双相情感障碍（bipolar disorder，BD）也称双相障碍，是指既有符合症状学诊断标准的躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。多伴有不同程度的认知功能损害并且表现出高度的自杀倾向，是一种高致残、高负担的重性精神障碍。随着神经影像技术的快速发展，如正电子计算机断层扫描、结构MRI(structural MRI，sMRI)、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI)、功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）等技术已经广泛应用于BD的临床研究，为研究其病理生理机制提供了强有力的工具，并为BD的早期诊断及疗效评估提供了可能的生物学标志物。近些年，随着静息态功能磁共振（resting-statef MRI ，rs-fMRI)技术及处理分析方法广泛应用于临床科研^[1]，已有许多研究证实BD在静息状态下存在多个脑区局部功能活动及连接上的异常，主要集中于内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC)，扣带回前部、后部，背内侧丘脑，杏仁核，顶叶皮质及其他与默认网络（default mode network，DMN)有关的中央-旁边缘区域^[2,3]。笔者将对BD的rs-fMRI研究进展做一综述。

1　rs-fMRI概述

       Biswal在1995年首次提出"静息态"的概念，即在fMRI非任务状态下大脑内部BOLD信号的自发调节。静息状态下自发脑活动是脑神经活动中最重要的代谢组成成分，这一基线活动反映了促进内在和外在环境整合的神经信号处理过程。rs-fMRI实验设计简单，重复性好，被试无需做任何任务，易于临床操作。目前，已广泛应用于多种精神和神经系统疾病研究。rs-fMRl技术的分析方法主要包括局部脑区活动分析和脑区间功能连接分析。局部脑区活动分析包括：局部一致性(regional homogeneity，ReHo）分析、低频振幅(amplitude of low—frequency fluctuation，ALFF）分析。功能连接分析包括：基于种子的相关分析(seed-based correlation analysis)、Granger因果分析(Granger causality analysis，GCA)、基于体素镜像同伦连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）方法、独立成分分析（independent component analysis，ICA）及基于图论的脑网络分析等。

2　基于rs-fMRI的BD研究

2.1　基于rs-fMRI的BD局部脑区活动研究

       ReHo反映局部神经元自发活动在时间上的同步性，用于评估在静息状态下区域神经活动的协调水平。已有研究发现BD存在多个脑区的ReHo值异常，且皮质边缘系统ReHo值的改变与临床症状群及汉密尔顿抑郁评定量表(Hamilton depression scale，HAMD）评分相关^[4]，故可作为评估BD患者疾病严重程度的潜在有效指标。Liu等^[5]研究表明，BD组ReHo显著增加的区域主要在左额叶内侧回和下顶叶。2013年，Liang等^[6]在鉴别BD与单相抑郁障碍脑活动模式的变化时发现，与对照组比较，BD患者ReHo值明显减低的区域在小脑右前叶、脑桥、右中央前回、左中央后回、左额下回和右扣带回，而ReHo明显增加的区域在右侧岛叶皮质，左额中回，左楔前叶，左枕叶，左顶叶，左额上回和左丘脑，且BD与单相抑郁在丘脑的ReHo值存在明显差异。Gao等^[7]研究发现，儿童BD患者ReHo值显著降低的区域集中在中央前回，双侧额内回、颞中回和右侧壳核。Xiao等^[8]的研究结果显示儿童BD患者ReHo值显著增加的区域在双侧海马，右侧前扣带回，右侧海马旁回和左侧尾状核；ReHo值显著减低的区域包括双侧楔前叶，双侧中央前回，双侧额上回，双侧额内侧回，右侧眶额叶皮质和右侧颞上回。虽然，现有研究发现BD有多个脑区活动的异常，但涉及ReHo值改变的脑区分布零散，目前尚无统一结果。此外，这些异常活动的脑区是否与脑体积、患者用药情况及疾病不同时相（躁狂相、抑郁相、缓解期）相关，尚不得而知。因此，BD患者相关脑区ReHo值改变仍需进一步研究。

       ALFF方法是反映区域自主神经活动振幅的指标，可以用来定位静息状态下特定受损脑区。目前应用ALFF方法研究BD的报道较少，且结果不尽一致。如Lu等^[9]发现BD患者的左楔前叶，左顶上小叶和双侧枕下回ALFF值较对照组减低，而双侧尾状核，左侧苍白球较对照组增高。Xu等^[10]发现BD患者ALFF值显著增加的区域集中在前额叶皮质，岛叶，壳核，并扩展到腹侧纹状体；显著减低的区域是舌回。Liu等^[11]发现BD患者左顶上小叶，左后部岛叶ALFF值明显降低；而右背侧前岛叶明显增高。在Liu等^[12]的另一篇文章中，通过测量BD患者的ALFF值来证明此方法可反映特定区域的局部属性，并有助于定位大脑的具体受损区域。虽然不同研究在相似脑区的ALFF值变化可能不同，但均认为ALFF可能是评价BD患者疾病严重程度的一个相对客观的生物学指标。

2.2　基于rs-fMRI的BD功能连接研究

       多数对于脑功能连接的研究，主要是将感兴趣区的rs-fMRI数据作为"种子"，与其余脑区做相关性分析，得出静息状态下特定脑区活动的相关性，即所谓的"种子点分析方法"。Anand等^[13]的研究显示BD患者扣带回前部与左右杏仁核及左苍白球纹状体的连接减弱。Favre等^[14]研究显示，与正常对照比较，缓解期BD患者的mPFC和右背外侧前额叶皮层之间的连接存在显著的差异，且mPFC与右侧杏仁核之间连接增强与病程相关。Chai等^[2]研究发现与对照组比较，BD患者mPFC与岛叶之间，mPFC与腹外侧前额叶皮质之间连接存在差异，提示其执行功能受损。崔立谦等^[15]研究发现与对照组相比，患者组的杏仁核与"内侧额叶-边缘系统"神经环路内部结构的功能连接降低。但是，定义一个感兴趣的区域作为"种子点"需要先验假设，而无法得到大脑连接的全局及多个系统的视图^[16]。

       VMHC是一种前沿的功能连接方法，主要用来分析两侧脑半球间的同步活动。此方法的研究可以反映双侧半球间的信息通讯模式，反映脑的信息整合功能。Wang等^[17]研究未经治疗BDII患者在静息状态下全脑半球间的功能连接，发现患者mPFC和颞下回较正常对照VMHC值减低，未发现VMHC值增加的区域。虽然目前相关研究较少，但现有的研究足以突显VMHC方法的价值，可为探讨BD生理病理学机制提供一个有用而敏感的方法。

       GCA是有效连接研究的重要方法，有研究利用GCA对rs-fMRI和任务态相关的数据对脑功能连接进行分析，结果发现DMN内存在一种特定的交互模式，这种连接可以被定义为mPFC和扣带回后部皮质的传入和传出的影响。Schuyler等^[18]通过实验证实了动态因果模型应用于fMRI的可靠性。Perlman等^[19]通过映射双侧杏仁核和前额叶皮层的有效连接来评估BD患者的情感处理能力，发现与正常对照比较，缓解期BD患者在应对负性情绪时双侧杏仁核活动异常活跃，且杏仁核与腹、背前额叶皮层的有效连接异常。Zhou等^[16]研究情感任务下的fMRI数据，发现在处理情感任务时左侧杏仁核与扣带皮层之间存在因果关系，这些发现为研究情绪障碍神经机制提供了新的依据。

       ICA是一种比较普遍的分析复杂数据的探索性方法，Greicius等^[20]发现抑郁症患者前扣带回膝下区，丘脑，眶额叶皮质及楔前叶之间，存在显著增强的功能连接。关于DMN的研究，已证实mPFC和扣带回后部皮层存在特定的连接模式^[16]，Ongur等^[21]应用ICA方法对精神分裂患者和BD进行比较研究，结果显示精神分裂症和BD患者DMN的mPFC功能连接减低。Khadka等^[22]对精神分裂症、BD患者及其正常一级亲属进行研究，发现了七个功能子网络的显著差异。Meda等^[23]通过70例精神分裂症患者与64例BD的比较研究，发现中央／边缘系统及前额／边缘系统区域的连接增加。新近的关于BD神经影像学研究也提出BD存在"腹侧"情感，"背侧"认知两个环路的异常^[24]，其中包括参与情绪表达和调节的前额叶和边缘系统。De Luca等^[25]在研究静息态脑网络模式时发现，不同的相关模式涉及大脑不同的功能解剖网络，血流动力学变化反映的协调神经活动则可能有特定的处理功能，但目前为止这些功能尚不清楚。与此同时，研究通俗地解释了功能性整合区域的一致性，因此，在缺乏协调活动的特定任务下，此一致性可加深对大脑功能构架的认识。

2.3　基于rs-fMRI的BD脑网络研究

       人类大脑介于随机网络和规则网络之间，基于图论分析，很多研究发现正常人脑的结构和功能网络具备高度的"小世界"属性，具有较高的聚类性和较低的最短路径长度。Gaiteri等^[26]的研究显示在抑郁症和其他神经精神疾病的大脑网络存在小世界和无标度特征，及网络拓扑属性改变，这些网络构架是信息传递的高效有序的框架。但目前尚无基于rs-fMRI和图论分析的BD脑功能网络研究。Leow等^[27]基于DTI和图论的脑结构网络分析，发现在全局参数方面BD患者的最短路径长度增长，集聚系数减和全局效率降低；在节点参数方面，BD患者存在边缘系统的多个脑区异常，包括是左侧海马，左侧眶额叶皮层和双侧扣带回。这有助于理解BD大脑功能紊乱与脑全局和局部功能网络拓扑属性改变之间的关系。另外，新近对小世界拓扑属性的动态研究也有助于揭示大脑功能的动态变化。

       综上所述，虽然基于不同分析方法的rs-fMRI研究对于BD相关脑区改变的结果存在差异，但较一致的发现显示BD患者异常脑区主要集中在mPFC、前后扣带回皮层及与边缘-纹状体系统之间的连接。另外部分研究显示BD除了情感神经环路涉及的诸多脑区有所改变，小脑的活动异常也同时存在。在今后的研究中，应选择同质性BD进行大样本比较研究，并纵向跟踪观察BD不同发展阶段的脑功能改变情况。同时，采用多模态神经影像融合方法，及与基因遗传学的联合研究，得到更多的脑功能活动信息，以期揭示BD精神症状-功能影像异常-神经生物学基础之间的关系。