帕金森病（Parkinson disease, PD）是一种常见于中老年人、逐渐进展的神经变性疾病。主要表现为运动症状（静止性震颤、肌强直、运动障碍及姿势步态异常等），可伴有非运动症状^[1]（情感障碍如焦虑及或郁抑、睡眠障碍、认知障碍、植物神经功能障碍等）；晚期严重影响患者的生活质量，给家庭及社会带来沉重的负担，已成为日益关注的社会问题。

       PD的诊断主要依据临床症状、体征，辅助检查（如血、脑脊液、影像学等）无特征性改变。PD症状前期已经存在的脑细胞代谢功能改变，引起代谢物N-乙酰天冬氨酸／肌酸（N-acetylaspartate/creatinine, NAA/Cr)、N-乙酰天冬氨酸／胆碱化合物(N-acetylaspartate/choline, NAA/Cho)、胆碱化合物／肌酸（choline/creatinine, Cho/Cr）比值异常^[2]。随着影像技术的发展，可以通过氢质子磁共振波谱分析（proton magnetic resonance spectroscopy, ¹HMRS)技术检测脑细胞代谢功能改变^[3]。本研究应用¹HMRS检测PD组及对照组脑多个部位细胞代谢物，了解PD患者脑细胞代谢功能的变化及其与病情严重程度、病程的相关性，为PD的诊治提供重要的信息^[4]。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       PD组搜集2012年至2015年在我院门诊及住院诊治的PD患者42例，男性21例，女性21例；年龄47~ 69岁，平均（61.6±6.4）岁，其中47~ 49岁2例，50~ 59岁8例，60~ 69岁32例；病程在1个月至10年之间，其中≤1年者25例，1~ 5年16例，10年1例；帕金森病统一评分量表（unified Parkinson diease rating scale, UPDRS）评分6~ 48分，平均(26.4±8.9)分，其中≤10分者1例，11~ 19分8例，20~ 29分18例，30~ 39分12例，≥40分3例。在第一次接诊时完成基本资料搜集及UPDRS评分量表测评。考虑到伦理学影响，在研究期间PD组不停止药物治疗。

       对照组为本院健康体检者20名，男12名，女8名；年龄51~ 69岁，平均（58.8±5.0)岁。两组性别、年龄差别无统计学意义(P>0.05)。

       全部进行头颅MRI+MRS检查（第一次接诊3 d内完成）。所有受检者均对本研究知情同意并自愿签署知情同意书；本研究获得本院伦理委员会审核批准。

       PD组入组条件：(1)符合帕金森病诊断标准^[5]；(2）头颅CT或（和）MRI检查无异常或腔隙性脑梗塞（<20 mm)、轻度脑萎缩、轻度动脉硬化性脑病、无出血病灶。PD组排除标准：(1)明确有脑梗塞或脑出血史，头颅CT或（和）MRI检查提示急性脑梗塞（不包括腔隙性脑梗塞）或颅内出血；(2)合并重大脑部疾病，如颅脑外伤、颅内肿瘤、颅内感染、化学物质或药物中毒性脑病、多发性硬化等；慢性中枢神经系统疾病史者，如痴呆、癫痫等；(3)颅脑手术史者；(4)合并精神分裂症、抑郁症等精神疾病者；(5）严重酒精依赖以及精神活性物质滥用者；(6）代谢综合征病程5年以上；(7）合并严重内科急症，如心肺肝肾功能衰竭、中重度贫血、严重电解质紊乱等。对照组入选标准：既往身体健康，其他同PD组入选标准。对照组排除标准：排除标准同PD组。

1.2　影像资料

       所有纳入研究的对象均行头颅MRI平扫、¹HMRS检查。使用美国GE signa excite 1.5 T HD Ecospeed的超导磁共振扫描仪，八通道标准头线圈，MR ADW 4.3工作站，functool ¹HMRS分析软件。常规MR扫描序列及参数：轴面T1WI：采用T1液体衰减反转恢复序列（T1-weighted fluid-attenuated inversion-recovery imaging, T1-FlAIR)，TR 2200 ms，TE 11 ms，激励次数(NEX）为3，视野（FOV) 240 mm×180 mm，矩阵（Matrix) 320× 256，获得15层图像，回波链（echo train length）为9；带宽(band width）为27.78，扫描时间2 min 32 s。

       轴面T2WI：采用T2快速恢复快速自旋回波序列（T2-weighted fast recovery fast spin-echo imaging, T2-FRFSE)，TR 4425 ms，TE 102 ms，NEX为2，FOV 240 mm×180 mm，矩阵384×256，层厚7 mm；层距1.5 mm；回波链为19；带宽为27.78。获得15层图像，扫描时间2 min 16 s。所有MRI扫描结果采用单盲法评价。由2名MRI诊断经验丰富的副主任医师进行诊断。

       ¹HMRS扫描：采用2D点分辨波谱序列（2D point resolved spectroscopy，2D PROBE-CSI PRESS)，TR 1500 ms，TE 35 ms，NEX为1，体素ROI定位于中脑黑质、基底节区苍白球、前额叶、颞叶海马区、枕叶楔回、背侧丘脑层面，体素大小为60 mm （宽)×100 mm （长)×10 mm （厚），每单个小体素VOI大小为31.6 mm³。FOV 160 mm× 160 mm，NEX为1，矩阵18×18。体素内匀场和水抑制扫描等步骤由自动预扫描程序完成，达到半高全宽（FWHM)<16 Hz，水抑制>96％水平。¹HMRS扫描时间为8 min12 s。

       ¹HMRS的测量与分析：¹HMRS频谱数据进行相对定量分析：以Cr作为内参照物，分析NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr代谢物浓度的比值。

       数据处理：¹HMRS扫描完成后将原始数据送至ADW 4.3工作站（GE mediacel system advantage window 4.3)，使用Functool软件处理¹HMRS图像。分别测量PD组和对照组的各个脑区（中脑黑质、大脑苍白球、前额叶、颞叶海马区、枕叶楔回、背侧丘脑）脑组织NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr代谢物浓度的比值。由2名MRS诊断经验丰富的副主任医师进行诊断。

1.3　统计学处理

       采用SPSS 19.0统计分析软件进行数据处理，计量资料用±s表示，PD组与对照组性别比较采用卡方检验。年龄比较采用t检验，两组脑代谢物NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值比较根据数据是否符合方差齐性，采用两独立样本t检验、或近似t检验(t′检验)。PD组脑代谢物NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值与UPDRS评分、病程的相关性采用Spearman相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　PD组与对照组NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比较

       PD组NAA/Cr、NAA/Cho在双侧中脑黑质、苍白球、前额叶、海马区、楔回和背侧丘脑均显著低于对照组，差别有显著统计学意义(P<0.01)；PD组Cho/Cr在右侧海马区、右侧楔回、右侧背侧丘脑均高于对照组，差别有统计学意义(P<0.05)(表1及图1)。

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图1  脑功能区代谢物对比柱状图。A：NAA/Cr；B：NAA/Cho；C：Cho/Cr。LSN：左脑黑质；RSN：右脑黑质；LGP：左苍白球；RGP：右苍白球；LPL：左前额叶；RPL：右前额叶；LH：左海马区；RH：右海马区；LCG：左楔回；RCG：右楔回；LDT：左背侧丘脑；RDT：右背侧丘脑
图2  NAA/Cho与帕金森病统一评分量表(unified Parkinson diease rating scale, UPDRS)评分相关性散点图。A：左侧黑质；B：右侧黑质；C：右侧苍白球；D：左侧海马区；E：左侧楔回
图3  左侧苍白球Cho/Cr与病程相关性散点图
Fig. 1  The brain metabolites contrast histogram. A represent the NAA/Cr. B represent the NAA/Cho. C represent the Cho/Cr. LSN: Left substantia nigra. RSN: Right substantia nigra. LGP: Left globus pallidus. RGP: Right globus pallidus. LPL: Left prefrontal lobe. RPL: Right prefrontal lobe. LH: Left hippocampus. RH: Right hippocampus. LCG: Left cuneus gyrus. RCG: Right cuneus gyrus. LDT: Left dorsal thalamus. RDT: Right dorsal thalamus.
Fig. 2  The correlation between the NAA/Cr and the disease course of the left globus pallidus.
Fig. 3  The correlation between the NAA/Cr and the disease course of the left globus pallidus.

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表1  PD组与对照组不同脑功能区代谢物MRS结果比较(±s)
Tab. 1  Comparison of metabolism in the different brain regions between PD group and control group (±s)

2.2　代谢物比值与UPDRS的相关性

       PD组双侧黑质（左r=-0.324, P=0.036；右r=-0.399, P=0.009)、右侧苍白球(r=-0.353, P= 0.022)、左海马区(r=-0.388, P=0.011)、左楔回(r= -0.325, P=0.036) NAA/Cho与UPDRS呈负相关（图2)。

2.3　代谢物比值与病程的相关性

       PD组左侧苍白球Cho/Cr比值与病程呈正相关(r=0.327，P=0.034)（图3)。

3　讨论

       研究表明PD突出的病理改变主要在于黑质、苍白球、纹状体（尾状核及壳核）以及蓝斑内色素细胞缺失，多巴胺含量减少以及不同程度神经元破坏、神经胶质增生（运动症状有关)^[6]。大脑皮质、脑干、脊髓、以及外周自主神经系统的神经元（非多巴胺能系统）也有明显的受损。PD的认知缺陷可能是因额叶与纹状体之间有紧密的解剖联系，纹状体内的多巴胺耗竭导致前额叶内多巴胺耗竭，从而导致皮质-皮质下多巴胺环路的破坏所致^[7]。目前研究多以NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值进行相对定量分析：NAA/Cr、NAA/Cho比值降低提示神经元损害^[8,9]，Cho/Cr比值升高提示胶质增生情况^[9,10]。UPDRS包括6个分量表：分别评估智能及情感、日常生活能力、运动功能、药物治疗引起并发症情况、病情进展、"开"和"关"时相的活动功能。UPDRS评分越高，PD病情越重。

       孔莉等^[11]发现PD患者豆状核的NAA/Cr比值显著降低，Cho/Cr无明显差异。方学文等^[12]研究发现PD患者的纹状体NAA/Cr比值降低，而黑质NAA/Cr比值未见显著降低。邱喜雄等^[13]发现PD患者的纹状体存在神经元破坏。黄海东等^[14]研究得出伴有胶质增生的结论。本研究综合检测了与运动相关（双侧黑质、苍白球）、与认知相关（前额叶、海马、背侧丘脑）和视觉相关（楔回）多个功能区，结果显示上述部位代谢物异常，提示PD患者脑部存在运动、非运动（认知和视觉）功能区广泛性损害。这与彭帅^[15]等研究结果相同，提示帕金森病存在广泛性脑损害。

       关于PD患者脑代谢物变化与UPDRS评分（临床病情严重程度）的相关性研究，麻少辉等^[16]研究发现PD患侧黑质NAA/Cr与UPDRS评分呈显著负相关。本研究结果显示多个部位（双侧黑质、右苍白球、左海马区、左楔回）的NAA/Cho与UPDRS呈负相关（均P<0.05)。提示NAA/Cr、NAA/Cho比值越低（神经元损害越严重），UPDRS评分越高、临床病情程度越严重。

       方学文等^[12]近期研究发现代谢物异常程度与病情严重程度及病程相关。麻少辉等^[16]还发现黑质NAA/Cr与病程呈负相关，提示病程越长、NAA/Cr比值越低（神经元损害越严重）。本研究结果显示左侧苍白球Cho/Cr比值与病程呈正相关(r=0.327, P=0.034)，提示病程越长、Cho/Cr比值越高（胶质增生越严重）。可见，PD患者脑细胞损害程度随着病程的延长而逐渐加重。

       本研究存在样本量相对较少、研究时间较短等不足。今后将扩大样本量、延长研究时间，并增加更多研究项目，全面了解PD患者脑代谢物变化与嗅觉、认知、睡眠、植物神经、吞咽功能以及药物治疗等的相关性。

       PD患者脑部存在广泛神经元损害伴有部分胶质增生，脑代谢异常与临床病情严重程度正相关，并随病程的延长而逐渐加重。应用¹HMRS技术能够检测PD患者脑细胞代谢功能变化并评估脑损害的病情严重程度，具有广泛的应用前景。