0 引言

       上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）是致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，全球新发病例近30万例，死亡病例超过20万例^[1]。由于其隐匿症状且缺乏筛查技术，约75%的患者确诊时已处于晚期，5年生存率不足50%^{[2, 3]}。腹膜转移是EOC最常见的转移方式，与患者预后紧密相关^[4]。根据国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期标准，肿瘤局限于盆腔内的腹膜播散属于Ⅱ期疾病范畴，而出现盆腔外腹膜转移则进入Ⅲ期，并可进一步根据盆腔外腹膜转移灶的范围和大小进行亚分期^[5]。与局限于盆腔的病变相比，盆腔外腹膜转移通常提示更高的肿瘤负荷，对于盆腔外腹膜转移风险较高的患者，需要进一步评估上腹部及腹膜病灶分布、完全减瘤的可能性及患者手术耐受情况，并据此优化转诊、手术方案或进一步评估新辅助化疗的可行性^{[6, 7, 8]}。

       磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）具有优越的软组织对比度和多序列能力，对EOC腹膜转移的术前评估具有重要价值^[9]。然而，MRI影像征象的解读在较大程度上依赖放射科医师的经验，主观性较强。对于腹膜表面较小的肿瘤种植灶，经验不足的医师可能发生漏诊，从而增加患者二次手术或治疗延误的风险^{[10, 11]}。因此，亟需建立一种客观、准确且可重复的方法，以辅助评估EOC患者盆腔外腹膜转移风险。

       近年来，影像组学能够分析医学影像图像中肉眼不可见的高通量特征，是实现肿瘤客观、准确影像评估的最有前景的新兴方法之一^[12]。已有研究表明，基于MRI的影像组学模型可用于预测EOC患者的腹膜转移状态^{[13, 14]}。然而，这些研究通常未进一步区分盆腔内腹膜转移与盆腔外腹膜转移，且存在样本量较小、缺乏外部验证等局限。此外，传统影像组学多基于整体肿瘤区域提取特征，难以充分反映肿瘤内部微环境的空间异质性。生境影像组学通过将肿瘤划分为具有不同影像表型特征的亚区域，可更精细地表征肿瘤空间异质性，并已在肿瘤精准诊疗中显示出潜在价值^{[15, 16]}。近年来，国内已有研究将MRI生境分析应用于卵巢癌的疗效及耐药风险评估，这些研究显示生境分析方法有助于提高EOC铂耐药或PARP抑制剂耐药的预测性能^{[17, 18]}。然而，MRI生境影像组学在术前预测EOC盆腔外腹膜转移，以及辅助术前分期和治疗决策方面的价值仍有待进一步明确。

       因此，本多中心回顾性研究旨在开发并验证一种整合MRI生境影像组学的预测模型，用于术前无创、精准评估EOC患者盆腔外腹膜转移风险，以期为卵巢癌个体化诊疗提供新的影像学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究回顾性纳入2013年12月1日至2023年5月31日苏州市立医院和2017年6月1日至2021年6月30日淮安市第一人民医院两个中心共301例EOC患者的临床和MRI影像资料。其中，苏州市立医院206例患者作为训练集，淮安市第一人民医院95例患者作为外部测试集。纳入标准：（1）组织病理学证实EOC；（2）接受肿瘤细胞减灭术；（3）年龄≥18岁；（4）手术与术前MRI检查不超过2周。排除标准：（1）手术记录或病理报告中缺乏详细的盆腔外腹膜转移状态信息；（2）合并其他恶性肿瘤；（3）术前接受放疗或化疗，可能影响MRI表现；（4）图像质量不佳，如存在明显伪影等。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并经苏州市立医院伦理委员会（批准文号：K-2025-074-K01）和淮安市第一人民医院伦理委员会（批准文号：KY-2022-045-01）批准，免除受试者知情同意。

1.2 MRI采集与图像处理

       MRI检查采用配备相控阵线圈的1.5 T或3.0 T扫描仪完成，包括西门子Aera、Avanto、Verio、Spectra及飞利浦Achieva、Ingenia CX。研究选用横断位脂肪抑制T2加权成像（fat-suppressed T2-weighted imaging, FS-T2WI）序列图像。主要扫描参数：重复时间3000~6000 ms，回波时间80~120 ms，层厚3~5 mm，层间距0~5 mm，视野220~280 mm，矩阵256~320×256~320。部分扫描参数可能会根据患者体型、病灶范围及临床检查需要进行小幅调整。

       图像预处理及分割采用ITK-SNAP软件（版本3.8.0）和Python（版本3.8.6）完成。为减少两个中心MRI设备型号及主要扫描参数的差异，进行如下预处理步骤：（1）采用N4偏置场校正以减小不同扫描仪磁场不均匀性的影响；（2）将图像重采样为1 mm× 1 mm× 1 mm体素；（3）将每例患者图像强度归一化至0~1范围。

       图像分割首先由一名具有5年盆腔疾病诊断经验的放射科医师在FS-T2WI图像上手动逐层勾画肿瘤边界，因EOC病灶多为囊实性，故分割时包含囊性和实性成分。随后，将所有层面的肿瘤区域叠加形成三维感兴趣体积（volume of interest, VOI）用于后续生境分析。经1个月洗脱期后，该医师和另一位较高年资的放射科医师分别从训练集中随机抽取30例病例重复勾画，并采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评价观察者内和观察者间一致性。VOI勾画过程中，两名医师均不知晓患者的病理及转移状态。

1.3 生境聚类与影像组学特征提取

       首先，在肿瘤VOI内计算每个体素的18个影像组学特征，以定量表征肿瘤内部纹理及空间异质性。随后，基于Python的scikit-learn库，采用K-means算法对肿瘤生境亚区域进行无监督聚类。该方法以体素特征之间的平方欧氏距离作为相似性度量，根据体素间特征相似性将所有体素划分至不同聚类，并在原始图像空间中可视化为空间生境亚区域。研究采用Silhouette系数评估不同聚类数下的聚类效果，在3~10个聚类数范围内的最大值对应最佳的聚类数量。

       影像组学特征提取采用基于Python的开源工具包PyRadiomics完成。在每个生境亚区域内分别提取一阶统计特征、形状特征、纹理特征、拉普拉斯-高斯滤波特征和小波特征，所有提取特征均符合图像生物标志物标准化倡议标准^[19]。为保证特征稳定性，首先进行ICC分析，仅保留ICC>0.80的特征。随后，对保留特征进行Z-score标准化，使不同特征具有相近的尺度和分布。

       由于影像组学特征维度较高，且单次特征筛选结果可能存在偶然性，研究采用基于100次随机抽样的稳定特征筛选策略。每次随机选取训练集90%的病例进行特征筛选。首先，采用Mann-Whitney U检验比较组间特征差异，保留P<0.05的特征。随后，采用随机森林算法计算各特征的重要性权重，并通过Spearman相关分析计算特征两两之间的相关系数。对于相关系数r>0.90的特征对，剔除其中重要性权重较低的特征。最后，采用最小绝对收缩选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）进一步筛选非零系数特征，以降低多重共线性。100次筛选中出现频率位于前10的特征被纳入最终模型构建。

1.4 模型构建与验证

       考虑到不同机器学习算法的性能可能受数据特征和应用场景影响，本研究基于筛选后的生境影像组学特征，分别构建逻辑回归、支持向量机（support vector machine, SVM）、随机森林和K近邻模型，并采用网格搜索确定最佳超参数。超参数范围见表1。使用训练集进行10折交叉验证，并比较不同算法的平均性能，以确定最优生境影像组学模型。此外，为评估生境影像组学相较于传统影像组学的增量价值，本研究进一步构建了传统影像组学模型。传统影像组学特征从完整肿瘤VOI中提取，其特征预处理、筛选及模型构建流程与生境影像组学模型保持一致。

       进一步利用单因素逻辑回归分析年龄、绝经状态、腹痛、腹胀及血清CA125水平。由于血清CA125呈偏态分布，建模前对其进行对数转换。为了避免遗漏潜在的临床预测因子，本研究采用相对宽松的P<0.10作为纳入多因素逻辑回归分析的标准。在多因素逻辑回归分析中，P<0.05的变量被认为是独立临床预测因子，并用于构建临床模型。最后，将独立临床预测因子与生境影像组学模型评分共同作为输入变量，构建集成模型。

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表1  不同机器学习算法及其超参数搜索范围
Tab. 1  Hyperparameter search ranges for different machine learning algorithms

1.5 模型评价

       模型构建与评估采用Python（版本3.8.5）完成。各模型的预测性能主要采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线进行评估，同时计算曲线下面积（area under the curve, AUC），准确度、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。采用10折交叉验证评估模型稳定性，结果以均数±标准差表示。采用Brier评分和校准曲线评估模型预测概率与实际结局之间的一致性。采用决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评价模型的临床净获益。此外，采用SHapley Additive exPlanations（SHAP）方法量化各生境影像组学特征对模型预测结果的贡献，以解释生境影像组学特征在模型预测中的作用。

1.6 统计学分析

       统计学分析采用SPSS软件（版本29，IBM）完成。符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，偏态分布的连续变量以中位数（四分位距）表示；分类变量以例数（百分比）表示。组间符合正态分布的连续变量比较采用独立样本t检验，偏态分布连续变量比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量比较采用χ²检验或Fisher精确检验。采用DeLong检验比较不同模型间AUC差异。所有统计检验均为双侧检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

       本研究共纳入来自两个中心的301例符合条件的患者，年龄（55±12）岁，其中无盆腔外腹膜转移患者148例，有盆腔外腹膜转移患者153例。训练集包括206例患者，外部测试集包括95例患者。无论在训练集还是外部测试集，盆腔外腹膜转移组与无盆腔外腹膜转移组在肿瘤分型、病理亚型、腹胀及血清CA125水平差异具有统计学意义（P<0.05）。患者的临床特征详见表2。

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表2  训练集和外部测试集患者的临床病理信息
Tab. 2  Clinicopathologic characteristics of all patients in training set and external test set

2.2 生境影像组学分析

       根据Silhouette系数，最佳聚类数确定为3（图1）。因此，本研究在所有患者中识别出3个肿瘤生境亚区域（H1~H3），其中H2表示T2显著高信号的囊性成分，H3表示T2稍高信号的壁结节等实性成分，H1表示T2稍低信号的其他实性成分，示例见图2。每个生境亚区域提取1223个影像组学特征，每例患者共提取3669个特征。经基于筛选频率的特征筛选后，最终保留10个特征用于后续建模，其中4个来自H1亚区，3个来自H2亚区，3个来自H3亚区（图3A）。10折交叉验证结果显示，SVM算法构建的模型平均AUC为0.832±0.086，优于逻辑回归算法（AUC=0.803±0.100）、K近邻算法（AUC=0.776±0.076）和随机森林算法（AUC=0.779±0.075）。SHAP分析显示，H1_wavelet-HHL_glcm_MCC对模型预测贡献最大，该特征值低倾向于推动模型预测为盆腔外腹膜转移，而较高特征值则倾向于降低预测概率。（图3B）。

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图1  不同聚类数下的Silhouette系数变化曲线，选出最佳聚类数（k=3）。
Fig. 1  Variation curve of the silhouette coefficient across different numbers of clusters, with the optimal number of clusters (k = 3).

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图2  高级别浆液性癌患者横断位脂肪抑制T2 加权图像（2A、2D），生境亚区生成结果（2B、2E）；红色为H1 亚区，绿色为H2 亚区，蓝色为H3 亚区）及对应三维空间结构示意图（2C、2F）。上排为48 岁右侧高级别浆液性癌患者，无盆腔外腹膜转移；下排为57 岁右侧高级别浆液性癌患者，存在盆腔外腹膜转移。
Fig. 2  Axial fat-suppressed T 2-weighted image (2A, 2D) of patients with high-grade serous carcinoma, generated habitat subregion (2B, 2E); the H1, H2, and H3 subregions are shown in red, green, and blue, respectively), and corresponding three-dimensional spatial structure schematic diagrams (2C, 2F). The upper row shows a 48-year-old patient with right high-grade serous carcinoma without extra-pelvic peritoneal metastasis, and the lower row shows a 57-year-old patient with right high-grade serous carcinoma with extra-pelvic peritoneal metastasis.

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图3  生境影像组学特征筛选及SHAP可解释性分析。3A：基于100次随机抽样的稳定特征筛选结果，显示最终保留的重复性最高的10个生境影像组学特征及其出现频率；3B：生境影像组学模型的SHAP蜂群图。横坐标为SHAP值，表示特征对模型输出的影响方向和大小；每个点代表一个样本，颜色表示特征取值大小，红色代表高取值，蓝色代表低取值。
Fig. 3  Habitat radiomics feature selection and SHAP interpretability analysis. 3A: Stable feature selection results based on 100 repeated random samplings, showing the 10 retained habitat radiomics features with the highest reproducibility and their selection frequencies. 3B: SHAP beeswarm plot of the habitat radiomics model. The x-axis represents the SHAP value, indicating the direction and magnitude of each feature’s impact on model output. Each dot represents a sample, and the color indicates the feature value, with red indicating high values and blue indicating low values.

2.3 不同模型的性能比较

       多因素逻辑回归分析显示，对数转换后的血清CA125水平是盆腔外腹膜转移的独立临床预测因子（OR=2.12，95% CI：1.66~2.69，P<0.001），并据此构建临床模型。10折交叉验证结果显示（图4），集成模型的平均AUC为0.850±0.079，优于临床模型（AUC=0.774±0.049）、传统影像组学模型（AUC=0.825±0.103）和生境影像组学模型（AUC=0.832±0.086）。在外部测试集中，集成模型的AUC为0.858（95% CI：0.765~0.935）高于生境影像组学模型0.838（95% CI：0.744~0.916）、传统影像组学模型0.824（95% CI：0.734~0.902）和临床模型0.787（95% CI：0.691~0.881）（图5），其中集成模型与临床模型之间的AUC差异具有统计学意义（Z=2.001，P=0.045，DeLong检验）。交叉验证和外部测试的各模型的其他性能比较结果见表3。

       决策曲线分析结果显示（图6），在外部测试集中，当阈值概率为0.10~0.90时，集成模型较“全部干预”和“均不干预”策略具有更高的净获益。训练集和外部测试集的校准曲线显示（图7），集成模型的预测结果与实际结局具有较好一致性，Brier评分分别为0.166和0.145，提示其校准性能优于单一生境影像组学模型和临床模型。

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图4  临床模型（4A）、传统影像组学模型（4B）、生境影像组学模型（4C）及集成模型（4D）在10折交叉验证中的ROC曲线。AUC：曲线下面积；ROC：受试者工作特征。
Fig. 4  ROC curves of the clinical model (4A), conventional radiomics model (4B), habitat radiomics model (4C), and ensemble model (4D) in 10-fold cross-validation. AUC: area under the curve; ROC: receiver operating characteristic.

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图5  外部测试集中不同模型预测的ROC曲线。ROC：受试者工作特征。
Fig. 5  ROC curves of different models in the external test cohort. ROC: receiver operating characteristic.

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图6  不同模型预测盆腔外腹膜转移的决策曲线分析。6A：训练集；6B：外部测试集。
图7  不同模型的校准曲线。7A：训练集；7B：外部测试集。
Fig. 6  Decision curve analysis of different models for predicting extra-pelvic peritoneal metastasis. 6A: The training cohort. 6B: The external test cohort.
Fig. 7  Calibration curves of different models. 7A: The training cohort. 7B: The external test cohort.

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表3  不同模型的预测效能比较
Tab. 3  Comparison of predictive performance among different models

3 讨论

       本研究基于双中心EOC患者术前FS-T2WI图像，构建了一种整合生境影像组学和临床预测因子的预测模型，用于术前无创精准评估盆腔外腹膜转移风险。对于转移高风险的患者，可进一步加强上腹部和腹膜转移灶的影像学评估，并结合多学科讨论综合判断肿瘤负荷、手术可切除性及患者一般状况。对于肿瘤负荷较高、完全减瘤可能性较低的患者，可进一步评估新辅助化疗的可行性。生境分析结果还提示了EOC内部存在可由MRI定量表征的空间异质性。联合独立临床预测因子后的集成模型获得了最佳的预测效能，该模型经异质性数据集训练及严格的外部测试验证，显示出较好的泛化能力，可为EOC患者术前风险分层和临床决策提供辅助信息。

3.1 生境影像组学在EOC盆腔外腹膜转移预测中的潜在价值

       传统影像组学分析方法往往将肿瘤视为一个整体，但该技术通常忽略了肿瘤内部不同区域在组织成分、功能状态、浸润与侵袭程度等方面的异质性。EOC是一个高度异质性的疾病，因此其转移行为可能难以由病灶的整体影像表型决定，而与肿瘤内部具有不同生物学特征的局部亚区域密切相关。相比之下，生境影像组学分析法能够通过识别和划分肿瘤内部的异质性区域，允许我们更细致地探索不同生境亚区域对EOC腹膜转移状态的影响^[20]。本研究通过无监督聚类得到基于FS-T2WI信号的3个空间生境亚区；观察提示存在盆腔外腹膜转移患者H2（T2高信号囊性）占比倾向降低，H1（T2稍低信号实性）占比倾向升高，这也证实了EOC内部组织结构和微环境的空间异质性。

       近期，有研究利用两中心157例晚期高级别浆液性卵巢癌患者，成功构建了基于DWI-MRI的生境影像组学模型，用于预测一线PARP抑制剂维持治疗后的耐药风险和PFS分层^[18]。另有回顾性研究纳入两中心273例EOC患者，基于术前多参数MRI构建空间生境影像组学模型，用于预测铂耐药风险，并进一步表明影像组学特征与血浆脂质指标之间存在相关性^[21]。上述研究主要关注治疗敏感性和预后，而本研究聚焦于治疗前盆腔外腹膜转移状态的评估，不仅拓展了生境影像组学在EOC中的应用场景，也进一步提供了其相较传统全肿瘤影像组学可能具有增量价值的证据。

3.2 生境影像组学建模方案的鲁棒性与创新性

       与既往两项卵巢癌MRI生境影像组学研究相比，本研究在肿瘤VOI的勾画范围一致，均包含了病灶的囊性和实性成分^{[17, 18]}。这是因为囊变、坏死及实性成分共同构成了卵巢癌病灶内部的空间异质性。然而，本研究在生境划分策略上有所差异。BI等^[17]团队基于T2WI、ADC和CE-T1WI多参数MRI信息，采用K-means聚类并以Calinski-Harabasz指数确定最终的生境亚区；LIN等^[18]则基于单一DWI序列，采用高斯混合模型进行生境划分。与上述研究不同的是，本研究采用了Silhouette系数综合评价不同聚类数下的簇内紧密度和簇间分离度，以确定最优生境数量。此外，本研究仅采用临床常规且无需对比剂的FS-T2WI进行生境分析，降低了多序列配准和增强扫描的依赖。

       可重复性差是制约影像组学模型临床转化的关键因素之一^[22]。针对这一问题，本研究采用了一种基于特征出现频率的筛选策略，通过多次重复抽样并选择高稳定性特征进行建模，以减少单次数据划分或偶然抽样对特征选择结果的影响，从而提高模型的稳健性和可重复性。类似的方法也已应用于早期EOC鉴别诊断的相关研究中^[23]。可解释性不足是限制临床医生信任影像组学模型的重要因素。因此，本研究进一步对生境影像组学模型进行了SHAP可解释性分析，以展示不同生境特征对盆腔外腹膜转移预测的贡献。结果显示，H1_wavelet-HHL_glcm_MCC不仅是重复性最高的特征，也是对模型预测贡献最大的特征。该特征来源于H1生境亚区域，wavelet-HHL表示该特征基于小波变换图像提取，突出图像中特定空间频率下的纹理细节，glcm_MCC表示灰度共生矩阵中的最大相关系数，突出图像不同灰度之间的空间相关性。因此，该特征提示H1区域内的纹理异质性可能与EOC盆腔外腹膜转移潜能相关。

       与早期基于MRI影像组学预测EOC患者腹膜转移状态的单中心研究相比^{[13, 14]}，本研究纳入两个中心的数据，并采用10折交叉验证联合外部测试的验证方法对模型进行评估。10折交叉验证相当于多次构建内部验证集，并以平均结果反映模型的整体性能，有助于降低单次数据划分带来的结果偏倚；外部测试集则能够更客观地评价模型在异质性数据中的稳定性和泛化能力。这一验证策略符合最新影像组学研究指南对模型开发与验证的要求^{[24, 25]}。此外，虽然多参数MRI能够为肿瘤异质性解析提供更丰富的功能和解剖信息，但已有研究表明，仅基于T2加权图像的影像组学方法即可用于卵巢癌分型和分类^{[26, 27]}，这表明单一常规序列仍能够保留与肿瘤生物学行为相关的关键信息。因此，本研究基于FS-T2WI构建模型有助于降低对复杂扫描方案的依赖，减少检查时间和患者负担，并提高模型在不同医疗机构中的推广可行性。

3.3 临床变量与生境影像组学特征融合的意义

       本研究观察到，仅依赖临床变量构建的模型预测EOC盆腔外腹膜转移的效能有限，但将其与生境影像组学模型相结合后，可获得最佳预测效能。因此，仅仅依赖单一模态的信息可能难以全面反映肿瘤的转移风险，而多模态信息融合能够实现优势互补。类似的融合建模策略在前列腺癌和肝癌等肿瘤研究中也已得到验证^{[28, 29]}。CA125是纳入集成模型的关键临床预测因子，这可能与其参与EOC转移过程的生物学机制有关。既往研究表明，CA125有助于肿瘤细胞逃避免疫系统监视，并促进肿瘤转移和生长^[30]。此外，在既往卵巢癌的研究中CA125均作为关键因素使得模型的预测效能有所提升^{[13, 14]}。在其他癌症相关研究中，CA125赋能腹膜转移预测的作用也得到证实^{[31, 32]}。因此，本研究进一步支持了CA125作为重要肿瘤标志物在识别EOC转移风险、提高术前分期准确性中的应用价值。

3.4 研究的局限性

       本研究仍存在以下局限性。首先，本研究为回顾性研究，可能存在固有的选择偏倚。此外，设备及扫描参数差异所导致的成像异质性、人工分割的偏倚等也可能影响模型的泛化性。因此，模型的预测效能和泛化能力仍需在更大规模的前瞻性、多中心和更大样本研究中进一步验证。其次，本研究未实现MRI生境亚区与病理切片的空间配准，因此目前尚不能将生境亚区域等同于特定的组织学表型，未来可结合病理、免疫组化或空间组学进行影像-病理空间对应分析，以进一步明确各生境的生物学基础。最后，本研究模型仅基于FS-T2WI构建，虽然有助于提高模型的临床可及性，但其对肿瘤细胞密度、扩散受限、血供特征等信息的表征仍有限，未来仍需进一步探索多参数MRI序列在生境划分和转移预测中的增益价值。

4 结论

       综上所述，本研究开发并验证了一种联合临床变量和MRI生境影像组学特征的预测模型，可用于术前无创预测EOC患者盆腔外腹膜转移状态。该模型有潜力辅助EOC患者术前精准分期、转移风险分层及个体化治疗决策制定。