左心室收缩及舒张功能中的亚临床异常^{[12, 13]}，较传统LVEF和应变更早检测功能损害^{[14, 15]}，其变化可能是心肌重构的早期信号^{[16, 17]}。针对NYHA I/Ⅱ级这一特定早期DCM亚群，基于HDF参数是否可以独立预测MACE，目前国内外尚缺乏相关研究。

       本研究拟基于CMR评估HDF对于NYHA I/Ⅱ级DCM患者不良心血管事件的预测价值。本研究有望为症状轻微的早期DCM患者提供新的无创影像评估手段，可帮助临床实现早期风险分层与精准干预策略。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经宁夏医科大学总医院医学科研伦理委员会批准，免除受试者签署书面知情同意书（伦理批号：KYLL-2025-0518）。回顾性连续收集2020年1月至2024年10月于宁夏医科大学总医院行CMR检查且已明确诊断的NYHA Ⅰ/Ⅱ级的DCM患者。

       纳入标准：（1）符合《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》^[18]中的诊断标准（① 左心室舒张末内径：女性>5.0 cm，男性>5.5 cm；② LVEF<45%；③ 发病时需除外高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病及缺血性心脏病）；（2）NYHA心功能分级Ⅰ/Ⅱ级，静息状态无明显劳力性呼吸困难、水肿等重度心衰症状；（3）CMR图像质量达标，可完成后处理；（4）临床病历、随访资料完整，随访时长≥6个月。

       排除标准：（1）先天性心脏病、重度瓣膜关闭不全、浸润性心肌病；（2）缺血性心肌病。

       最终纳入符合标准的DCM患者共92例，根据随访期内是否发生MACE将DCM患者分为2组：MACE组16例，无MACE组76例。

1.2 检查设备与方法

       所有DCM患者均采用3.0 T超导磁共振扫描仪（Ingenia, Philips Healthcare, the Netherlands）及8通道心脏专用阵列线圈完成CMR扫描。所有受试者扫描前去除金属类物品，取仰卧位，将线圈放置于受试者前胸部及背部，扫描前对所有受试者开展标准化呼气末屏气训练，扫描全程同步监测心电门控与呼吸门控，以规避运动伪影并保障图像质量。扫描图像均采集标准心脏切面，具体扫描序列及参数如下：（1）稳态自由进动序列。采集标准化左心室长轴两腔心、长轴三腔心、长轴四腔心及左心室全程短轴切面图像。具体扫描参数设置为：TE 1.28 ms，TR 2.6 ms，反转时间200 ms，翻转角45°，FOV 300 mm×300 mm，重建矩阵256×192，层厚8 mm。（2）分段相位敏感翻转恢复序列：经高压造影注射器（高压造影注射器管路系统，XD 2040，德国欧力奇医疗用品有限公司）静脉注射钆双胺对比剂（马根维显，德国拜耳公司），注射剂量0.2 mmol/kg，于给药后10~15 min后开始采集图像。选取合适反转时间（280~350 ms），采集心脏舒张期四腔心及左心室短轴切面延迟强化图像。具体扫描参数设置为：TE 2.99 ms，TR 6.11 ms，FOV 300 mm×300 mm，层厚10 mm。

1.3 CMR图像处理

       所有扫描图像均采用Medis分析软件（Medis Medical Imaging Systems, Leiden, the Netherlands）完成后续图像后处理及分析工作，主要分析内容包括左心功能参数分析、LGE影像评估及血流动力学力分析。（1）左心功能参数分析：基于左心室短轴电影序列图像，由软件自动识别左心室心内膜与心外膜边界，分析过程中统一不勾画乳头肌轮廓，自动计算并生成LVEF、左心室收缩末期容积（left ventricular end systolic volume, LVESV）、左心室舒张末期容积（left ventricular end diastolic volume, LVEDV）、左心室质量（left ventricular mass, LV mass）等核心左心功能量化参数。（2）LGE影像评估：所有图像中的LGE阳性表现由两名具有5年以上心脏影像诊断经验的副主任医师独立阅片判定，当两名医师评估结果存在分歧时，通过协商达成共识以确定最终评估结果，采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）进行LGE阳性判读的观察者内及观察者间一致性分析。ICC值介于0~1之间，通常以ICC<0.50为一致性较差，0.50~0.75为中等，0.75~0.90为良好，ICC>0.90为一致性极佳。（3）血流动力学力分析：基于Medis软件中 QStrain模块内置的流体力学分析模型，以常规心脏电影序列图像为分析基础，分别于三腔心切面测量收缩末期主动脉瓣瓣环最大直径、四腔心切面测量舒张末期的二尖瓣瓣环最大直径，据此计算获得HDF及对应变化曲线^[19]，图1为两例MACE及非MACE组DCM患者的HDF定量分析组合图像。

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图1  两组DCM患者左心室HDF定量分析代表组合图像。1A~1D为非MACE组患者代表图像；1E~1H为MACE组代表图像。1A、1E为完整心动周期无量纲血流动力学力变化曲线（红色代表心尖-基底方向力学分量，蓝色代表侧壁-间隔方向力学分量）；1C、1G为左室容积及容积变化速率时序曲线；1B、1F为心动周期血流动力学力矢量极坐标分布图；1D为于三腔心切面测量收缩末期主动脉瓣瓣环最大直径图像；1H为于四腔心切面测量舒张末期的二尖瓣瓣环最大直径图像。DCM：扩张型心肌病；HDF：血流动力学力参数；MACE：主要不良心血管事件；Ap-Base：心尖-基底部血流压力梯度积分；iLat-aSep：侧壁-间隔壁血流压力梯度积分。
Fig. 1  Representative composite images of left ventricular HDF quantification in two groups of patients with DCM. 1A to 1D represent images of patients in the non-MACE group; 1E to 1H represent images of patients in the MACE group. 1A and 1E display dimensionless time-varying hemodynamic force curves over the complete cardiac cycle, with red and blue denoting the apico-basal and latero-septal directional components, respectively. 1C and 1G show sequential curves of left ventricular volume and its rate of change. 1B and 1F present polar coordinate distributions of the hemodynamic force vectors throughout the cardiac cycle. 1D demonstrates the measurement of the maximal aortic annular diameter at end-systole in the three-chamber view, while 1H demonstrates the measurement of the maximal mitral annular diameter at end-diastole in the four-chamber view. DCM: dilated cardiomyopathy; HDF: hemodynamic force; MACE: major adverse cardiovascular events; Ap-Base: apical-basal pressure gradient integral; iLat-aSep: lateral-septal pressure gradient integral.

1.4 临床随访与研究终点定义

       随访方式为结合住院电子病历系统检索与标准化电话随访，随访起始时间为患者完成CMR检查当日，终止于2026年5月31日或首次发生本研究终点事件（以先发生者为准），全组研究对象随访时间39.16（31.75，59.88）个月。主要复合终点：（1）心源性死亡；（2）急性心力衰竭再住院，定义为因心衰加重需静脉利尿剂、血管活性药物治疗住院；（3）恶性心律失常，包含持续性室速、室颤、心脏骤停复苏，仅记录首次发生的终点事件。

1.5 统计学分析

       采用R 4.6.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，两两比较行t检验；非正态分布连续变量以M（Q1，Q3）描述，采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例数（构成比）表示，两组样本量>40且理论频数≥5采用Pearson χ²检验，理论频数<5采用Fisher精确检验。单因素Cox回归纳入全部基线及影像参数，筛选P≤0.2以及临床先验认为重要的变量进入多因素模型；结合临床先验排除高共线性变量后，最终将年龄、性别与L-S纳入多因素Cox回归模型。为验证L-S效应的稳健性，采用逐一调整法在基础模型（性别+年龄+L-S）的基础上分别将LVEF、LVEDV及LGE逐一纳入多因素Cox回归模型进行敏感性分析。鉴于本组事件数有限，为进一步控制小样本可能导致的估计偏倚，采用Firth罚分Cox回归（Firth's bias-reduced cox regression）进行敏感性分析，并与标准Cox模型结果进行对比；同时，基于1000次Bootstrap重采样进行内部验证，计算乐观校正后的一致性指数（C-index）以评估模型的过拟合风险。采用Harrell's C-index评价模型区分效能，C-index>0.7提示区分度良好。采用Maxstat法确定L-S最佳截断值，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验比较组间生存差异。所有Cox变量均行Schönfeld残差检验验证比例风险假定。双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究共纳入92例NYHA I/Ⅱ级DCM患者，随访期间16例（17.4%）发生MACE，76例（82.6%）未出现终点事件。MACE组男性比例高于无MACE组（P=0.002）。两组年龄、LVEF等临床及CMR参数基线特征差异无统计学意义（均P>0.05），见表1。

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表1  基线资料及CMR左心室功能的参数组间比较
Tab. 1  Comparison of baseline characteristics and CMR-derived left ventricular functional parameters among groups

2.2 一致性分析

       LGE 阳性判读的一致性评估结果显示，观察者内ICC为0.943（95% CI：0.886~0.974），观察者间ICC为0.925（95% CI：0.816~0.958）。本研究LGE阳性判读的观察者内及观察者间一致性均达到极佳水平。

2.3 MACE事件独立预测因子分析

       单因素Cox回归显示，性别是早期DCM患者MACE的显著单变量预测因子（P=0.020）；而年龄（P=0.213）与核心力学指标L-S（P=0.270）单因素预测效能均未达统计学差异。基于临床知识，为消除人口学混杂偏倚，本研究校正性别、年龄两大混杂变量，联合L-S构建多因素Cox回归模型。模型经检验满足比例风险假定，Harrell's C-index=0.755，整体区分效能良好。多因素校正后，性别、年龄及L-S均为早期DCM患者MACE发生的独立预测因素（P<0.05），见表2。

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表2  Cox比例风险回归结果
Tab. 2  Cox proportional hazards regression results

2.4 敏感性分析及内部验证

       本研究在基础模型上逐一加入LVEF、LVEDV及LGE进行敏感性分析。结果显示，依次校正上述指标后，L-S的风险比波动于1.590~1.650之间，效应方向未发生翻转，见表3。

       本研究进一步采用Firth罚分Cox回归进行敏感性分析。结果显示，L-S在Firth罚分模型中仍保持显著，效应值与标准Cox模型高度一致；性别因女性MACE事件仅1例，在Firth模型中被收缩剔除，见表4。同时，基于1000次Bootstrap重采样的内部验证显示，乐观校正后C-index为0.725，乐观度为0.03。

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表3  不同校正条件下L-S的敏感性分析
Tab. 3  Sensitivity analysis of L-S under different correction conditions

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表4  标准Cox模型与Firth罚分Cox回归结果对比
Tab. 4  Comparison between standard Cox model and Firth's bias-reduced Cox regression

2.5 L-S生存预后分层效能分析

       鉴于性别是本研究的强混杂因素，为进一步探索L-S在男性患者中的预后分层价值，本研究在男性亚组（n=55）中进行了探索性分析。采用Maxstat法迭代计算得出L-S预测男性早期DCM患者MACE的最佳截断值为1.78，依据该临界值将全体患者分为低危组（L-S≤1.78，n=16）与高危组（L-S>1.78，n=39）。Kaplan-Meier生存曲线结果如图2所示，随访全程高L-S高危组累积无事件生存率持续低于低危组，两组生存曲线随随访时间延长呈显著分离趋势，Log-rank检验P=0.010，组间生存预后差异具有统计学意义。

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图2  男性亚组中L-S分层Kaplan-Meier累积无事件生存曲线。蓝色曲线为L-S≤1.78低危组，红色曲线为L-S>1.78高危组；组间生存差异Log-rank P=0.010。L-S：侧壁-间隔壁血流压力梯度积分。
Fig. 2  Kaplan-Meier cumulative event-free survival curves for the male subgroup stratified by L-S score: the blue curve represents the low-risk group (L-S ≤ 1.78), and the red curve represents the high-risk group (L-S > 1.78); the Log-rank test revealed a statistically significant difference in survival between the two groups (P = 0.010). L-S: the lateral-septal pressure gradient integral.

3 讨论

       本研究基于CMR衍生的HDF针对NYHA I/Ⅱ级DCM患者发生MACE进行了探索性研究。初步结果显示，校正性别、年龄后，L-S有望成为早期DCM患者发生MACE的独立预测因素。进一步的敏感性分析显示，在不同校正条件下，L-S的预后价值具有较好的稳健性。根据男性亚组中L-S的最佳截断值1.78进行分层的高L-S组患者MACE累积发生率显著高于低L-S组，这证实L-S对于早期男性DCM患者具有良好的风险分层效能。本研究针对NYHAⅠ-Ⅱ级的早期DCM人群，在既往HDF参数与DCM预后相关研究基础上采用L-S指标聚焦心肌不同收缩方向之间的力学代偿失衡，为早期DCM个体化风险管理提供新的影像学参考。

3.1 L-S多因素校正后的抑制效应机制

       本研究单因素分析中L-S与MACE无显著关联，校正性别、年龄后其独立预测效应得以显现，该现象本质上是混杂变量掩盖了指标真实生物学效应。其中性别为强混杂变量，研究中MACE组男性占比达93.8%，男性DCM患者的纵向心肌纤维损伤更加突出，机体会代偿性地提升横向收缩力，从而导致男性人群L-S基线高于女性^{[20, 21]}。以往研究也表明与女性相比，男性DCM患者在全因死亡率、心血管死亡率和心源性猝死风险上均有显著增加^{[22, 23]}。其次是年龄的协同混杂干扰，年龄的增长伴随着心肌纤维化，老年人群纵向收缩功能会生理性衰退^[23]，导致L-S代偿性上升，故性别及年龄带来的基线差异掩盖了L-S升高本身的病理性风险。该抑制效应是心肌代偿生理机制与人口学混杂共同造成的客观结果，因此在校正性别及年龄后可消除基线偏移，仅保留病理性力学失衡对应的L-S增量就能有效表现。

       为进一步验证上述效应的稳健性，本研究逐一将主要参数LVEF、LVEDV及LGE纳入基础模型中进行敏感性分析，结果证实L-S的效应方向在不同校正条件下保持一致。值得注意的是，在基础模型中纳入LVEF后，L-S的效应估计值有所衰减，P值亦随之升高，这提示LVEF可能为L-S与MACE因果通路的中介变量，而非混杂因素，校正LVEF反而会削弱L-S的真实预测信号。

       考虑到本研究终点事件数有限，为降低小样本带来的参数估计偏倚，本研究采用Firth罚分Cox回归开展敏感性分析。结果显示，L-S在罚分模型中仍具有统计学意义，效应值与标准Cox模型接近，这提示该指标在两种模型中的稳健性良好，其预后关联受样本量影响较小；而性别变量因女性MACE事件仅1例，存在数据稀疏与组别不平衡的问题，故在Firth模型中被收缩剔除，其预后效应估计稳定性不足。同时，基于1000次Bootstrap重采样的内部验证提示，乐观校正后C-index为0.725，较原始C-index仅下降0.03，模型乐观偏移程度有限，过拟合风险尚在可接受范围。

       综合敏感性分析与内部验证结果，本研究初步提示L-S有望作为早期DCM患者的潜在预后标志物，但受限于样本量，此结论仍有待更大样本队列进一步证实。

3.2 L-S升高预测早期DCM不良预后的病理生理机制

       生理状态下左心室收缩以心内膜下纵向心肌纤维为主要做功结构，纵向力主导每搏输出量，环向横向纤维则辅助维持心室几何构型，从而使L-S维持在较低生理水平。早期DCM心肌损伤以弥漫性心内膜下纵向肌纤维损伤为主要特征^{[24, 25, 26]}，纵向收缩储备受损后心脏启动代偿机制^[27]，通过上调环向横向心肌收缩力度维持基础心输出量，最终表现为L-S代偿性升高，该力学稳态失衡是驱动早期DCM心衰进展与恶性心律失常发生的核心因素^{[28, 29]}。CESAREO等^[17]的研究表明心肌收缩方向紊乱、力角异常是非缺血性心肌病MACE发生的早期病理信号。VOS等^[30]针对全分期DCM队列的研究证实，心室压力梯度异常逆转可独立预测远期不良心血管事件。

       L-S异常升高可通过多重病理生理通路介导早期DCM不良预后，形成进行性心肌损伤恶性循环：其一为心肌能量代谢紊乱通路，相较于纵向心肌收缩，环向横向心肌做功能耗显著更高，长期高L-S代偿状态会持续消耗心肌ATP、损伤线粒体结构与功能^[31]，加速心肌细胞凋亡，驱动心室重构进展，最终诱发心衰加重及再住院；其二为心肌电活动不稳定通路，纵向与横向收缩力矢量平衡失调会增大心室壁各节段收缩时序离散度，提升心肌复极离散度，诱发局部折返激动，显著增加持续性室速、室颤等恶性心律失常风险^[32]；其三为心室-动脉耦合失调通路，过度增强L-S会改变心室腔几何形态、升高收缩末期室壁弹性，破坏心室与外周动脉的血流动力学匹配关系，降低心脏整体工作效率，长期异常血流负荷则会进一步加剧心肌损伤^[33]。

3.3 L-S临界阈值病理转换机制及临床应用价值

       L-S升高是早期DCM亚临床心肌功能失衡的特异性代偿信号。基于本队列中MACE组男性占比高达93.8%，性别是本研究中最强的混杂因素，为排除性别因素带来的基线偏移，更准确地评估L-S在男性患者中的真实预测效能，本研究选择在男性亚组中进一步验证L-S的预后价值。我们初步探索当L-S突破1.78最佳临界阈值时，机体生理性代偿机制达到极限并发生功能转换，良性代偿转为病理性损伤，患者远期MACE风险显著升高。对于LVEF为35%~50%、无明显心肌纤维化的早期男性DCM人群，常规结构与功能指标难以识别的高危患者，L-S可捕捉早期心肌力学稳态失衡。L-S在早期DCM的风险分层与动态监测方面具备潜在的临床价值，针对男性轻症早期DCM患者，L-S>1.78或可作为高危筛查的无创影像阈值，有望辅助临床提前强化神经内分泌抑制、心律失常一级预防等个体化干预；对于L-S处于临界值的临界风险人群，可通过年度CMR随访追踪L-S动态变化，若指标持续升高，往往提示心肌力学代偿失衡进行性加重，可及时升级治疗方案。

3.4 研究局限性

       本研究存在一定的局限性：（1）本研究样本量及阳性事件数偏少并缺乏外部多中心验证队列，统计效能有限，结论的普适性受限，未来研究可通过扩大样本量以减少对结论的干扰。（2）本研究为单中心回顾性研究，所提出的L-S阈值仅为初步探索性标准，仍需多中心前瞻性队列中进行外部验证。（3）因女性MACE事件数仅1例，性别作为预测因子的效应估计可能存在不稳定性，本研究结论主要聚焦于L-S指标。（4）研究未结合更多其他标志物进行分析分层研究，未来可结合基因分型、电生理指标及更多影像学标志物构建多模态预测模型，以进一步提高研究结果的可靠性和临床推广价值。

4 结论

       本研究提示，在NYHA I/Ⅱ级扩张型心肌病患者中，基于CMR衍生的HDF参数中，L-S是独立于性别、年龄的MACE预测因子，L-S升高可反映左心室纵向-横向心肌收缩力学平衡代偿失衡，有望作为提示早期DCM心肌功能恶化的新型影像标志物，可在一定程度上弥补LVEF、LGE在早期DCM风险分层中的局限性，为早期扩张型心肌病患者的预后评估、个体化治疗提供一种潜在的影像学量化工具。