注意缺陷多动障碍（attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD）是以注意涣散、多动和冲动为主要特征的精神障碍，在学龄儿童很常见，发病率约3%～7%。ADHD的发病机制尚不完全明确，有学者提出，ADHD有其神经生理学基础，脑功能的异常可能是发病的原因，已经在以前的研究中得到较多阐述，同时脑组织结构形态的改变也在影像学研究多有报道^[1]。本研究拟通过对同一批被试进行结构磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）研究，特别是通过基于体素的形态学（voxel-based morphometry, VBM)分析，获取全脑白质与灰质体积的信息，来同时检测ADHD患儿的脑结构及功能与健康儿童的差异，并探讨二者的关系，为ADHD的发病机制提供影像试验依据，为此病早期康复提供理论依据和指导。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       ADHD组为2012年1月至2013年12月在我院儿童保健科心理门诊就诊的ADHD患儿，共10例，均为男童，年龄6~ 16岁，平均10.5岁(SD=2.2)。所有患儿均符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）中关于ADHD的诊断标准；韦氏智力测验智商≥80分；颅脑常规MRI表现正常。本研究经医院伦理委员会批准通过，扫描前向受试者父母或监护人解释清楚试验目的、方法，并与其签订知情同意书。正常对照组10例，为年龄和性别与ADHD患者相匹配的健康儿童。20例受试者均为右利手。

1.2　MRI数据采集

       磁共振扫描使用1.5 T MR全身成像系统（GE EXCITE, Mikaukee, USA）进行，并用8通道头线圈接收信号。扫描前向被试介绍具体扫描情景，或者直接躺入磁体体验，缓解紧张情绪。扫描时要求受试者仰卧，头部采用软泡沫外裹吸气气囊固定。首先进行常规头部磁共振成像获得标准的临床T1与T2图像，由放射科医师进行实时诊断，未发现显著形态学异常者继续进行后续的扫描，此时确认被试已经适应扫描环境。

1.2.1　图像后处理和统计分析

       采用3D扰相梯度回波序列（SPGR)：重复时间(TR)=12 ms，回波时间（TE)=4 ms，反转角12度，扫描视野（FOV)=22 cm × 22 cm，层厚1.5 mm，矩阵192 × 192，信号累加两次，全脑共采集232层轴位图像。

1.2.2　图像后处理和统计分析

       采用单次激励平面回波成像（echo planner imaging, EPI）序列，TR=2000 ms，TE=30 ms，FOV=20 cm × 20 cm，扫描矩阵＝64 × 64，无间隔轴位扫描30层，层厚=5 mm，层面方位左右对称，前后方向沿矢状位上前后联合连线确定，扫描范围包括全脑，扫描时间6 min，重复180个TR。扫描时受试者被要求安静平卧，保持清醒并注视线圈上方通过反射镜投射的屏幕中的十字标记，而避免其他思考，使用橡皮耳塞降低噪声。被试的状态在扫描结束后与其进行确认。

1.3　数据分析

1.3.1　三维高分辨率T1图像采用优化的基于体素的形态学（voxel-based morphometry, VBM）方法处理

       VBM是统计参数图软件（SPM8，http://www. fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)内嵌的一套结构影像数据处理流程。优化的VBM算法流程如下：(1）创建平均全脑模板，将所有的原始图像用12个参数的仿射变换配准到MNI(Montreal Neurological Institute）模板T1像，进行空间高斯平滑，及叠加平均。(2)创建灰白质模板，将原始图像配准到之前产生的模板，分割提取灰质或白质，空间高斯平滑，及叠加平均。(3）优化的处理过程，对原始图像进行分割，将原始的灰质或白质图像用创建的灰质或白质模板进行标准化，所得的标准化参数应用于相应的原始图像，得到最终标准化的全脑图像。将标准化后的图像进行分割，而后将灰质图像进行平滑，对所得的图像选择合适的统计方法就可以进行灰质或白质体积或密度的比较，本研究取组织的体积作为形态学指标进行统计分析。

1.3.2　静息态功能MRI影像数据使用SPM8预处理

       先将静息态功能数据的前5个剔除，以排除扫描开始阶段由于纵向磁化未达稳态及受试者不适应扫描噪声对结果造成的影响，随后进行片层时序调整，头动校正，标准化等步骤，并将头动平移超过2 mm或转动超过2度的数据排除。预处理过后的rs-fMRI数据在REST软件（http://resting-fmri.sourceforge.net）中完成带通滤波（0.01～ 0.08 Hz)以去除生理噪声如心跳及呼吸节律的影响，最后去线性。每个体素的时域信号经傅里叶变换到频域，将频域谱在0.01~ 0.08 Hz范围内做均方根计算，即为该体素的低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）值。笔者用ALFF参数图表征全脑的自发功能活动强度。

1.4　统计学分析

       所有参数图像（灰质体积、白质体积和ALFF)的组间比较均使用SPM8进行基于体素的分析。所有比较采用双样本t检验，首先设置体素水平的P<0.005作为最初阈值，然后将经过多重检验校正的团簇水平P<0.05，团簇体积>10个体素作为确定显著区域的条件，比较ADHD患儿与正常对照组间的差异。

2　结果

       ADHD患儿与正常对照组相比，双侧额中回、中央前回、前扣带皮质、壳核，左侧眶额皮质、尾状核及右侧小脑的灰质体积减小（表1、图1）。双侧前额叶白质、胼胝体前部和后部及左侧眶额白质体积减小（表2、图2）。静息态数据的比较显示，相比健康儿童组，ADHD儿童在双侧前扣带回、右侧额中回、右侧额上回及双侧尾状核ALFF显著升高（表3、图3）。

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图1  ADHD患儿较对照组灰质体积显示减少的脑区
Fig. 1  Brain maps that show reduction of gray matter volumes in ADHD children compared with healthy controls

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图2  ADHD患者较对照组白质体积显示减少的脑区
Fig. 2  White matter regions that show significant volume decrease in ADHD children compared to the controls

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图3  ADHD患者较对照组rs-fMRI低频振幅显著升高的脑区
Fig. 3  Map of increased ALFF between ADHD children compared with the controls

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表1  与健康对照相比，ADHD患者灰质体积减小的区域
Tab. 1  Compared with healthy controls, children with ADHD showed gray matter volume decreases

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表2  与健康对照相比，ADHD患儿白质体积减小的区域
Tab. 2  Compared with healthy controls, children with ADHD showed decrease of white matter volumes

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表3  相比正常对照儿童，ADHD患者的低频振幅显著升高的脑区
Tab. 3  Compared with healthy controls, children with ADHD showed increased ALFF in the bilateral

3　讨论

       ADHD是最常见的儿童行为问题，主要表现注意缺陷、冲动和多动，对患者的学习、工作及社交生活各个方面都有很大影响。结构MRI是研究脑部解剖及确定其改变最主要的影像学手段^[2]。高分辨磁共振结构成像以及相关的图像分析技术为研究大脑组织的形态结构特征提供了可行的技术手段^[3]。rs-fMRI是被广泛接受的脑功能研究技术^[4]，尤其是对于执行特定任务难度较大的儿童，简便易行，数据更加可靠，而ALFF是利用rs-fMRI得到的最直接的功能指标，反映局部脑神经元自发活动水平的高低。通常的假设是ALFF值增大，表示脑区兴奋性增高，反之则提示活动减弱。

       本研究发现，与对照组相比，ADHD患儿双侧前扣带回皮质和白质体积都较对照组减小，而ALFF显著升高，说明ADHD患儿这个脑区无论是结构还是功能，都可能异常。前扣带回位于额叶内侧面，是前额叶-扣带回脑区的一部分，主要维持背外侧前额皮质、顶叶皮层和纹状体之间的联系。前扣带回认知区在认知过程、反应选择与抑制、目标检测、差错判别以及动机等多方面起着关键作用^[5]。很多研究都证明前扣带回认知区机能障碍可能导致注意缺陷多动障碍的一系列症状，如注意分散、活动过度、行为冲动等^[6]。

       笔者发现，ADHD患儿额叶的其他几个脑区，如双侧额中回及中央前回、左侧眶额皮质等，灰质体积较对照组为低，双侧前额叶白质体积也减少，而功能数据中，右侧额中回和额上回的ALFF增高。有研究报道，前额叶的眶额部与社会抑制和冲动控制有关，而背外侧前额叶则和工作记忆和注意过程相关，前额部脑网络的结构改变，及其与纹状体和小脑的连接，已被发现与ADHD儿童和成年患者认识障碍，如注意力分散、健忘、冲动、不良计划和多动有关^[7,8]。

       基底节区是另一受累的区域。笔者发现，双侧壳核和右侧尾状核灰质体积减小，而双侧尾状核ALFF增高。基底节被认为与目标导向行为的准确执行有关^[9]，而ADHD患者基底节，特别是纹状体的结构与功能异常与其反应控制行为缺陷相关，这些都能够解释所观察到的尾状核及壳核区域结构和功能的异常。近年来的神经解剖^[10]及神经影像研究^[11]表明，小脑不仅参与机体运动调节和控制，也参与注意、工作记忆、视觉记忆等认知行为活动，而工作记忆缺陷是ADHD行为抑制缺陷的继发表现之一。这也与本研究中右侧小脑皮层体积较对照组减小相符。本研究中ADHD患儿胼胝体前部和后部体积均较对照组减小，而胼胝体作为最大的白质纤维束连接两侧大脑半球，它的异常可能影响依赖于双侧大脑共同作用的认知功能。一些针对成年ADHD患者的研究发现，基底节／纹状体体积与正常对照组并没有差异^[12]。同时有临床研究发现，ADHD患者虽然注意缺陷的症状很少消失，但多动／冲动的症状会随着时间显著减轻^[13]。这可以解释很多临床病例成年后多动和冲动症状减少。

       研究发现额叶-纹状体环路在执行功能中起重要作用^[2]，这个环路包括背外侧前额叶皮质、眶额叶、前扣带回和基底神经节等。而本研究发现的异常脑区大部分都处于这个环路之上，更进一步证明ADHD患儿执行功能异常可能与此环路的异常有关，这也与之前的任务相关功能磁共振的研究结果大致吻合^[14]。

       由于本研究的样本量较小，对于开展基于体素的影像学分析，精确度可能会受到一些影响。但笔者发现的ADHD患儿脑部结构和功能的异常与先前的研究基本一致，证实了结果的可靠性。同时脑部3D T1结构与静息态数据的结果匹配，提示ADHD患儿同时存在的脑部结构和功能异常发育是互相关联的。联合运用结构MRI和功能MRI技术能够更好地揭示ADHD的病理生理机制，有利于指导ADHD的临床治疗和康复。