0 引言

       脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，具有高度异质性和侵袭性，常表现为边界不规则、内部结构复杂及浸润性生长^{[1, 2]}。分形分析是基于分形几何理论的定量分析方法，通过计算分形维数（fractal dimension, FD）、空隙度（lacunarity, LAC）等参数来刻画结构复杂性、不规则性与空间异质性，进一步挖掘胶质瘤磁共振影像中的定量信息，为胶质瘤术前无创评估提供新思路^{[3, 4]}。近年来，已有综述对分形分析在神经影像及脑肿瘤中的应用进行了总结，但针对胶质瘤MRI不同临床应用方向、研究结果差异及临床转化挑战的系统分析仍相对不足^[5]。本文综述了分形分析在胶质瘤MRI分级、分子标志物预测、鉴别诊断、预后评估、生物学关联及其他拓展应用方面的研究进展，并分析了当前研究的局限性及未来发展方向，旨在为胶质瘤术前无创评估及精准诊疗提供参考。

1 文献检索方法

       检索PubMed、中国知网和万方数据库，检索时限为各数据库建库至2026年6月30日。英文检索式：（“fractal analysis” OR “fractal dimension” OR “fractal geometry” OR “lacunarity” OR “fractal” OR “multifractal”）AND（“glioma” OR “glioblastoma” OR “astrocytoma” OR “brain tumor”）AND（“magnetic resonance imaging” OR “MRI” OR “MR imaging”）。中文检索式：（“分形分析” OR “分形维数” OR “分形几何”OR“空隙度”OR“分形”OR“多分形”）AND（“胶质瘤”OR“胶质母细胞瘤”OR“星形细胞瘤”OR“脑肿瘤”）AND（“磁共振成像”OR“磁共振”OR“MRI”）。纳入标准：（1）研究对象为脑胶质瘤患者；（2）研究基于MRI数据开展分析，并采用分形分析方法；（3）研究内容涉及分形特征在脑胶质瘤分级诊断、分子特征预测、鉴别诊断、预后评估、生物学关联及其他拓展应用方面的研究；（4）纳入公开发表的中英文原创性研究。排除标准：（1）综述、系统评价、Meta分析、会议摘要、学位论文及重复发表文献；（2）无法获取全文或研究信息不完整的文献。最终纳入28篇符合标准的研究进行综述分析。

2 分形分析的方法学基础

       分形分析在胶质瘤MRI研究中主要包括单分形分析和多分形分析^[6]。单分形分析从整体层面刻画目标结构的复杂性，多分形分析则通过一组分形参数反映不同尺度下复杂性的变化^[7]。目前胶质瘤MRI研究中应用最广泛的单分形参数为FD和LAC。FD主要反映结构的复杂性和边界不规则性，LAC主要描述结构分布的不均一性，可作为FD的重要补充。按分析维度不同，分形参数又可分为二维（two-dimensional, 2D）和三维（three-dimensional, 3D）形式。二维分析计算相对简单，但易受层面选择影响；三维分析更有助于表征整体肿瘤结构，但易受层厚和Z轴分辨率限制。

       胶质瘤的浸润性生长、异常血管生成及缺氧坏死等过程可形成不规则、多尺度的组织结构，并在MRI上表现为复杂的形态和信号分布，为分形分析提供形态学基础。较高FD提示更高的结构复杂性，在胶质瘤中可能与异常血管分支及肿瘤边界不规则性相关^[8]；较高LAC则提示空间分布不均一性增加，可能反映坏死等组织成分更明显的空间异质性^[9]。因此，FD和LAC可从不同维度间接表征胶质瘤的生物学异质性。

       分形分析与影像组学存在交叉但并非等同。分形参数具有明确的数学定义，可作为定量特征纳入影像组学分析。与一阶、形状及纹理特征主要表征灰度分布、整体形态和局部空间关系不同，分形参数更强调跨尺度结构复杂性和空间不均一性。已有研究显示，分形特征与纹理、体积特征联合建模在部分分子标志物预测中具有增量价值^[10]，提示分形特征可为影像组学提供一定的互补信息。

3 分形分析在脑胶质瘤分级评估中的应用

       胶质瘤的分级是制订治疗方案和评估预后的重要依据。较高分级的胶质瘤通常增殖与侵袭能力更强，进展更快，预后更差，且术后多需联合放化疗进一步干预^[11]。因此，术前准确分级有助于制订个体化的治疗策略以及预后风险分层。

       SMITHA等^[12]基于T2-FLAIR图像提取二维分形特征，发现LAC区分高级别与低级别胶质瘤的效能优于FD，受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.834和0.704。ALPAR等^[13]结合图像自动分割和分形维数分析构建高级别与低级别胶质瘤的自动分类模型，准确率为91.96%，但其训练集和测试集按图像切片划分，可能高估模型效能。DI IEVA等^{[14, 15]}分别在7 T和3 T磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）中开展三维分形分析，均发现FD随组织学等级升高而显著增加，但7 T所得FD值总体高于3 T，这可能与7 T更高的空间分辨率对细微结构的捕捉能力有关，另一项研究也发现了7 T MRI能够呈现更大的病灶范围及更高的形态复杂性^[16]。然而，这种场强依赖性意味着不同中心的分形参数缺乏直接可比性，为多中心验证带来挑战。未来研究需建立场强特异性的分形参数参考范围。

       此外，分形分析还向亚区评估和多层面特征整合发展。YADAV等^[17]基于肿瘤增强区及非增强区的FD3D构建支持向量机（support vector machine, SVM）模型以区分高级别与低级别胶质瘤，AUC为0.96，准确率为87.2%，而水肿区的区分能力相对有限（准确率为55%）。BATTALAPALLI等^[18]对肿瘤区和非肿瘤区进行分形评估，发现肿瘤增强区FD在该研究中具有较好的分级能力（AUC为0.98）。REZA等^[19]进一步联合多分形、动态纹理以及异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）分子信息构建高级别与低级别胶质瘤分级模型，显示MRI分形特征与分子信息整合可提高分级效能（AUC为0.97）。值得注意的是，不同研究报道的分级效能存在较大差异。例如，YADAV等^[17]基于亚区FD3D的SVM模型分级AUC达0.96，而SMITHA等^[12]的LAC2D分级AUC为0.834。两者在分析维度、感兴趣区（region of interest, ROI）策略及建模方式等方面均不相同，这些差异均可能影响模型效能。因此不同研究间的AUC或准确率不宜直接横向比较，也不能据此简单判断某一种分形分析策略具有稳定优势。

       综上，分形分析在胶质瘤分级评估中展现出一定价值，但既往研究多基于传统组织学分级，将高级别与低级别胶质瘤作为研究对象，主要评价分形参数与肿瘤恶性程度的关系。然而，第五版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（the fifth edition of the WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System, WHO CNS5）强调组织学与分子特征相结合的整合诊断，不同分子背景的肿瘤在生物学行为上可能存在差异。因此，后续研究应依据WHO CNS5整合诊断进行病例分组，将分形参数与IDH、1号染色体短臂及19号染色体长臂（1p/19q）等关键分子特征结合分析，避免将不同分子背景的肿瘤简单归入同一分组进行分析。相应地，分形参数的差异也应结合具体肿瘤类型和分子背景进行解释，而不宜简单归因于恶性程度的差异。

4 分形分析在脑胶质瘤分子标志物预测中的应用

       WHO CNS5在既往整合诊断理念基础上进一步强调了分子标志物在中枢神经系统肿瘤诊断和分型中的作用^[20]。其中，IDH状态是胶质瘤分类和预后评估的关键指标，IDH突变型通常较野生型侵袭性更低、预后更好、生存期更长^[21]。此外，O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）启动子甲基化状态则与烷化剂化疗反应密切相关，发生甲基化的患者在接受替莫唑胺治疗时通常有更好的治疗反应，并可获得更长的生存期^[22]。

4.1 预测IDH状态

       席华泽等^[23]在75例高级别胶质瘤T1WI、T2WI和DWI图像中测定肿瘤区及瘤周水肿区FD2D，发现DWI肿瘤区FD值在其研究中对IDH状态的预测效能最高（AUC为0.868）。王玉瑶等^[24]基于151例2~3级弥漫性胶质瘤患者全肿瘤区FD2D和LAC2D构建IDH预测模型，AUC达0.903，优于单参数模型。YADAV等^[17]基于2~4级胶质瘤患者的增强区和非增强区FD3D构建SVM模型，经5折内部交叉验证平均AUC为0.92，独立验证集AUC为0.85。此外，分形分析还可与经典影像征象和临床信息进一步整合。HAN等^[25]研究了364例非强化胶质瘤患者，联合全肿瘤区的FD2D、T2-FLAIR不匹配征象以及多灶/多中心和肿瘤位置等语义特征构建极端梯度提升模型，在训练集、内部验证集和外部测试集中的AUC分别为0.974、0.968和0.895。

4.2 预测MGMT启动子甲基化状态

       分形分析在MGMT启动子甲基化状态评估中的价值尚不一致。SÁNCHEZ等^[26]采用多分形及去趋势波动分析描述胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）的复杂性，结果显示不同MGMT状态间分形参数差异小，但未进行统计学验证，其区分能力尚不明确。YADAV等^[17]基于肿瘤亚区FD3D和LAC3D构建的机器学习模型未能区分MGMT甲基化状态，准确率为49%~62%。然而，部分研究取得了积极的结果。XUE等^[27]研究了303例IDH野生型GBM患者，提取肿瘤区的FD2D和LAC2D构建列线图模型，训练集和验证集AUC分别为0.816和0.750。SHBOUL等^[10]联合纹理、多分辨率分形纹理、单分形、多分形（Hölder指数）及体积特征构建模型以预测108例弥漫性低级别胶质瘤MGMT甲基化状态，结果显示分形特征显著提升了MGMT甲基化的预测效能：移除分形特征后，测试集AUC由0.83降至0.70，特异度由73%降至50%（P<0.05）。上述研究在肿瘤级别、IDH构成及分形表征上存在差异。肿瘤级别和IDH状态本身与分形表型相关，而肿瘤界面多分形、亚区FD/LAC及多分辨率分形所表征的信息亦不同，可能影响MGMT与分形特征之间的关联。

4.3 其他分子标志物预测

       LONG等^[28]发现FD与端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase, TERT）和p53有一定相关性，研究了170例3~4级弥漫性胶质瘤患者，联合肿瘤区及瘤周水肿区FD2D和LAC2D、语义特征和临床数据构建列线图模型，AUC分别为0.601和0.739。上述研究中SHBOUL等^[10]还同时评估了IDH、1p/19q、TERT及X连锁α地中海贫血伴智力低下综合征（X-linked alpha thalassemia mental retardation syndrome, ATRX）多种分子标志物，测试集AUC分别为0.84、0.80、0.82、0.70。

       总体而言，分形分析为无创评估胶质瘤分子标志物提供了新的影像学方法。其中IDH状态预测结果相对稳定，而MGMT甲基化状态的预测效能尚存在差异。现有研究仍存在局限：同一分子标志物研究病例组成不一，限制了结果的比较；肿瘤级别及相关分子特征可能影响分形参数与目标分子标志物之间的关联；较高预测效能多见于分形参数与其他影像及临床特征的联合模型，其增量预测价值尚需明确。后续研究应针对同一分子标志物统一病例纳入范围，并通过分层分析或多变量校正控制潜在混杂因素。此外，可进一步拓展+7/-10及CDKN2A/B缺失等关键分子改变的研究

5 分形分析在脑胶质瘤鉴别诊断中的应用

       高级别胶质瘤与脑转移瘤（brain metastases, BM）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）等颅内恶性占位性病变在常规MRI表现上存在一定重叠，从而增加术前诊断难度^{[29, 30]}。由于不同病变的治疗和预后存在明显差异，准确的术前鉴别诊断具有重要临床意义。

       在GBM与PCNSL的鉴别中，LIU等^[31]基于T1CE提取肿瘤FD2D和LAC2D进行鉴别，AUC分别为0.895和0.776。在胶质瘤与BM的鉴别中，早期研究显示仅部分分形参数在特定序列上存在差异，总体鉴别能力有限，作者认为这可能与样本量较小有关^[32]。随着样本量扩大及亚区分析的引入，报道了更高的鉴别效能。王玉瑶等^[33]基于161例GBM和BM各亚区的FD2D和LAC2D构建鉴别模型，AUC为0.964。YADAV等^[34]结合不同级别胶质瘤和BM各亚区FD3D、LAC3D及体积分数构建SVM模型，内部5折交叉验证AUC为0.97，独立外部验证AUC达0.99，特征重要性分析显示，增强区和水肿区FD3D是最重要的鉴别指标。除胶质瘤外，分形分析亦被用于其他脑肿瘤的定量评估。例如，脑膜瘤研究显示高级别脑膜瘤可表现出较高FD和LAC^[35]。另一方面，不同原发灶来源BM的分形几何特征总体较为一致，而其亚区分形表型与胶质瘤存在差异^[34]。这些研究提示，单一分形参数的肿瘤特异性可能有限，跨肿瘤比较时联合LAC、肿瘤亚区及其他影像特征可能更有助于提高鉴别效能。

       分形分析在胶质瘤鉴别诊断中显示出一定应用潜力，但相关研究数量有限，且主要集中于特定病变间的二分类鉴别，其在更广泛临床场景中的适用性仍需进一步验证。未来应基于多中心数据扩大鉴别病变范围，进一步评估其临床应用价值。

6 分形分析在脑胶质瘤预后评估中的应用

       胶质瘤具有高度侵袭性和显著异质性，即使病理等级和分子分型相同，患者生存期仍可存在较大的差异^[36]。而且高级别胶质瘤患者经过标准化治疗后生存状况依然不理想，其中GBM的中位总生存期（overall survival, OS）仅为14.6个月^[37]。因此，术前无创预后评估对风险分层和个体化管理具有重要临床价值。

       现有研究提示分形特征与胶质瘤生存期存在一定关联，但结论尚不一致。LIU等^[9]研究了95例GBM，发现T1CE坏死区低FD和高LAC与较短的无进展生存期（progression-free survival, PFS）及OS相关，且在校正年龄、KPS评分、肿瘤体积、切除程度及辅助治疗后差异仍有统计学意义。CURTIN等^[38]在402例GBM中进一步比较了坏死区、T1CE上增强合并坏死区及T2-FLAIR异常区的分形特征，发现坏死区参数与OS关联并不稳定，而T2-FLAIR异常区中较高LAC和较低FD与较差OS关联最为稳定；在PFS分析中，仅坏死区LAC显示出较稳定的关联。CURTIN等^[39]在后续研究中发现将分形参数作为连续变量纳入Cox模型较阈值分层更稳定。YADAV等^[17]在不同级别混合胶质瘤队列中进行三维分形分析，发现增强区较高FD和较低LAC、非增强区（含坏死）较低FD和较高LAC与较差OS相关，而水肿区参数未见显著关联。此外，ZHAO等^[40]进一步发现岛叶胶质瘤-基底节交界的FD与PFS相关，但对OS无显著影响，提示肿瘤与关键解剖结构界面的形态复杂性可能具有一定预后价值。

       不同研究中分形参数与生存结局的关联方向比较见表1。总体来看，分形参数的预后价值具有明显的区域依赖性，不同ROI中FD和LAC与OS、PFS的关联方向并不一致，尚未形成稳定统一的结论。其差异可能与病例组成、ROI定义、分析维度、参数处理方式，以及病理分级、分子分型和治疗因素校正程度不同有关。后续研究仍需在统一分析框架下结合病理分级、分子分型及治疗因素进行多变量生存分析，以明确分形参数的独立预后价值。

点击查看表格

表1  不同肿瘤区域分形参数与胶质瘤生存结局的关联
Tab. 1  Associations between fractal parameters in different tumor regions and survival outcomes in glioma

7 分形分析在胶质瘤生物学关联及拓展应用中的初步探索

       除前述应用外，分形分析还被用于探索胶质瘤的影像表型与生物学特征之间的关联，并拓展至治疗反应监测、术后局部结构变化以及脑结构重塑与功能损伤领域。但相关研究多处于初步阶段，相关结论仍需进一步验证。

       在生物学关联层面，MILLER等^[8]发现GBM增强区FD升高与氧化代谢相关基因表达下调以及血管内皮生长因子表达升高存在关联。LIU等^[9]报道，GBM坏死区LAC升高与抑制凋亡、免疫反应增强及血管生成、缺氧应答等生物学过程相关，并富集于PI3K-Akt、MAPK和TNF等信号通路。YADAV等^[34]进一步发现高级别胶质瘤不同亚区的分形参数与细胞骨架重塑、上皮-间质转化、血管生成、缺氧及代谢重编程等转录通路存在关联，其中水肿区的关联较为显著。

       在其他拓展应用中，DI IEVA等^[41]对胶质瘤复发的患者进行7 T SWI随访，发现分形参数可能反映贝伐珠单抗治疗疗效的动态变化。席华泽等^[42]基于DWI分形分析评估个性化3D打印技术辅助手术对胶质瘤患者的影响，发现该技术可以降低术区水肿带FD并减轻神经损伤，提示分形参数可反映手术干预后局部结构的变化及部分临床获益。KINNO等^{[43, 44, 45]}基于胶质瘤患者双侧半球的皮层厚度和皮层FD3D，发现胶质瘤可伴随跨半球脑结构重组，并与语法理解障碍及句子处理速度下降语言功能损伤相关，FD可能成为评估胶质瘤相关脑结构重塑及语言功能损伤的潜在影像标志物。总体看来，该领域研究有限且发展不均衡，多停留于技术报告或小样本回顾性分析，现有结论尚需进一步验证。

8 局限性

       分形分析在胶质瘤MRI研究中显示出一定潜力（表2），但现有研究结果存在一定差异，可能与研究对象、影像采集及分析流程的不一致有关。首先，不同研究纳入的肿瘤类型、分级及分子特征存在差异，而且不同分类体系下相同诊断类别所对应的肿瘤实体可能并不完全一致。其次，MRI扫描场强、空间分辨率及层厚等采集参数不同，可影响肿瘤边界、细微结构显示及部分容积效应，进而影响FD和LAC测量。此外，不同研究在ROI选择、定义及分割方式的差异也会改变实际纳入分析的影像信息，其中手动分割存在观察者间差异，半自动、自动分割对于边界模糊、肿瘤内部异质性高的病例仍存在分割偏差。最后，分析维度、分形算法及参数设置尚不统一，不同算法数学定义不一致，且盒尺寸及拟合尺度范围亦可影响FD估计。

       除此之外，其还面临临床转化标准化和验证不足的问题：首先，上述方法学差异不仅影响研究结果，也会降低分形参数的重复性和可比性，限制其标准化应用；其次，现有研究多基于单中心回顾性数据，缺乏多中心外部验证，模型的泛化能力仍需进一步评估；此外，目前研究多关注分形参数的统计学关联及模型预测性能，而其能否在现有影像和临床信息的基础上提供额外价值，尚缺乏充分证据。因此，现阶段分形分析更适合作为常规MRI基础上的补充定量工具，其潜在应用场景包括术前辅助评估、分子状态无创风险评估及预后分层，但其对临床决策、工作效率、患者结局及成本效益的实际影响仍需前瞻性、多中心研究进一步验证。

点击查看表格

表2  分形分析在胶质瘤MRI研究中的代表性应用
Tab. 2  Representative applications of fractal analysis in MRI studies of glioma

9 小结与展望

       分形分析在胶质瘤分级和IDH状态预测中已显示较为稳定的应用价值，而MGMT启动子甲基化预测和预后评估结果仍存在较大差异，其他临床应用证据亦相对有限。未来研究应推动MRI采集、ROI分割及分形分析流程的标准化，建立可重复、可推广的分析体系；在WHO CNS5框架下开展大样本、多中心外部验证、前瞻性研究，明确分形参数的独立预测价值及临床增益；推动分形分析与深度学习的融合，其他医学图像研究已尝试将分形特征与卷积神经网络提取的深度特征联合分析，并借助可解释人工智能方法分析不同特征对模型预测的贡献^[46]，未来可进一步探索其在胶质瘤分级、分子标志物预测及预后评估中的应用。