2011年美国癌症协会统计数字显示，乳腺癌已成为全球女性最常见的癌症，占女性所患癌症的23%，病死率仅次于肺癌^[1]。我国乳腺癌近年来以2%~7％的速度递增，发病率已位列女性恶性肿瘤的首位，成为影响女性健康的主要疾病之一^[2]。若能早期发现，并及时做出准确的临床诊断，就可减轻乳腺疾病患者心理上、生理上承受的痛苦。随着乳腺MRI (magnetic resonance imaging，MRI）技术的不断发展，MRI以其无创、无辐射、软组织分辨能力高及MR功能成像可以反映组织生理功能和生理代谢信息等优点，在诊断乳腺疾病中的应用逐年增多，且目前是诊断乳腺病变最敏感的影像学方法^[3,4]。虽对乳腺病变具有高度敏感性的传统MRI方法已经受到人们的关注，但其特异性却一般。由于乳腺良恶性病变增殖方式明显不同，微血管密度存在差异。可以提供有关病灶形态学和功能性改变等丰富信息的乳腺动态增强MRI技术^[5]，及有助于提高乳腺病变诊断的准确性的扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI)技术^[5,6]便受到人们的青睐。

1　动态增强MRI (dynamic contastenhancement MRI，DCE-MRI)对乳腺癌的诊断价值

       DCE-MRI是对被检部位进行连续多时相的信号采集，获得病变形态学特征、病变兴趣区时间-信号强度曲线(time-signal intensity curves，TIC)及相应参数值^[7]。在多种MR脉冲序列中，DCE-MRI以及由其绘制形成的TIC被认为是一个发现与诊断乳腺病变的主要技术。由于乳腺良恶性病变增殖方式明显不同，微血管密度存在差异。恶性肿瘤呈浸润性、快速生长，增强扫描表现为边缘不规则、强化不均匀的分叶状肿块，部分边缘见线状或毛刺征，以向心性强化方式为主。良性病变膨胀性、缓慢生长，增强扫描表现为边缘光整、强化均匀的肿块，部分内部见分隔样不强化，以离心性强化方式为主^[8]。但是单纯形态学评价乳腺肿瘤良恶性价值有限。

       乳腺肿瘤新生血管的形成，加大的微血管密度、肿瘤血管通透性的增加及细胞外间隙的增大和病灶动态增强时的强化程度有关^[9]。与正常的组织结构对比发现，肿瘤病变血管具有更高的通透性导致肿瘤细胞外间隙的扩大，而恶性级别越高，细胞外间隙就越大。不同类型的乳腺癌因其病理基础的不同，增强模式不完全相同。Takeda等^[10]对乳腺癌的动态增强模式进行研究，发现不同病理亚型的浸润性乳腺癌的动态强化曲线并不相同，如导管内乳头状癌的峰值强化较早出现，而硬癌的峰值强化则较晚出现。单凭肉眼判定病变增强的强化程度及消退会与实际测量出的值存有较大的误差，因而主张绘制TIC来评估病变增强的动态变化过程^[11]。TIC是病灶血液灌注和流出等多种因素的综合反映。TIC可以直观地、准确地反映病灶强化前后的动态变化特征，在临床实践工作中是一个能够反映出病灶血供情况的最佳指标。不同病理类型乳腺癌可能具有不同的强化曲线，动态曲线可以为其组织病理的鉴别提供一定的参考。国内外研究^[12,13]发现TIC鉴别诊断乳腺疾病具有较高的敏感性和特异性。且国内外文献对TIC类型及其与乳腺良恶性病变的相关性研究结论已趋于统一^[14,15,16]，故应用较为广泛。即良性病变以Ⅰ型曲线为主，恶性病变以Ⅲ型曲线为主，而Ⅱ型曲线在良恶性病变中有重叠。动态增强不同时相减影技术有利于恶性肿瘤的检出及肿瘤血管的显示，与TIC等相结合能提高乳腺DCE-MRI诊断特异性^[17]。有学者进行Meta分析后认为，考虑到MR动态增强模式和病灶的形态学变化，乳腺MRI在乳腺病变的检测方面具有90％的敏感性和72％的特异性^[18]。

       亦据周娟等^[19]报道，动态增强MRI表现对新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）后乳腺癌残余病灶的诊断有较高的敏感性和准确性。乳腺癌NAC治疗后，肿瘤内血流显著降低，其强化模式发生改变。在DCE-MRI上，如乳腺癌患者对NAC有效，一方面形态学上可表现为肿瘤体积缩小；另一方面肿瘤强化程度减低，TIC类型发生变化，由流出型转变为持续性。另有学者通过DCE-MRI定量分析参数[如对比剂转运常数（Ktrans）等]对NAC的疗效进行预测和评估，发现一到两个周期的NAC治疗后，Ktrans值下降^[20]，预示治疗有效；而持续为高Ktrans值，预示患者对NAC不敏感，可早期为此类病人选择最佳治疗方案。

       由于乳腺良恶性病变的动态强化特征具有差异性。乳腺的大部分恶性病灶呈早期快速强化，而良性病灶则呈缓慢延迟强化或者不强化，因此反映病变对顺磁性对比剂摄取过程的量化参数早期强化率可以用来鉴别良恶性病变。由于恶性病灶通常比良性病灶强化得更快、更明显，所以早期强化率一度被当作鉴别诊断乳腺良恶性病变的一个标准。然而，随着临床经验的不断丰富，人们发现有相当数量的良性增生性病变、以及良性实性肿瘤表现出了与恶性病灶有相似的早期强化率，从而降低了早期强化率鉴别乳腺良恶性病变的特异性。乳腺癌是血管依赖性肿瘤，以往的乳腺MR的研究多是基于动态增强的定性分析、半定量分析。定性分析是观察不同类型的TIC，但良恶性病变均可表现为II型曲线，有一定重叠。半定量分析是运用常规的多期动态增强扫描序列，完成双乳扫描时间分辨率较低，或者在高时间分辨率下仅能够完成肿瘤区的局部灌注，较为局限。且不能反映组织对比剂浓度，因此半定量参数不能准确反映MR含钆对比剂引起组织增强的病理生理过程。T1WI的DCE-MRI利用异常的肿瘤微循环系统，动态监测对比剂在体内的吸收、代谢等药代动力学过程，获得直接代表造影剂浓度的定量参数。这种定量动态增强MR检查是功能成像的一种，通过一定的药代动力学模型计算出动态增强定量参数，在体分析病变新生血管变化，对病变性质做出定量判断，使判断结果更为客观。Medeiros等^[21]和李瑞敏等^[22]研究显示K^trans、Kep在乳腺病变诊断与鉴别诊断中具有可行性，其参数的完全量化，为反映良恶性病变中血管生成的差异、良恶性病变的鉴别提供了更好、更客观的方法。

2　MR DWI对乳腺癌的诊断价值

       DWI技术是一种能活体评价组织水分子扩散程度的无创性方法，能反映局部微结构中水的自由扩散程度。DWI使MRI成像对人体的研究深入到细胞水平的微观世界，反映人体组织细胞内外水分子的转运情况^[23]。DWI能够反映出如灌注、扩散等组织特性，然而这些特性受细胞结构、水肿、纤维化和坏死等情况的影响^[24]。已有研究证明，DWI在乳腺良恶性病变的鉴别诊断方面具有重要意义^[24,25]，并为计算表观系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值提供依据^[26]。乳腺MR中的DWI应用已较为成熟，DWI是活体内检查水分子活动自由度的一种方法，ADC值取决于水分子运动扩散的程度，ADC值越低，水分子运动扩散越缓慢，DWI信号也就越高。细胞是肿瘤病理分级的重要指标^[27]。无论是良性还是恶性的乳腺肿瘤，都较周围正常的乳腺组织具有更多的细胞，从而造成肿瘤组织中水分子扩散受限，这是DWI可以用来进行肿瘤成像的理论基础^[28]。在肿瘤的发生、进展过程中，随着肿瘤细胞密度的加大，细胞外体积分数就会降低，从而导致了ADC值的降低。即肿瘤细胞的密度与ADC值呈负相关性^[29,30]。乳腺肿瘤的级别不同就导致ADC值具有差异性，ADC值就能够作为区别肿瘤级别的重要参考因素。恶性肿瘤细胞和血管密度高、细胞外容积减少，大分子物质对水分子的吸附作用增强及细胞生物膜的限制作用等因素使得恶性肿瘤内的水分子扩散受限。国内为文献^[31,32]研究指出乳腺癌恶性程度越高，单位面积内乳腺腺管结构数量就越多、细胞密度就越大及细胞异形性就越显著，细胞核浆比就越大，细胞外容积就越小，水分子扩散受限就越显著，导致ADC值越低。现已证实ADC值对乳腺良恶性病变鉴别有较高的敏感性和特异性^[33]。Chen等^[34]对2009年以前利用DWI定量评价的615个良性乳腺病灶及349个恶性乳腺病灶行Meta分析认为定量DWI较DCE-MRI鉴别乳腺良恶性病变的特异度要高。

       由于乳腺癌是一种异质性很强的肿瘤，有着其特异的生物学特征和多种治疗疗效，DWI在对乳腺癌NAC早期疗效的准确评价中的价值也不容忽视。文献报道ADC值的变化可以早期评价乳腺癌患者NAC疗效^[35,36]。Shin等^[37]研究显示，ADC值是化疗前能作为预测NAC疗效的惟一指标，病理完全缓解（pathological complete responsse，PCR）组化疗前ADC值明显比非PCR组低，并指出NAC后ADC的改变更能准确地判断NAC的疗效。高影等^[38]也指出，乳腺癌病灶初始ADC值及NAC后早期ADC值变化可以作为预测乳腺癌对NAC敏感性和化疗早期评价乳腺癌敏感性的指标。Atuegwu等^[39]学者通过联合MR DWI技术和Logistic细胞生长模型，测得细胞增殖和细胞凋亡比率值，成功地对NAC早期疗效进行评价，其敏感性和特异性分别为82.4%、72.7%。这可能是有效的NAC会诱导肿瘤细胞的凋亡、坏死从及肿瘤新生血管的减少，从而导致NAC早期阶段细胞水肿、崩解、活动性丧失。

       都认为ADC值为诊断提供了更多的有效的信息，是乳腺检查中必不可少的序列^[40]。但是DWI序列有弱点，易受干扰，金属对其影响比较大，信噪比差、易变形、容易漏诊小病灶、测量的准确性受主观因素限制等。也有研究发现以下因素会影响ADC值，如MR机器、序列参数、b值、临床特点及肿瘤生物学特征等^[41,42]。乳腺作为一种腺体器官，在不同年龄阶段、个体、月经周期等都有一定的差异，且不同的扫描仪器和扫描参数对ADC值也有一定的影响，就有学者提出可部分消除ADC值的个体差异的相对ADC (rADC)值，即同时测量病灶及对侧相应部位的ADC值，然后计算出的rADC值。王远梅等^[43]报道，rADC值较ADC值对乳腺良恶性病变有更好的诊断效能。国外Ei Khouli等^[44]也有过相仿的报道。亦有学者认为常规的单b值单指数模型DWI是以线性拟合模型为基础的，所以利用单b值单指数模型算出的ADC值不能完全体现组织生理学行为，这用来计算精确的ADC值是困难的。多b值DWI序列设置简单，其通过扫描一系列的b值，并经过基于体素内不相干运动(IVIM）理论的双指数模型分析，将水分子扩散和血液灌注分离开。一方面，其能准确的测量水分子扩散。由于剔除了血液灌注的影响，其计算得出的纯扩散系数（D值）较传统的ADC值更能反映水分子真实扩散状态，诊断肿瘤良恶性效能更大。另外，也能反映出病变血流灌注的信息，无需造影剂的条件下就能其得到相对应的灌注参数：灌注相关扩散系数（D^*值）及微血管内容量分数(f值）。

       由于不同人体及所选感兴趣区（ROI)值不同，所得ADC值就会增加系统性误差，实验结果的可重复性差，因此难以获得定性诊断的统一指标。Yuen等^[45]为了尽可能统一ROI值，故将其人为设定为圆形或椭圆形，这种方法在临床上已被广泛采用。临床上，一般根据肿瘤大小设定ROI，略小于肿瘤即可，要避开坏死病灶。这种根据病灶大小设定ROI的常规方法，虽然操作简单，肿瘤形态和面积易于确认，也可以避开肉眼所见的坏死和囊变区域，然而肿瘤形态多不规则，内部构成也较为复杂，若病灶是非肿块样强化，其空间分布就会不同，确定ROI时不能完全避开坏死组织或正常腺体，所得数值就会产生误差，使得后处理软件测量所得的ADC平均值不能充分反映病变特性。对于恶性病灶而言，所得ADC值会偏高，其诊断效能会下降。乳腺癌肿瘤内微血管密度、血管内皮生长因子表达等原因，导致乳腺肿瘤细胞生长速度不同，引起不同区域乳腺腺管数量、核多形性异形性及核分裂像数目不等，从而造成肿瘤内部不同区域水分子扩张受限程度不一致。Hirano等^[46]指出病灶内ADC最大值和最小值分别反映的是细胞最疏松的区域和最密集的区域，加上肿瘤病灶内不同区域纤维化、微小坏死灶等因素的影响，特别是对ADC最大值的影响，导致ADC均值对肿瘤病理的特性反映存有一定差异。另外，由于非肿块样强化病灶的形态特殊型决定其ADC值测量很难真正代表病灶真实的ADC值特征。ADC还受细胞的密度、细胞的排列方式、细胞外容积、细胞浆比、细胞膜的结构、大分子物质的吸附作用等多种因素的影响。Imamura等^[47]的研究显示，动态增强MRI血液动力学分析在鉴别表现为非肿块样强化的乳腺良恶性病变时并不可靠，而且表现为非肿块样强化的乳腺病变ADC值不能用来鉴别病变的良恶性。

3　DCE-MRI与DWI的联合应用对乳腺癌的诊断价值

       DCE-MRI不仅能够显示病变的形态学特征，还能够反映血供灌注的情况，使得其敏感性较高；但是其特异性不高，尤其Ⅱ型TIC曲线中良恶性病变重叠较多。王云兰等^[48]报道MR T1WI动态增强扫描对鉴别乳腺良恶性病变的敏感性较高，可达到90％以上，但特异性缺较低。乳腺良恶性病变TIC存在叠加是由于MRI对比剂（如Gd-DTPA）对乳腺肿瘤并无生物学特异性，其强化方式并不取决于肿瘤良恶性，而与微血管数量及分布有关。一般而言绝大多数乳腺癌为富血供肿瘤，少数为乏血供恶性病变，以及部分以纤维成分为主的小叶癌、导管癌等恶性病变MRI强化表现类似于良性病变；而少许纤维腺瘤、乳腺增生性病变（特别是严重的增生性病变）、乳腺炎症等良性病变MRI强化表现类似于恶性病变。因此，DCE-MRI应联合DWI进行综合分析来鉴别乳腺良恶性病变，以提高对乳腺病变诊断的特异性。而DWI主要缺点是图像分辨率较低，尤其是病灶成分较为复杂或病灶较小时容易漏诊，需结合动态增强。DCE-MRI联合DWI，将进一步提高乳腺MRI检查的敏感性和特异性^[49]。国内张培平等^[50]和王永杰等^[51]认为，DCE-MRI联合DWI对乳腺良恶性肿瘤的诊断有较高的准确性，具有很高的临床应用价值，其敏感性、特异性、准确性分别为95.6%、87.5%、91.5%。国外Yabuuchi等^[52]学者通过DCE-MRI联合DWI的诊断乳腺良恶性病变的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、准确性分别为92%、86%、97%、71%、91%。

       乳腺疾病的发生、发展过程比较漫长。姜军等^[53]报道，乳腺结节平均需要7年时间才可以从出现到生长至体积达到可被影像检查或临床检查发现的程度，而平均需要经过8年时间乳腺才自发生不典型增生到形成原位癌。由于在不同乳腺疾病的发展过程中可出现各种组织结构紊乱，呈现多种影像和病理表现；即使在同一种乳腺疾病的不同发展阶段，其影像表现也可能不同。这就给乳腺疾病的临床和影像诊断带来了挑战。故在临床工作中如何早期发现乳腺病灶，并对其及时做出准确的诊断，是我们目前需要首先解决的问题。