0 引言

       阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，也是导致痴呆的主要原因之一^[1]。近年来，随着疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）的发展，AD的诊疗模式正由传统症状导向逐渐转向以生物标志物为核心的精准医学模式^[2]。

       2018年，美国国家老龄研究所-阿尔茨海默病协会（National Institute of Aging and Alzheimer's Association, NIA-AA）提出ATN（amyloid/tau/neurodegeneration）诊断框架，将AD核心病理过程分为β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）沉积（A）、tau病理（T）及神经变性（N）三大维度，建立了基于病理机制的生物学分类体系^[3]。2024年，NIA-AA在ATN框架基础上进一步完善了AD生物标志物体系，由相对平行的生物标志物分类转向分层式的体系。核心1生物标志物主要包括Aβ正电子发射断层成像（positron emission tomography, PET）和体液磷酸化tau（phosphorylated tau, p-tau）标志物（如p-tau181、p-tau217）及其与Aβ的比值，其异常可用于建立AD的生物学诊断。核心2生物标志物主要包括tau PET成像及体液特定tau蛋白片段，主要用于AD生物学分期和预后评估。同时，¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-fluorodeoxyglucose, ¹⁸F-FDG）PET及MRI可用于评估神经变性（N）和神经炎症（inflammation, I），属于AD发病机制中重要的非特异性生物标志物。而血管损伤（vascular injury, V）和α-突触核蛋白病理（α-synucleinopathy, S）被归为非AD共病理相关标志物^[4]。2024版NIA-AA修订标准进一步强调了识别非AD共病理的重要性，形成了更全面的ATX(N)框架，其中X维度由I、V和S三类新型生物标志物构成。基于此，多模态PET/MRI通过同时评估Aβ沉积、tau累积、脑代谢及结构改变，从多维度刻画AD相关病理及其共病理，为疾病的综合诊断、分期和个体化评估提供了更全面的信息。

       分子影像技术的发展为AD病理机制研究及早期诊断提供了重要手段。PET利用特异性示踪剂，可对Aβ沉积、tau聚集、葡萄糖代谢、突触丢失及神经炎症等病理过程进行可视化与定量分析^[5]；MRI具有无创、可重复、空间分辨率高且成本较低等优势^[6]，可从结构、血管及功能层面对脑改变进行评估，包括脑萎缩、脑血管损伤、功能连接改变等^[7]。随着PET示踪剂的发展，以及抗Aβ单克隆抗体药物的临床应用，PET/MRI在AD中的应用已从单纯疾病诊断逐渐扩展至疾病分期、疗效监测及预后评估等多个方面^[8]。

       近年来已有相关综述对AD分子影像或PET/MRI的应用进行了总结，但既往综述多侧重于单一PET示踪剂、PET或MRI单模态影像的诊断价值，或主要围绕AD的ATN诊断框架展开^[9]，对2024版NIA-AA生物标志物体系更新背景下不同分子影像技术的系统整合仍相对有限；尤其是对Aβ、tau、神经变性、突触丢失、血管损伤及神经炎症等不同维度生物标志物在ATX(N)框架中的对应关系，以及一体化PET/MRI整合多模态信息的独特价值，缺乏系统梳理。此外，随着DMT进入临床应用，既往综述对PET/MRI在疗效评价与安全性监测，尤其是Aβ清除与MRI监测治疗相关影像学异常之间协同应用的讨论亦相对不足。因此，本文将围绕ATX(N)诊断框架下PET/MRI技术的发展及应用进行综述，系统总结Aβ PET、tau PET、¹⁸F-FDG PET、突触囊泡糖蛋白2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A, SV2A）PET及转位蛋白（translocator protein, TSPO）PET等分子影像技术，以及多模态MRI在AD诊断中的价值，并进一步探讨PET/MRI在AD免疫治疗监测和精准医疗中的应用前景，以期为AD的早期诊断、疾病分层及治疗决策提供参考。

1 文献检索策略

       为全面梳理多示踪剂PET/MRI在AD诊断及免疫治疗监测中的研究进展，本文遵循综述性研究的常用方法进行文献检索。检索数据库包括PubMed、Web of Science、中国知网和万方数据知识服务平台，检索时间范围限定为各数据库建库至2026年9月14日。英文检索式为：（“Alzheimer Disease” OR “Alzheimer's disease”）AND（“PET/MRI” OR “PET-MRI” OR “integrated PET/MRI” OR “hybrid PET/MRI”）AND（“amyloid” OR “tau” OR “neurodegeneration” OR “glucose metabolism” OR “synaptic” OR “SV2A” OR “neuroinflammation” OR “TSPO”）AND（“diagnosis” OR “biomarker” OR “disease staging” OR “treatment monitoring” OR “immunotherapy” OR “disease-modifying therapy”）。中文检索式为：（“阿尔茨海默病” OR “阿尔茨海默氏病”）AND（“PET/MRI” OR “PET-MRI” OR “一体化PET/MRI” OR “正电子发射断层显像/磁共振成像”）AND（“Aβ” OR “β-淀粉样蛋白” OR “tau” OR “神经退行性变” OR “葡萄糖代谢” OR “突触” OR “SV2A” OR “神经炎症” OR “TSPO”）AND（“诊断” OR “生物标志物” OR “疾病分期” OR “疗效监测” OR “免疫治疗” OR “疾病修饰治疗”）。

       文献纳入标准：（1）与AD相关的PET/MRI、PET或MRI多模态影像研究；（2）涉及Aβ、tau、神经退行性变、脑葡萄糖代谢、突触功能、神经炎症及其他AD相关病理生物标志物的影像学研究；（3）涉及AD诊断、疾病分期、病程评估以及疾病修饰治疗，尤其是抗Aβ免疫治疗疗效和安全性监测的研究。排除标准：（1）重复发表或重复检索获得的文献；（2）病例报告、会议摘要及无法获取全文或关键信息不完整的文献。按照上述检索策略共检索出269篇文献，经去重、阅读标题和摘要初筛后剔除156篇，进一步阅读全文复筛后排除39篇，最终纳入71篇英文文献和3篇中文文献作为本文核心综述依据。

2 PET在ATX(N)诊断框架下的应用

2.1 Aβ PET

       Aβ沉积是AD最核心的病理过程，传统“淀粉样级联假说”认为，Aβ沉积是AD病理发生的始动因素^[10]，Aβ沉积最早可在AD临床症状出现前20年出现。临床上Aβ PET有助于AD的早期诊断，还可以评估AD药物的治疗效果。Thal分期系统将Aβ斑块形态分为5个阶段。Aβ首先出现在新皮层（第1阶段），其次是异位皮层（第2阶段）、纹状体和间脑（第3阶段）、脑干核（第4阶段），最后是小脑（第5阶段）^[11]。

       Aβ PET示踪剂通过与Aβ斑块中的β-折叠结构发生相互作用，实现脑内聚集性Aβ的在体成像^[12]。目前常用的Aβ显像剂包括：¹¹C-匹兹堡化合物B（¹¹C-Pittsburgh compound-B, ¹¹C-PIB）、¹⁸F-Florbetapir（¹⁸F-AV45）、¹⁸F-florbetaben（¹⁸F-FBB）等^{[13, 14]}。

       Aβ PET在认知正常人群和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）人群中具有重要的疾病分层和进展预测价值，但其与认知损害严重程度的相关性相对有限。另外一个局限是，不同Aβ示踪剂、PET成像设备和不同成像中心使用的方法之间存在解读标准的异质性，限制了在多中心研究中诊断和预后的标准化以及疗效的比较^[15]。

2.2 tau PET

       tau蛋白过度磷酸化在神经元内发生自聚集形成神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）是AD的另一核心病理特征。与Aβ PET相比，tau PET与神经退行性病变及认知下降关系更加密切^[16]，tau PET可能更有助于AD的准确分期。Braak对病理性tau蛋白沉积进行分期包括6个阶段：病理开始于内嗅皮层（Ⅰ期），进展到海马（Ⅱ期）、颞下和颞中皮层，包括杏仁核（Ⅲ期）、联合皮质（Ⅳ和Ⅴ期）和初级感觉皮质（Ⅵ期）^[17]。

       tau PET主要反映与AD相关NFTs的空间分布及病理扩散。¹⁸F-flortaucipir（¹⁸F-AV1451）可用于检测AD患者脑内tau蛋白，是首个获美国食品药品监督管理局批准的第一代tau PET示踪剂，但是对早期tau沉积（BraakⅠ~Ⅳ期）敏感性仍有限，并且其在脑内存在明显的脱靶结合，影响tau蛋白检测的准确性。第二代tau示踪剂包括¹⁸F-MK6240、¹⁸F-PM-PBB3和¹⁸F-PI2620，通过提高tau选择性和降低非特异性结合，进一步改善了tau病理检测能力。相比于Aβ PET主要用于筛查早期病理，tau PET在预测认知衰退、阐明疾病异质性方面发挥了更重要的价值^{[18, 19]}。

       尽管第二代tau PET示踪剂显著改善了结合亲和力、选择性及药代动力学特性，但其异常信号的生物学解释仍存在一定争议。部分既往被认为属于脱靶结合的信号，可能反映特定形式的tau蛋白病理，或与尚未明确的分子靶点相关^[20]。因此，不同tau PET示踪剂之间结果的直接比较以及正常与异常tau PET阈值的界定和标准化仍面临挑战。

2.3 18F-FDG PET

       ¹⁸F-FDG PET是最早应用于AD研究的分子影像技术之一，主要通过检测脑葡萄糖代谢异常反映神经变性和神经元数量减少，是ATX(N)框架中N类指标的重要组成部分。在AD早期阶段，后扣带回、楔前叶的葡萄糖代谢会降低，而额叶的受累则表明疾病已进展到晚期阶段^[21]。

       ¹⁸F-FDG PET进入脑组织后，由己糖激酶磷酸化为FDG-6-磷酸，不能像普通葡萄糖一样继续顺利进入糖酵解，因此在脑组织中形成相对代谢滞留。¹⁸F-FDG PET是AD神经元变性的标志物，可以评估AD患者认知功能障碍的类型和严重程度，但无法提供AD的特定病理变化，如Aβ斑块或tau蛋白缠结，限制了其在病理分期中的应用价值。

       尽管¹⁸F-FDG摄取降低可作为神经元功能障碍和神经变性的敏感指标，其异常区域模式并不具有AD特异性，还可能受到其他神经退行性疾病及多种病理过程的影响。因此，¹⁸F-FDG PET通常作为AD诊断和病程评估的补充工具，而非独立的病理诊断依据。

2.4 SV2A PET

       突触损伤是AD中与认知功能下降关系最密切的病理改变之一，其相关性甚至强于Aβ斑块负荷，且可能先于AD病理级联反应发生并触发其进程^{[22, 23]}。SV2A是广泛表达于整个大脑的突触前囊泡膜上的关键蛋白，参与神经递质释放及突触功能调控，因此可作为评估突触密度的重要分子标志物。研究表明，SV2A表达在AD早期即可出现降低其表达水平在AD早期即显著降低，且与认知损害程度呈负相关^[24]。此外，SV2A相关的突触功能异常可能与Aβ和tau蛋白的神经毒性作用相互关联，并通过调控神经炎症反应影响AD的病理进程^[25]。突触丢失从空间分布来看，与tau PET所揭示的病理扩散模式具有一定相似性，海马及内侧颞叶是最早出现突触丢失的脑区，随着疾病进展，突触损伤逐渐扩展至顶颞联合区及默认模式网络相关脑区^{[26, 27]}。

       SV2A PET为活体定量评估突触密度提供了新的技术手段。SV2A也是抗癫痫药物左乙拉西坦的结合位点，基于对左乙拉西坦的分子结构修饰，开发了¹¹C-UCB-J及¹⁸F-SynVesT-1等示踪剂。

       因此，以SV2A为靶点的PET示踪剂作为突触密度的体内生物标志物可能具有更大的潜力，然而SV2A PET仍面临一些挑战。首先，突触密度降低并非AD特异性改变，在其他神经退行性疾病及部分精神疾病中也可能出现，因此SV2A PET难以单独用于AD的诊断。其次，SV2A PET的定量分析仍存在瓶颈。由于SV2A广泛分布于整个脑内，且疾病状态下呈现全脑下调，目前尚缺乏不受疾病影响的理想参考区域。

2.5 TSPO PET

       TSPO是一种主要定位于线粒体外膜的蛋白，在活化的小胶质细胞和星形胶质细胞中均可表达，是可视化AD中神经炎症的成熟靶点^[28]。TSPO PET已成为目前研究AD神经炎症最成熟的分子影像技术之一。传统观点多将小胶质细胞和星形胶质细胞活化视为Aβ斑块及神经元损伤后的继发反应^[29]，而近年来多模态PET研究提示，神经炎症可能与Aβ、tau及神经退行性改变相互作用，共同参与AD病理进程^[30]。

       以TSPO为靶点的炎症PET示踪剂，如¹¹C-PK11195、¹¹C-PBR28、¹⁸F-DPA714，可在体反映小胶质细胞活化水平^[31]。神经炎症PET与突触PET的结合，为AD研究提供了超越传统Aβ/tau框架的多维评估工具，可进一步明确炎症反应在不同疾病阶段中是保护性修复还是促退行性损伤。

       TSPO PET信号仍存在明显的疾病阶段依赖性和个体异质性。研究发现，尽管AD患者内侧颞叶TSPO摄取较健康对照显著升高，但MCI患者与健康对照之间未见显著差异^[32]。这表明，TSPO的调控可能发生在认知障碍之后，并随着MCI进展至AD最终发展为痴呆而加剧。TSPO PET的另一个重要局限在于其信号并不具有AD特异性。TSPO表达变化同样可见于帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症及额颞叶痴呆等多种神经系统疾病，因此难以单独用于AD的诊断和鉴别诊断^[6]。

       上述常用PET示踪剂的主要靶点、半衰期、应用阶段、优势及局限性汇总见表1。PET仍存在一定的应用局限，包括设备及检查成本较高、临床可及性有限，部分患者对较长时间的扫描过程耐受性较差，并伴有一定的辐射暴露。此外，示踪剂制备与标准化程度以及定量参考区域的选择存在差异。尽管Centiloid定量方法为AD的PET显像研究提供了一个标准化的框架，解决了不同示踪剂和设备带来的数据不一致问题，为跨研究的数据比较、整合和分析提供了有力支持^[33]。然而，Centiloid主要适用于Aβ PET，对于其他PET示踪剂，目前尚缺乏统一且广泛认可的跨示踪剂标准化体系，其定量结果的跨中心、跨设备比较仍面临一定挑战。

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表1  常用PET示踪剂特性对比表
Tab. 1  Comparison of the characteristics of commonly used PET tracers

3 MRI在ATX(N)诊断框架下的应用

       多模态MRI能够从结构、血管及功能层面反映AD脑改变^{[34, 35]}，结构MRI可用于评估海马萎缩及皮层变薄，液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列可用于评估脑白质高信号，功能MRI（functional MRI, fMRI）能够检测脑功能网络异常^{[36, 37, 38]}。在ATX(N)框架中，MRI主要承担神经退行性病变（N）与血管性脑损伤（V）标志物的表征功能。

       结构MRI是评价AD相关神经退行性改变的最常用工具，可通过脑区体积及皮质厚度分析实现对脑萎缩的早期识别^[39]。内侧颞叶萎缩是AD的早期核心影像学特征，其视觉评分已成为临床评估AD的重要方法。AD早期的萎缩主要累及海马、内嗅皮质、杏仁核等与记忆编码、整合和提取密切相关的脑区，其空间分布与tau PET所示病理具有较高一致性。其中，海马萎缩作为预测MCI患者转化为AD的关键标志，海马萎缩早在临床确诊AD前8年即存在^{[40, 41]}。因此，结构MRI可作为连接tau病理、神经退行性改变与临床预后的重要影像学标志。此外，结构MRI可与PET图像进行空间配准和联合分析。与分离式PET/MRI的检查相比，一体化PET/MRI可同步采集两种模态的数据，从而减少因患者在不同检查间发生体位变化或扫描过程中的运动所导致的图像错位，提高PET与MRI之间的空间配准一致性。

       脑白质高信号（white matter hyperintensitie, WMH）体积和腔隙性梗死是AD脑血管损伤标志物。FLAIR序列显示的WMH与Aβ和tau病理之间存在双向关联，并且可以预测AD患者的认知衰退速度^{[42, 43]}。因此，WMH负荷可用于显示Aβ和tau的脑内空间分布，辅助AD早期识别。WMH还可用于区分稳定型MCI和进展型MCI，表明WMH的负荷是导致MCI发展为AD的重要因素^[44]。此外，腔隙性脑梗死病灶增加会显著加速AD核心病理沉积，增加转化为临床痴呆的发病率^[45]。有研究表明，WMH负荷与Aβ PET信号对记忆功能具有协同影响，且独立于tau PET信号^[46]。因此，利用MRI评估WMH与腔隙性脑梗死识别AD相关血管共病理，为疾病分层和临床评估提供重要依据。在一体化PET/MRI中，FLAIR及WMH等血管损伤标志物可直接与Aβ PET、tau PET等在同一解剖空间进行联合分析，从而更准确地揭示脑血管损伤与AD核心病理的空间关联。

       fMRI可检测AD早期脑网络功能异常，且早于明显的结构萎缩或认知下降。静息态fMRI研究发现，默认模式网络的功能连接异常可以预测未来AD发生，且预测能力优于脑结构指标^[47]。任务态fMRI研究发现，AD连续体中嗅觉网络功能连接早于结构变化，可能存在先代偿性增强，后进行性下降的变化轨迹^{[48, 49]}。因此，fMRI有望作为区分AD连续体与认知正常人群的早期影像标志物。fMRI不仅用于评估脑功能，还可与PET进行联合分析。有研究表明，Aβ和tau沉积均与功能连接异常相关^[50]，提示病理蛋白累积与功能网络重构之间存在联系。有研究进一步发现，AD患者突触丢失的空间分布受到脑功能网络结构的显著约束，且与tau蛋白的磷酸化水平密切相关^[51]，表明tau病理相关的突触退变可能沿功能网络发生。因此，将fMRI获得的功能网络标志物与病理标志物进行整合，有助于为AD的发病机制提供新视角。此外，基于fMRI的实时神经反馈可通过实时监测特定脑区或功能网络活动并提供反馈，引导个体主动调节异常脑网络功能。已有临床试验方案探索基于fMRI的实时神经反馈，引导MCI患者学习降低海马体过度活跃从而改善记忆力^[52]。尽管其临床疗效尚待验证，但仍为AD早期脑功能异常的个体化干预及疗效评估提供新的技术路径。

       与传统PET/CT及分离式PET与MRI相比，一体化PET/MRI具有更高的软组织分辨率和更低的辐射剂量，可同步采集分子、结构及功能信息，实现精准时空配准，减少重复扫描，尤其适用于老年人、MCI及AD患者等对重复检查耐受性较差的人群^{[53, 54]}。其多模态整合能力有助于从空间和时间维度揭示Aβ、tau、神经炎症等病理与脑结构及功能异常之间的关联。并且随着高场强（≥5 T）MRI技术的发展，未来MRI在时空分辨率、脑功能成像灵敏度及代谢物检测方面能提供更全面、精确的疾病信息^[55]。另一方面，脑机接口与实时神经反馈技术的发展，有望推动MRI从单纯的疾病诊断和分层工具向兼具机制解析、精准干预和疗效监测的闭环神经影像平台转变。

4 PET/MRI在AD免疫治疗监测的应用

       近年来AD的诊疗模式正在由传统症状改善转向DMT。PET/MRI等分子影像技术不仅成为AD生物学诊断的重要基础，也逐渐贯穿于患者筛选、疾病分期、疗效评估及安全性监测全过程。

4.1 新疗法的选择

       目前，靶向Aβ的主动免疫疫苗如ABvac40、ACI-24和UB-311已进入Ⅱ期临床试验。而靶向Aβ的被动免疫疗法已上市和正在进行临床开发的药物包括阿杜卡奴单抗、仑卡奈单抗和多奈单抗。抗Aβ单抗治疗的核心机制是清除脑内Aβ寡聚体，是目前AD免疫治疗领域最主要的研究方向。Aβ PET结果的判读对于单抗适应证的评估至关重要。仑卡奈单抗的Ⅲ期临床试验通过Aβ PET筛选入组患者，随后随机接受仑卡奈单抗或安慰剂治疗，结果显示，18个月后仑卡奈单抗组Aβ PET负荷较安慰剂组显著下降，同时认知功能衰退明显减缓^[56]。一项纳入1795例Aβ PET阳性患者的多中心、双盲Ⅲ期临床试验显示，与安慰剂相比，阿杜卡奴单抗显著降低了AD患者皮质和海马中的Aβ沉积，有效延缓了早期AD患者的认知功能下降^[57]。多奈单抗的Ⅲ期临床试验将Aβ PET测量的Aβ负荷变化作为终止治疗的决策证据，并被美国食品药物管理局纳入多奈单抗治疗方案^[58]。

       目前针对tau蛋白的主动免疫疗法包括AADvac1、ACI-35，被动免疫药物主要是贝普拉奈单抗与伊塔拉奈尤单抗等抗tau蛋白抗体，尚处于临床试验阶段。tau PET均提示药物的疗效显著减缓了神经退行性病变的进展。另外针对tau蛋白的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASOs）药物可显著降低脑tau-PET信号水平，并延缓认知衰退^{[59, 60]}。tau PET也逐渐成为评估治疗时机及疾病阶段的重要工具。研究显示，tau负荷水平与临床症状高度相关，且仑卡奈单抗可延缓颞叶及Braak早期区域tau病理进展^[61]。基线tau PET负荷较低的患者接受仑卡奈单抗和多奈单抗治疗后认知均显著改善^{[56, 61]}。尽管在抗Aβ单抗适应证的评估中并未特别要求行tau PET，但是tau PET可用于进行AD的精准分层，筛选最适合DMT治疗的人群。

       鉴于SV2A在维持突触功能、调节神经递质释放及参与AD病理过程中发挥的重要作用，靶向调控SV2A可能成为AD治疗的新策略。动物和细胞实验均提示，增强SV2A表达具有潜在的神经保护作用。动物实验发现，SV2A过表达可降低APP/PS1小鼠及APP突变细胞模型中的Aβ水平，而SV2A表达下调则促进Aβ积累，提示SV2A可能通过调节Aβ代谢参与AD病理过程，并改善认知功能损害^[62]。另一项动物实验显示，左乙拉西坦可以改善APP小鼠海马的异常突触活动，限制脑内Aβ的积累，防止进一步的病理进展^[63]。这些发现提示，将SV2A靶向治疗与抗Aβ单抗治疗、tau蛋白调节联合应用可能成为未来AD治疗的重要方向，但其治疗效果及安全性仍有待临床研究进一步验证。

       TSPO配体可通过降低毒性Aβ肽水平、减轻神经元丢失和胶质增生，以改善AD动物模型中的认知和行为障碍，成为治疗AD的有效药物。动物研究表明TSPO配体依替福辛能减轻小鼠注射Aβ后的空间工作记忆缺陷以及情景记忆缺陷^[64]。并且TSPO配体依马普尼已被证明可以抑制小鼠Aβ对海马神经毒性，并改善学习和记忆能力^[65]。这些临床前证据表明TSPO配体能预防Aβ诱导的神经毒性和病理改变，可能为AD提供一种有前景的治疗方法，未来仍需通过系统的临床研究进一步评估TSPO靶向治疗的有效性和安全性。

4.2 监测治疗反应

       在抗Aβ单抗治疗过程中，最重要的不良反应是淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA），包括ARIA-水肿/渗出（ARIA-E）和ARIA-含铁血黄素沉着/微出血（ARIA-H）^[66]。因此，MRI已成为DMT治疗中不可替代的安全监测工具。治疗前通常需完成基线MRI筛查，治疗过程中需定期复查MRI以监测ARIA变化，并根据影像结果决定是否暂停或继续治疗。

       在纵向观察性研究和临床试验中，PET的定量分析对于确定治疗效果的终点至关重要，尤其适用于识别临床症状尚不明显或难以直接观察的治疗效应。然而，目前临床应用的Aβ PET示踪剂主要识别已形成的、具有高度β-折叠结构的纤维化Aβ斑块，对可溶性Aβ及其寡聚体的结合能力有限。因此，全面刻画Aβ的动态沉积过程，并评估靶向Aβ寡聚体的抗Aβ单克隆抗体疗效，仍是当前分子影像面临的重要挑战。

       多模态PET/MRI在免疫治疗中变得越来越重要，可用于选择合适的候选者，确定个性化的最佳治疗干预窗口，提供靶点结合的证据，确定疾病进展的风险，以及监测治疗效果作为替代结果指标。Aβ PET可用于确认病理并辅助确定治疗终点；tau PET可实现疾病分层并筛选潜在获益人群；FDG和SV2A PET可反映神经元状态，为评价治疗后的功能性获益提供依据；TSPO PET则可用于监测胶质细胞相关神经炎症变化，为评估免疫治疗的作用机制及疾病进展提供信息。

4.3 一体化PET/MRI

       在DMT治疗中，一体化PET/MRI可在同一检查流程中通过Aβ PET定量评估抗Aβ药物介导的Aβ清除效果，同时利用MRI监测ARIA-E和ARIA-H实现疗效评价与安全性监测的一站式完成。PET与MRI同步采集还可减少分次检查造成的体位差异及生理状态变化，提高多模态影像精准配准和纵向比较的可靠性。因此，PET/MRI有望为DMT患者的精准分层、疗效评价及治疗安全性管理提供一体化影像学依据。

       目前，一体化PET/MRI的临床推广仍面临一定挑战。首先，图像采集、处理、分析及报告规范尚未完全统一，影响不同中心间结果的准确性和可比性。其次，设备及检查成本较高，部分医疗机构缺乏配置条件，且临床认知度仍有限，进一步制约了PET/MRI的普及应用。此外，兼具放射科与核医学专业背景的复合型人才不足，也限制了PET/MRI在临床实践中的规范应用与推广。

5 小结和展望

       ATX(N)框架进一步拓展了传统ATN体系，将Aβ、tau、神经退行性改变以及神经炎症、脑血管损伤和突触功能障碍等多维病理过程纳入统一评价体系，为理解AD复杂病理网络提供了新的视角。PET/MRI作为连接分子病理、脑结构及功能改变的重要影像平台，在AD连续体早期识别、疾病分期及治疗监测中发挥着越来越重要的作用。PET技术能够直接反映AD关键病理过程，MRI则通过结构、血管及功能方面，从神经退行性病变和脑血管损伤等维度补充PET信息，尤其在脑萎缩评估、白质病变检测以及治疗相关安全性监测中具有不可替代的作用。为便于直观呈现ATX(N)框架下不同生物标志物及其对应的PET/MRI技术和临床应用，相关内容汇总见表2。

       然而，目前PET/MRI在AD临床应用中仍面临诸多挑战与机遇。首先，现有临床试验表明靶向Aβ和tau蛋白的免疫治疗具有一定疗效，但是一旦神经元及其功能发生不可逆性损伤，即使有效清除淀粉样蛋白沉积，也可能难以逆转既有的认知障碍。因此，AD诊疗策略亟须前移，多模态PET/MRI有望整合不同病理与神经功能信息，从而实现AD的早期干预、预防并延缓疾病进展。其次，部分新型示踪剂可及性有限、检查成本较高、标准化流程尚未完全建立。目前，Aβ和tau PET以及结构MRI等技术已应用于AD的生物学诊断、疾病分期及治疗相关评估，而SV2A PET、TSPO PET等反映突触功能和神经炎症等病理过程的新型分子影像技术目前仍主要处于科研及临床验证阶段，尚未在国内形成常规临床应用。因此AD新疗法的临床试验中，应对多中心放射性示踪剂的生产、成像方案、图像解读和定量应进行标准化和验证，以便后续将临床研究成果转化为临床实践。此外，目前DMT的临床获益主要为延缓疾病进展，而非逆转既有的神经病理损伤。因此开发新型治疗靶点与高效的药物递送系统将是下一阶段的研究重点，同时应进一步探索生活方式干预、神经调控等非药物治疗的协同作用，以拓展AD综合干预策略。

       展望未来，一体化PET/MRI有望成为AD精准诊疗的重要影像平台，其独特优势在于一次检查同步整合分子、结构及功能信息，减少重复扫描及体位差异，实现多模态信息的精准整合。尤其在DMT治疗中，可通过Aβ PET评价淀粉样蛋白清除疗效，同时结合MRI监测ARIA，实现疗效与安全性的一体化评估。此外，随着高场强MRI（≥5 T）技术的变革，更高的时空分辨率为AD海马结构的精细成像及脑功能异常的敏感检测提供新的技术支撑。高场强MRI有望提升PET/MRI的多模态成像能力，使PET在更低剂量示踪剂下获得更高质量的图像，并进一步增强对脑代谢的检测。

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表2  ATX(N)框架下PET/MRI生物标志物分类汇总表
Tab. 2  Summary of PET/MRI biomarkers within the ATX(N) framework