0 引言

       子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势^{[1, 2]}。近年来，随着全国癌症筛查项目的普及以及以手术为核心的综合治疗在临床广泛开展，多数EC患者的预后得到改善，无病生存期（disease-free survival, DFS）得以延长。但受肿瘤异质性及肿瘤细胞微环境的影响，即便采用相同治疗方案，不同患者的治疗效果与预后仍可存在明显差异^{[3, 4]}。因此，精准预测EC患者预后，对制订个体化治疗策略、改善患者生存结局具有重要临床意义。2023版国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期系统整合肿瘤组织病理类型、肿瘤分级、分子分型三类信息，纳入淋巴血管间隙浸润（lymphovascular-space invasion, LVSI）的影响因素，并对盆腔转移、腹腔转移以及转移淋巴结的大小和位置进行细化区分，可为临床诊疗决策提供有力支持，现已成为评估EC预后的重要工具^{[5, 6, 7]}。

       基于癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）提出的EC分子亚型，包括DNA聚合酶ε（DNA polymerase epsilon, POLE）超突变型、高度微卫星不稳定性（high microsatellite instability, MSI-H）型、低拷贝数型及高拷贝数型^[8]，在EC预后判断与指导药物治疗方面具备重要参考价值，已得到学界广泛认可，然而该分子分型检测流程烦琐、检测成本较高，难以在临床中大规模常规开展。MRI凭借高软组织分辨率、多方位、多参数成像的优势，已成为EC术前诊断及分期的首选影像学检查。体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion-diffusion-weighted imaging, IVIM-DWI）作为传统DWI衍生的功能成像技术，能够无创获取病灶水分子扩散与微循环灌注信息，间接反映肿瘤生长特征与微观异质性，且检查便捷、成本可控；已有多项研究证实IVIM-DWI参数对EC病理分级、肌层浸润、风险分层具有评估价值，在预后预测领域显示出良好的应用前景^{[9, 10, 11]}。

       现有研究大多局限于单独分析IVIM-DWI影像参数与EC病理指标的相关性，较少将IVIM-DWI与临床、影像-FIGO分期等多维度指标联合构建预后评估体系；同时多数研究并未直接以术后无病生存结局作为终点事件开展验证，单一影像参数的预后预测效能有限，尚缺少可用于术前无创预测EC患者术后DFS的综合评估模型^{[12, 13, 14]}。针对上述研究空白，本研究采用回顾性分析方法，整合EC患者术前IVIM-DWI定量参数、临床基线资料以及MRI-FIGO影像分期、肿瘤大小、肌层浸润深度、淋巴血管间隙浸润等影像评估指标，以术后3年DFS作为研究终点，探讨IVIM-DWI联合临床-影像多参数在预测EC患者术后3年DFS中的临床应用价值，以期为EC患者术前个体化风险分层与治疗方案制订提供无创参考依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本文属于预后预测模型构建与内部验证研究，是一项单中心回顾性研究，遵守《赫尔辛基宣言》，经中科大附一院西区（安徽省肿瘤医院）伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2026-LLYJ-WZ-0009。回顾性收集2018年1月1日至2022年1月1日所有因疑似EC住院、完成盆腔3.0 T MRI及IVIM-DWI检查的女性患者的临床、影像及随访资料；对上述病例严格按照预设纳入、排除标准逐一筛选，所有满足纳入标准的病例均纳入本研究，不人为选择性保留或剔除病例，最终共纳入159例。所有患者均于中国科学技术大学附属第一医院西区（安徽省肿瘤医院）接受子宫+双附件切除术，术后随访截至2025年12月31日。

       纳入标准：（1）经手术病理证实为EC的患者；（2）术前均未行放疗或化疗等辅助治疗，能够在2周内行手术切除；（3）患者检查配合好，图像质量及病灶显示较优；（4）术前1周内完成常规MRI和IVIM-DWI检查。排除标准：（1）合并有其他恶性肿瘤；（2）有盆腔手术史；（3）病灶体积较小或图像伪影大，病灶难以勾画。

       从医院病历系统中收集所有患者临床和影像资料，包括患者年龄、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）水平、肿瘤最长径、FIGO分期、肌层浸润深度、淋巴血管浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）、组织学类型。FIGO分期标准采用2023版EC的FIGO分期。

       进展期事件定义为局部复发、异时性转移或死亡。DFS定义为从EC根治性手术完成日到进展期事件发生的时间；若无进展期事件发生，则DFS为手术至最后1次随访时间。DFS时间以月为单位，DFS均≥3个月。

       经纳入标准与排除标准筛选（图1），本研究最终共纳入116例EC患者，根据随访结果将入组患者分为缓解组（n=90）和进展组（n=26）。

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图1  病例筛选流程图。IVIM-DWI：体素内不相干运动扩散加权成像。
Fig. 1  Flow chart of case screening. IVIM-DWI: intra-voxel incoherent motion diffusion-weighted imaging.

1.2 检查设备及方法

       采用GE Healthcare Signa HDXT 3.0 T MR扫描仪，8通道相控阵线圈。检查前禁食4~6 h，检查前15 min肌内注射丁溴东莨菪碱20 mg以减少胃肠蠕动伪影，检查前5 min排空尿液，减少膀胱运动伪影。患者取仰卧位，足先进。平扫序列包括：轴位T1WI、垂直于子宫内膜的轴位高分辨T2WI、平行于子宫内膜的矢状位及冠状位高分辨T2WI。增强序列包括：动脉期、静脉期、延迟期的轴位LAVA-FLEX、延迟后期的矢状位LAVA-FLEX，延迟时间分别为25、60、150、180 s。扫描参数：（1）IVIM-DWI，10个b值（0、10、20、50、100、200、400、800、1200、2000 s/mm²）的轴位DWI，重复时间（repetition time, TR）4000 ms，回波时间（echo time, TE）65 ms，激励次数（number of excitation, NEX）6，视野（field of view, FOV）42 cm×42 cm，矩阵96×130，层厚4 mm，层间距1 mm。（2）LAVA-FLEX序列，TR 4.4 ms，TE 2 ms，NEX 1，FOV 34 cm×27 cm，矩阵320×224，层厚4 mm，层间距0 mm。对比剂采用钆喷酸葡胺注射液，剂量0.1 mmol/kg，流率2 mL/s，并以相同流率注入生理盐水20 mL冲管。

1.3 图像分析和后处理

       由2名放射科主治医师（均聘任主治医师岗位5年）采用双盲法在GE AW4.6工作站上于T2WI及T1WI增强序列上测量肿瘤的最大径；同时在肿瘤最大径及其上下两个层面上勾画IVIM-DWI（b=1200 s/mm²）的感兴趣区（region of interest, ROI），测量过程中参照EC影像学诊断标准，选取肿瘤的实性区域，即在增强扫描中呈不均匀强化，无囊变/坏死/出血的低信号的病灶组织，软件自动生成IVIM-DWI各参数值[表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）、真扩散系数（true diffusion coefficient, D）、假扩散系数（pseudo-diffusion coefficient, D^*）和灌注分数（perfusion fraction, f）]及相应伪彩图，如图2所示，每位阅片者逐层勾画后，先计算单个病例所有层面参数的层面平均值；再将两名阅片者各自得出的层面均值二次取平均，作为该病例最终纳入分析的定量指标。

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图2  女，70岁，进展组子宫内膜癌。2A、2B：分别为矢状位T2WI和冠状位T2WI图像，宫腔内见一类圆形混杂T2信号影；2C：IVIM-DWI（b=1200 s/mm²）呈高信号；2D：T1WI增强扫描后病灶呈不均匀强化；2E：ADC值的伪彩图，其值为0.69×10^-3 mm²/s；2F：D值的伪彩图，其值为0.56×10^-3 mm²/s；2G：D^*值的伪彩图，其值为11.00×10^-3 mm²/s；2H：f值的伪彩图，其值为13.60%。IVIM-DWI：体素内不相干运动扩散加权成像；ADC：表观扩散系数；D：真扩散系数；D^*：假扩散系数；f：灌注分数。
Fig. 2  Female, 70 years old, endometrial carcinoma of the progressive group. 2A and 2B: Sagittal T2WI and coronal T2WI images, respectively. A class of round mixed T2 signal lesion is observed in the uterine cavity. 2C: IVIM-DWI image (b = 1200 s/mm²) shows marked hyperintense signal. 2D: The lesion demonstrated heterogeneous enhancement on contrast-enhanced T1WI. 2E: Pseudocolor map of ADC value, with a mean value of 0.69 × 10^-3 mm²/s. 2F: Pseudocolor map of D value, with a mean value of 0.56 × 10^-3 mm²/s. 2G: Pseudocolor map of D^* value, with a mean value of 11.00 × 10^-3 mm²/s. 2H: Pseudocolor map of f value, with a mean value of 13.60%. IVIM-DWI: intra-voxel incoherent motion diffusion-weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient; D: pure diffusion coefficient; D^*: pseudo-diffusion coefficient; f: perfusion fraction.

1.4 随访管理

       对所有入组病例进行规范化随访，随访截止时间统一，所有患者随访时长不少于3年。以3年DFS作为研究终点，随访期间未发生非肿瘤相关死亡、第二原发恶性肿瘤等竞争风险事件，避免了竞争终点带来的统计偏倚。术后1年内于3、6、12个月分别随访1次。第2~3年内每3~6个月随访1次，随后每半年随访1次，随访截止时间为2025年12月31日。随访内容包括病史采集、妇科检查、肿瘤标志物、胸部CT、腹盆部B超、盆腔MRI以及其他必要检查。

1.5 统计学分析

       对获得的影像学数据分别进行组内相关系数分析（intra-class correlation coefficient, ICC），ICC>0.75提示一致性较好。

       所有统计分析均使用R 4.0.3。先对所有定量参数进行正态性检验，符合正态分布的以均数±标准差（x¯±s）表示；偏态分布则用M（Q1，Q3）表示。分类变量采用频数（百分比）表示。两组之间的差异分析，正态分布的连续变量采用独立样本t检验，非正态分布连续变量采用Mann-Whitney U检验，分类变量采用卡方检验或Fisher's精确检验。采用分层抽样按7∶3的比例随机分为训练集（n=81）和验证集（n=35）。然后采用多因素logistic回归构建预测EC术后3年DFS的模型，建立联合预测因子。通过以下几种方法评价模型效能：（1）采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）评价模型的预测能力，联合模型与单变量的AUC差异采用DeLong检验进行比较；（2）采用校准曲线评估模型的准确性；（3）采用决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估模型辅助决策的临床净收益。当双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察者间一致性分析

       观察者间测得的定量数据ICC值均大于0.75，一致性良好（表1）。

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表1  观察者间测量数据一致性
Tab. 1  Inter-observer consistency of measured data

2.2 临床病理及IVIM-DWI相关参数资料的单因素分析

       本研究共纳入116名患者，其中81名患者被分配到训练集，35名患者被分配到验证集。如表2所示，在训练集和验证集之间没有观察到IVIM-DWI参数或临床病理参数的统计学显著差异（P>0.05），证实了两个数据集的可比性。

       单因素分析显示，缓解组与进展组在以下变量上存在显著差异：ADC值（P<0.01）、D值（P<0.01）、FIGO分期（P=0.02）、组织学类型（P<0.01）和LVSI（P<0.01）均有显著差异；其余临床病理及MRI相关参数在两组间差异均无统计学意义（表3）。

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表2  训练集和验证集各临床病理及IVIM-DWI参数的比较
Tab. 2  Comparison of clinico pathological and IVIM-DWI parameters between the training set and validationset

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表3  训练集各临床病理及IVIM-DWI参数的单因素分析
Tab. 3  Univariate analysis of clinico pathological and IVIM-DWI parameters in the training set

2.3 多因素logistic回归筛选影响EC患者术后DFS的独立危险因素

       为控制多重共线性偏倚，对所有候选变量进行共线性诊断（表4）。结果提示ADC与D值存在共线性（VIF=6.2>5，容忍度<0.16），其余变量VIF均<5，无显著共线性；故排除ADC值后行多因素分析。

       多因素logistic回归（表5）显示D值、组织学类型、LVSI为EC患者3年DFS的独立危险因素（P均<0.05）。进一步采用Firth惩罚回归进行验证，结果与常规logistic回归一致，D值（P=0.001）、组织学类型（P=0.001）、LVSI（P=0.015）仍为独立预后影响因素。

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表4  训练集各临床病理及IVIM-DWI参数的共线性诊断
Tab. 4  Collinearity diagnosis of clinicopathological and IVIM-DWI parameters in the training set

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表5  训练集各临床病理及IVIM-DWI参数的多因素逻辑分析
Tab. 5  Multivariate logistic regression analysis of clinico pathological and IVIM-DWI parameters in the training set

2.4 评估训练集和验证集联合预测因子预测EC术后3年DFS的效能

       基于回归方程结果，本研究分别利用训练集与验证集数据绘制ROC曲线，结果显示：训练集的AUC为0.972，对应敏感度94.4%、特异度88.9%；验证集的AUC为0.870，对应敏感度100%、特异度74.1%；联合预测因子的预测效能均高于各单变量，部分差异具有统计学意义（P<0.05）。如图3A、图3D和表6所示。这些结果表明联合预测因子具有良好的区分度。

       训练集与验证集联合预测因子的校准曲线（图3B、图3E）均贴近理想对角线，提示模型预测概率与实际观测概率一致性良好；Hosmer-Lemeshow检验结果显示，训练集χ²=0.931，df=8，P=0.999；验证集χ²=2.278，df=7，P=0.943，均提示模型校准度良好。

       训练集和验证集联合模型的DCA（图3C、图3F）结果提示，在0.10~0.80阈值区间内模型净获益优于两条参考曲线，该区间覆盖临床常用决策阈值，模型具备较好的临床应用价值。

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图3  评估训练集和验证集联合预测因子预测子宫内膜癌术后3 年无病生存期的效能。3A、3D分别为训练集和验证集的联合预测因子及单项指标的ROC 曲线。3B、3E分别为训练集和验证集的联合预测因子的校准曲线，y轴表示预测无病生存，x轴表示实际发生率，对角虚线表示理想中完美预测；红实线表示联合预测因子的预测效能，与对角线虚线越接近表示模型预测准确性越好。3C、3F分别为训练集和验证集的联合预测因子的决策曲线分析，y轴表示标准净收益，x轴表示风险阈值；绿水平虚线表示所有患者都没有无病生存的假设，蓝实线表示所有患者都有无病生存的假设；红实线表示联合预测因子的临床获益，临床净获益在0.2~0.8 的范围内更高。ROC：受试者工作特征。
Fig. 3  Evaluate the efficacy of the combined predictive factor in predicting the 3-year disease-free survival (DFS) postoperative for endometrial carcinoma in the training set and validation set. 3A and 3D show the ROC curves of the combined predictive factor and individual indicators in the training set and validation set, respectively. 3B and 3E display the calibration curves of the combined predictive factor for the training set and validation set. The y-axis represents predicted DFS, and the x-axis indicates the actual incidence rate. The diagonal dashed line represents the ideal perfect prediction; the solid red line reflects the predictive performance of the combined predictive factor, and a closer distance to the diagonal dashed line indicates better predictive accuracy of the model. 3C and 3F present the decision curves of the combined predictive factor in the training set and validation set, respectively. The y-axis denotes standardized net benefit, and the x-axis represents the risk threshold. The horizontal green dashed line corresponds to the hypothesis that no patients achieve DFS, while the solid blue line represents the hypothesis that all patients attain DFS. The solid red line indicates the clinical benefit of the combined predictive factor, with a higher clinical net benefit within the risk threshold range of 0.2 to 0.8. ROC: receiver operating characteristic.

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表6  单项指标和联合模型的诊断效能比较（DeLong检验）
Tab. 6  Comparison of diagnostic performance of individual parameters and the combined model (DeLong test)

3 讨论

       本研究探讨术前依据MRI表现的FIGO分期结合IVIM-DWI相关参数预测EC患者术后3年DFS的可行性，并创新性地将IVIM-DWI与临床病理参数相结合，构建联合预测模型以期进一步提升预测EC患者术后3年DFS的准确性。结果发现联合模型预测效能显著优于单独组织学类型、LVSI病理指标，虽联合模型相较D值未体现显著增量预测价值，但二者均具备良好区分能力。

3.1 IVIM-DWI定量参数预测DFS的价值

       与传统的单指数模型DWI技术不同，基于双指数模型的IVIM-DWI技术通过应用多个b值，能够将水分子的扩散信息与微循环灌注信息有效分离。这一技术克服了传统DWI技术的局限，使得病变扩散信息的反映更为精确。目前，IVIM-DWI技术已被广泛应用于多种肿瘤的鉴别诊断、分期分型以及疗效预测等领域^{[15, 16, 17]}。

       在本项研究中，进展组的D值、ADC值显著低于缓解组（P<0.05），这与WANG等^[18]的研究结果相一致。D值是肿瘤组织内水分子扩散真实情况的反映，进展组的肿瘤细胞增殖速度加快、体积增大，导致细胞外间质间隙缩小，限制了水分子的扩散，从而D值降低。因此，较低的D值与EC患者术后复发或转移的高风险相关是合乎逻辑的。

       D^*和f值反映了组织内微循环灌注的状况，主要受到肿瘤组织内毛细血管数量、血流速度以及血管通透性等因素的影响。从病理学的角度来看，进展组的肿瘤更易形成大量微血管，这通常会导致微循环灌注的增加^[19]。然而，本研究显示进展组的D^*和f值均低于缓解组，但组间差异无统计学意义，这与上述理论及既往报道结果相悖^{[20, 21]}。笔者推测可能的原因包括：（1）进展组的肿瘤细胞增殖过快，部分细胞侵入微血管，导致血流速度减缓，甚至部分微血管受损，从而降低了灌注水平。例如MENG等^[22]学者就发现，在EC中，Ki-67低表达组的f值高于Ki-67高表达组；此外，ZHANG等^[23]的研究也提示，EC患者的f值与肿瘤风险程度呈负相关。（2）肿瘤内部的微循环状态是一个不断变化的过程，FIGO分期的不同、肿瘤大小的差异等因素都可能对肿瘤内部的微环境产生影响，进而影响D^*和f值的可重复性^{[24, 25]}。

3.2 EC患者临床及病理参数预测DFS的价值

       本研究中，组织学类型被证实是影响EC预后的独立危险因素，这与先前的研究结果一致^[26]。根据2023版FIGO分期标准，EC被划分为非侵袭性和侵袭性两种组织学类型。侵袭性EC主要包括高级别子宫内膜样癌和非子宫内膜样癌，这些类型表现出显著的异质性，并且细胞增殖分裂更为活跃，因此它们更倾向于复发或转移。LVSI在病理学上被定义为在淋巴管或脉管内发现的肿瘤细胞^{[27, 28, 29]}。已有研究表明，LVSI阳性会显著升高患者发生淋巴结转移的风险，此外，LVSI阳性患者往往原发肿瘤体积更大、病理分级更高，肌层浸润深度也更深^{[30, 31, 32]}。本研究也得出了类似的结论，即LVSI阳性的患者复发和转移的概率更高，这表明LVSI是影响DFS预后的独立危险因素。

       本研究中，FIGO分期在单因素分析中显示出统计学差异，但并非影响DFS预后的独立危险因素。分析原因如下：一方面，本研究整体样本量不足，降低了结果的估计精度；另一方面，2023版FIGO分期纳入了分子分型信息，其中p53状态可更准确地反映EC的恶性程度^{[33, 34]}，但本研究中部分患者手术时间较早，且分子分型检查费用较高，导致部分患者缺乏分子分型结果，进而影响了FIGO分期的准确性。

       与此同时，本研究也未发现子宫肌层浸润深度及肿瘤体积与EC患者术后DFS存在显著关联，这一结果与UREYEN等^[35]研究者此前得到的结论一致。笔者推测，该结果的成因可能有三点：第一，部分患者病灶体积较小，但组织学分级更高；第二，部分患者合并子宫腺肌症，可能导致肿瘤体积测量结果出现偏差；第三，本研究纳入的FIGO Ⅳ期患者数量较少，这种分期构成偏差可能会造成数据选择偏倚。因此，仅单独依靠术前MRI或临床病理特征，很难准确预测EC患者术后的DFS，有必要整合多类指标构建联合预测模型。

3.3 IVIM-DWI参数联合临床及病理参数预测DFS的价值

       本研究结果显示，D值、组织学类型和LVSI是预测EC患者DFS的独立危险因素，但单一参数本身存在局限性，无法全面、准确地预测患者预后。因此，我们基于D值、组织学类型和LVSI构建了联合预测模型，该模型在训练集和验证集中的ROC曲线AUC分别为0.972和0.870，且校准曲线和DCA曲线也显示该模型具备较好的预测准确性与临床净效益，提示IVIM-DWI定量参数联合临床病理特征，能够改善EC患者术后DFS的预测能力。该方法在一定程度上弥补了单一参数预测偏倚大、效能不足的问题，具备一定的临床实用价值。

3.4 本研究的局限性

       本研究存在以下局限性：（1）样本量较小，这可能会导致结果出现偏倚，因此本研究亟需多中心、大样本的数据支持，进行外部验证。（2）大多数患者的病理结果缺少分子分型信息，这可能导致其FIGO分期存在一定的偏差。（3）logistic回归未考虑生存时间与删失，无法反映远期复发风险差异，后续可结合Cox模型开展更长随访周期的生存分层分析。

4 结论

       综上所述，组织学类型、D值、LVSI是EC患者DFS的独立危险因素。三者构建的联合模型区分效能良好，预测性能优于组织学类型及LVSI，与D值相比差异无统计学意义，可为EC患者术后DFS风险评估提供参考。