烟雾病(moyamoya disease，MMD)是一组以双侧颈内动脉末端及其分支血管进行性狭窄或闭塞，且在颅底伴有异常新生血管网形成为特征的血管性疾病^[1]。烟雾病的首发症状分为脑缺血及脑出血两种类型，前者临床表现以短暂性脑缺血发作为主，病变后期可能发生缺血性卒中；后者常表现为单纯脑实质出血、脑室内出血、脑实质出血破入脑室和蛛网膜下腔出血等^[2]。目前对于烟雾病的主要治疗手段仍为外科血管重建术，有证据表明^[3]，若患者的临床表现是由血流动力学异常引起的，此时进行血管重建术则更加合理。所以，烟雾病的治疗目的应该着重于改善大脑的灌注状态，了解烟雾病患者脑内血流灌注情况可以在一定程度上影响着临床决策^[4]。

       以血氧水平依赖测量为原理的功能磁共振成像技术(blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)是20世纪90年代在fMRI基础上发展起来的一种新的脑功能成像技术。由于其具有无创性的优势，目前被广泛应用于认知神经科学、康复医学、神经内、外科学等领域。Ogawa等^[5]首先提出BOLD信号可以提供正常生理状态下大脑实时的血氧分布情况，其原理是神经元活动引起的局部耗氧量和局部脑血流量反应性增加程度不匹配所导致的局部磁场性质的变化。神经元活动时，局部脑血流量的增加会使因代谢而生成的具有顺磁性效应的脱氧血红蛋白浓度相对减少，表现出相关脑区信号的增强。因此，利用BOLD-fMRI技术可以间接观察神经元的激活以及大脑功能区的连接情况，是活体研究人脑科学的有效手段。

1　烟雾病脑血管反应性研究

       脑血管反应性(cerebrovascular reactivity，CVR)是指在给定一个血管舒张刺激时脑血流量(cerebral blood flow，CBF)的增加程度，反映了大脑微循环血管阻力下降时脑内脉管系统反应性增加脑血流量的能力^[6]。目前，CVR的测量主要是通过给予脑血管一定的舒张刺激，测量CBF较静息状态时的增加量，即CVR=(激发后CBF-静息CBF)/静息CBF^[7]。通过测量CVR可以评价脑内血流动力学情况，进而评估狭窄-闭塞性脑血管疾病脑内脉管系统的自身调节能力。

       烟雾病的基本病理改变主要为颅内狭窄段动脉的内膜呈纤维细胞性增厚、内弹力膜增生分层、中膜平滑肌层变薄^[8]，代偿形成的烟雾状血管也有内膜轻度增生，内弹力板轻度屈曲，部分内弹力板外侧平滑肌细胞缺失等类似的病理改变^[9]。这些病理改变使得病变血管对血管舒张刺激因子(如收缩压、动脉氧分压(PaO2)、动脉二氧化碳分压(PaCO2)、周围神经元活动等)的反应性下降。随着病情的进展，当这些病变血管扩张能力达到极限时，血管阻力的下降并不明显，流入这些血管的血液就会减少，CVR就会下降^[4]。目前，绝大多数BOLD-fMRI研究均是通过改变烟雾病患者PaCO2来实现对其CVR的检测^{[10,11,12,13,14]}。常用的刺激手段为屏气动作和利用面罩改变呼气末二氧化碳(end-tidal carbon dioxide，Et CO2)浓度，这两种方法均可以在不改变局部脑组织氧代谢率的基础上改变PaCO2，进而引起CBF发生改变。已有研究证实^[15]PaCO2直接受呼气末CO2浓度的影响，并且吸入CO2引起的BOLD信号改变主要依赖于CBF的变化。所以，在狭窄-闭塞性脑血管疾病患者中，可以通过改变体内碳酸含量来检测患者血管舒张能力产生变化的脑区^[16,17,18]。

       利用BOLD-fMRI技术测量烟雾病患者CVR的诊断准确性较高，与动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)结果相比，受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)下面积达到0.90^[10]。定量分析烟雾病患者CVR时^[11]，在患侧大脑中动脉及大脑前动脉供血区，CVR与铃木分期^[19]存在一定的负相关性(Pearson相关系数分别为-0.7560和-0.6140)，但是在统计学上并不显著。比较合理的解释是：铃木分期只能局限于反映上游病变血管的形态学改变，并不能反映下游组织的灌注情况。通过观察烟雾病患者软脑膜侧枝血管生成情况，发现有侧枝血管生成的大脑半球在其病变血管供给的脑区具有更低的CVR。这可以用"盗血现象"解释：脑血管接受舒张刺激后，软脑膜侧枝血管的扩张及其血管阻力的降低将更加明显，血液也就会更多地流入侧枝循环当中。由于缺少合适的实验设备以及辐射剂量的影响，传统CVR评价方法很少应用于儿童。BOLD-fMRI具有无创性和无放射性的特点，近年来也被应用于测量儿童烟雾病患者CVR。Thomas等^[14]实现对儿童烟雾病患者CVR的实时呈现。这种实时CVR技术可以在患者离开扫描间前立刻得到CVR结果，与传统后处理过程相比较，该技术敏感度为90%，特异度达到100%。

       烟雾病首选治疗方案为外科血管重建术，术后可以明显减少患者再发卒中风险^{[20,21,22,23,24]}。在术后3个月的随访中，有20%的大脑半球出现新的病灶(包括皮层缺血病灶、白质T2高信号、微出血病灶)，但是都没有引发新的临床症状。然而，在术后22.3个月的随访中，有5%患者的CVR没有得到改善，并且这些患者均出现了新的临床症状^[12]。由此推测烟雾病术后临床症状的改善与CVR的改善有关。类似于成人，儿童患者术后CVR的改善也与临床症状的好转表现出显著的正相关关系^[13]。在狭窄-闭塞性脑血管疾病患者血管功能改善后^[25]，患者执行能力、记忆力等高级认知功能也有显著提高。有研究发现^[26]，烟雾病导致的CVR受损与病变同侧大脑半球皮层变薄以及认知功能受损有关。当手术侧大脑半球CVR有好转时，双侧皮层变薄及认知功能受损情况也可以得到改善^[27]。行单侧血管重建术能够改善烟雾病患者术侧大脑半球CVR，但是对非手术侧大脑半球CVR的影响却存在争议，进一步恶化^[28]、基本无影响^[29]、有一定改善^[27]均有报道，需要更进一步的研究加以证实。

2　静息态功能磁共振成像在烟雾病中的应用

       近年来，静息态功能磁共振成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)被广泛应用于研究大脑功能连接。在静息状态下，相关脑区之间自发性BOLD信号波动具有空间同步性，这已经被用来发现多种静息态功能连接网络^[30]。在近期的一项研究中首次发现患有血管认知障碍的成人烟雾病患者在静息状态下具有不同的低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF)^[31]。在血管认知障碍组、非血管认知障碍组及对照组之间，前扣带回皮层和右侧辅助运动区的ALFF均存在显著差异。在认知功能进行性下降的过程中发现顶叶皮层、右侧额上回、右侧颞上回以及左侧尾状核的ALFF减低，提出烟雾病患者可能存在特别的ALFF空间模式，并且这种模式的变化或许导致了认知功能的进一步恶化。该研究团队进一步发现^[32]，成人烟雾病患者的执行控制网络、默认网络和突显网络也存在异常的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)。

       在rs-fMRI数据分析过程中，一组数据因研究目的不同就可能得到不同的研究结果。动物研究中发现rs-fMRI数据中可能包含部分大脑的灌注信息^[33]。在正常人群中，通过屏气动作改变大脑内血流灌注状态后，不仅改变了默认网络功能连接，同时还影响了工作记忆任务激活的结果^[34]。在烟雾病患者中，由于颈内动脉末端及其分支血管进行性狭窄或闭塞，会导致前循环供血延迟于正常人。利用磁共振成像检测这种血流延迟情况的常用方法是磁共振灌注成像^[35]，但是这种方法需要向患者体内注射钆对比剂，存在诱发过敏的风险。rs-fMRI无需使用对比剂，并且已有学者提出不同脑区之间BOLD信号波动的空间一致性或许可以用来判断这种血流延迟信息^[36,37]。Lv等^[38]利用时滞相关分析方法(time-lagged correlation)发现rs-fMRI数据可以呈现脑卒中急性期患者的血流延迟情况，并且与平均通过时间(mean transit time，MTT)图像具有较高的一致性。类似地，Christen等^[39]把种子点内(上矢状窦和全脑平均信号)时间序列与全脑所有体素之间进行交互相关分析，在时移(time shift)最大化交互相关系数时得到烟雾病rs-fMRI血流延迟图像，此项结果与达峰时间(time to peak，TTP)所呈现的血流延迟图像具有较高的一致性。此外，当把这种血流延迟信息引入到静息态功能连接研究中时，发现经时移校正后的默认网络功能连接与经标准处理后得到的结果存在较大差异，这为今后脑血管疾病功能连接分析提供了新的思路。

3　任务态功能磁共振成像在烟雾病中的应用

       任务态功能磁共振成像技术已经被广泛应用于脑卒中康复治疗研究中^[40,41]，但是针对烟雾病的研究却并不多见。可能的原因是：BOLD信号不仅可以间接反映神经元激活情况，而且还受脑血管反应性的影响^[34]。烟雾病患者在执行任务时，虽然可以引起相应脑区神经元激活，但是由于烟雾病患者神经-脑血管耦合机制存在异常，使得神经元损伤、重塑和(或)脑血管反应性受损均可以影响最终的BOLD信号，造成对实验结果的解释存在较大争议^[42]。截至目前，仅有一篇关于烟雾病患者大脑皮层及小脑神经元重塑的个案报道^[43]。该研究采用组块设计，在患者单侧手指敲击任务过程中发现双侧运动皮层及小脑皮层出现激活，提示患者在运动功能康复过程中发生神经重塑。但是，此项研究并没有对患者受损的脑血管反应性进行评估或校正，其结果的准确性仍需多中心、大样本的数据加以验证。

       近年来，随着功能影像学的蓬勃发展，铃木分期作为烟雾病诊断金标准的局限性日趋突出，神经外科医生迫切需要根据患者血流动力学状态制定下一步诊疗计划。BOLD-fMRI技术能够无创地评价烟雾病患者血流动力学状态，争取与传统铃木分期一起，在完善诊断精确性的同时，为临床医生判断最佳手术时机及评估临床预后等方面提供更加可靠的参考依据。