近年来，随着多种MRI功能成像序列的不断出现，已经可以通过基本的生物学改变信息来对肿瘤早期治疗响应进行定性和定量的评价。磁共振动态增强(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)能够直接的提供关于肿瘤血管生成、渗透性以及氧合情况的生物学指标，能够很好地反映化疗药物及放射治疗对肿瘤是否有效，无创、快速、直接是这项技术的显著优势。目前已较成熟应用于包括鼻咽癌在内的头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤的疗效评估与预测^[1,2]。本研究拟在治疗前对鼻咽癌患者进行DCE-MRI扫描，用获得的相关半定量参数对患者进行放化疗后早期疗效的预测价值评估。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       收集2014年1月至2015年9月于宁夏医科大学总医院放疗科拟接受治疗的鼻咽癌初诊患者37例，所有患者行初次MR检查前均未接收任何治疗，且无增强扫描禁忌证(包括磁共振对比剂过敏史或过敏体制等)。排除标准：(1)病理资料或临床资料无法收集齐全的患者；(2)未能完成常规同步放化疗治疗的患者；(3)未能按时于治疗开始前及治疗中期(放疗剂量达56 Gy时)进行磁共振常规平扫、增强及DCE-MRI扫描的患者。

1.2　检查方法

       磁共振检查均在Philips Achieva 1.5 T超导型磁共振设备上进行，采用8通道头颈联合线圈。扫描范围自鞍上池至胸锁关节层面，包括鼻咽部、颅底及咽后组淋巴结。患者呈仰卧位姿势，头先进，嘱患者保持平静，不要有深呼吸动作，尽量不要做吞咽动作。MRI扫描序列包括：(1)横轴面T1WI、(2)横轴面T2WI，(3)横轴面及冠状面STIR-long TE，(4)横轴面DWI序列，(5)横轴面动态增强MRI，于注射对比剂前获得扫描蒙片，随后注入对比剂并进行同步扫描，获得共16期动态增强。(6)之后进行常规轴面、矢状面、冠状面增强T1WI压脂扫描。

1.3　数据测量及图像处理

       将所有图像及参数经PACS系统传入Philips EWS工作站。由2名高年资MR影像诊断医师(均有从事磁共振诊断5年以上经验)在不了解患者临床资料及疗效的情况下进行计算及测量，意见不统一时经共同协商达成一致，具体操作如下：

       (1)使用Phillips EWS后处理工作站的basic T1 Perfusion软件,以动态增强第4期为基准,选择肿瘤显示最大的层面，参考平扫T1WI、T2WI及增强图像，除外坏死、囊变或出血区域，勾画出该层肿瘤全部面积作为肿瘤平均强化区，在强化最明显及最不明显处分别选取感兴趣区(region of interest，ROI)，作为肿瘤高强化区及低强化区。ROI面积取20~50 mm²之间^[2]。由此工作站自动分析得出ROI的半定量参数，包括最大强化程度(maximum enhancement，Maxenh)、短暂增强时间(brevity enhancement，Brevenh)、达峰时间(time to peak，TTP)、流入速率(wash in rate)、流出速率(wash out rate)、曲线下强度总和(area under the curve，Areacurne)。(2)分别于患者接受治疗前及治疗过程中(56 Gy时)，在T1WI增强横轴面图像上测量肿瘤每一层面的最长直径，并求得直径总和，计算放疗28 d即放射线剂量达56 Gy时的肿瘤消退率，公式为：肿瘤消退率=(放疗前直径总和-放疗中直径总和)/放疗前直径总和×100%。

1.4　治疗方案及疗效评估

       诱导化疗+同步放化疗：所有患者均在放疗科接受放射治疗。放疗采用调强适形放疗技术，直线加速器6~8 mV高能X线，一天一次，每周连续照射5次，单次剂量2~2.24 Gy，总剂量70 Gy左右共33次。患者呈仰卧于头颈肩固定板上c枕，热塑头颈肩模固定，舌骨水平与体中线交点作为定位中心，使用CT增强扫描进行定位，照射野为头顶部至锁骨头下方5 cm，层厚3 mm。放疗开始前、放疗达56 Gy (28次)时各进行一次MRI检查。

       诱导化疗采用TP方案，1~2周期，具体用药：第1天用紫杉醇240 mg；第2~4天用顺铂120 mg，分3 d；第2~3天联合用奈达铂60 mg，分2~3 d；静脉注射，21 d为一个周期。同步放化疗，放疗同期每周顺铂/奈达铂50 mg增敏化疗一次。同步放化疗后1个月辅助化疗2个周期。

       疗效评估参照文献[3]的疗效评价标准，将肿瘤分为两组：(1) CR组，所有病灶消失，肿瘤消退率达100%；(2)非CR组，其中包括PR组(肿瘤部分好转，肿瘤消退率达30%以上)及SD组(肿瘤消退率低于30%或肿瘤体积不缩小反而增大)。

1.5　统计学方法

       采用SPSS 17.0软件对所有数据进行统计学分析。采用Spearman等级相关分析分别评价肿瘤高强化区、低强化区及平均的半定量参数与肿瘤消退率的相关性，通过ROI曲线计算有相关性的半定量参数对CR组的预测价值，以曲线下面积最大者预测价值最高，获得诊断阈值及相应的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值，CR组与非CR组之间的差异性采用秩和检验验证，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　一般情况

       共纳入病例37例，男30例，女7例；年龄27~81岁，平均年龄(51.0±12.4)岁。肿瘤分期参照UICC第七版鼻咽癌分期标准，其中有10例为T2期，11例为T3期，16例属于T4期。鼻咽癌病理分型参照1991年WHO分型，Ⅰ型9例，Ⅱ型22例，6例为Ⅲ型。

2.2　DCE-MRI半定量参数与肿瘤消退率的相关性

       所有肿瘤患者的DEC-MRI半定量参数与肿瘤消退率的相关性见表1。全部肿瘤的平均、高强化区、低强化区TTP与肿瘤消退率呈负相关，r值为-0.716~-0.853 (P<0.01)；全部肿瘤的低强化区Maxenh与肿瘤消退率呈正相关，r=0.39 (P<0.05)；全部肿瘤平均、高强化区流入速率及平均、低强化区流出速率与肿瘤消退率呈正相关，r值分别为0.386~0.46及0.404~0.471 (P<0.05)；全部肿瘤平均、低强化区Brevenh与肿瘤消退率呈负相关，r值为-0.364~-0.413 (P<0.05)，其余参数与肿瘤消退率相关性无统计学意义(表1)。图1,图2,图3,图4,图5为1例CR组患者治疗前及治疗中的图像以及该患者的TIC曲线。

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图1~5  为一例男性NPC患者，55岁。图1~3分别为治疗前的T1WI、T2WI及增强TIWI图像，肿瘤侵犯鼻咽顶后壁，局限于鼻咽部，增强肿瘤呈中度强化。图4为该患者治疗中(剂量达56 Gy)的增强T1WI，可见到肿瘤体积明显缩小，肿瘤消退率为95.9%。图5为该患者的TIC曲线，表现为早期明显上升，中晚期缓慢下降
图6  为肿瘤高强化区TTP的ROC曲线，以高强化区TTP<65.53 s为诊断治疗敏感组的阈值，其敏感性为100%，特异性为43.33%，曲线下面积为0.843
Fig. 1—5  A NPC patient, 55 years old. Fig.1—3 are pretreatment with T1WI, T2WI, and enhanced TIWI images, respectively. Nasopharyngeal tumor invasion of the posterior and the top of the nasopharynx wall, limited to the nasopharynx, and the tumor is significantly enhanced. Fig.4 is enhancement image of T1WI of patient during treatment (doses up to 56 Gy), tumor volume has significantly regression, tumor regression rate is 95.9%. Fig.5 is the TIC curve of patient, shows a marked increase in the early stage, and slow decline in middle and late stage.
Fig. 6  The ROC curve of high-enhanced area of tumor, ROC curve on predict CR group, the sensitivity and specificity is 100% and 43.33%, respectively.

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表1  全部肿瘤DCE-MRI半定量参数与肿瘤消退率的相关性
Tab. 1  Relationship between tumor DCE-MRI semi-quantitative parameters

2.3　治疗剂量达56 Gy时，治疗CR组与非CR组之间DCE-MRI半定量参数对比及ROC分析

       对以上与肿瘤消退率具有相关性的半定量参数进行诊断治疗敏感组的ROC曲线分析，以肿瘤高强化区TTP<65.53 s作为诊断治疗敏感组的阈值，诊断效能最好，其敏感性为100%，特异性为43.33%，准确性为64.86%，阳性预测值为35%，阴性预测值为100%，曲线下面积为0.843(表2)。图6为1例CR组患者的ROC曲线。

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表2  治疗CR组与非CR组DCE-MRI半定量参数对照及对应参数的ROC曲线下面积
Tab. 2  DCE-MRI semi-quantitative parameters of CR and non-CR groups and the ROC curve

3　讨论

       鼻咽癌是一种具有明显侵袭性的恶性肿瘤。从血管生成角度来说，肿瘤体积较小时，肿瘤生长主要依靠周围组织的营养扩散，生长缓慢；随着肿瘤体积增大，肿瘤内形成大量毛细血管网，新生血管的基底膜通透性和血管内皮细胞间隙均较大，因此肿瘤细胞更容易随血流在其他器官形成远处转移，表现为较高的远处转移率^[4]。

       肿瘤放化疗的疗效受包括肿瘤体积，对放射线的敏感性，肿瘤分期，治疗方案等多种因素影响，其中放射线的敏感性是决定疗效的重要因素。有关膀胱癌的研究表明，肿瘤分级，肿瘤分期以及潜在的肿瘤恶性度与微血管密度有密切的联系^[2]。DCE-MRI是一种无创性评估血管生成的方法，血流灌注程度、微血管密度、血管壁的通透性的增加均可以导致肿瘤强化。伴新生血管形成的肿瘤比无血管形成的肿瘤更易早期出现强化^[5]。梁憬慧等^[6]发现鼻咽癌DCE-MRI参数与肿瘤组织内缺氧和血管生成有一定的相关性。Kim等^[7]人认为头颈部肿瘤的治疗前平均Ktrans值对于无创性预测肿瘤疗效有显著性的优势。在前列腺癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌等肿瘤中均有研究提示动态增强参数与微血管密度和血管内皮生长因子有相关性^[8,9,10,11]，以上研究均说明动态增强MRI的参数可以很好的反映肿瘤微循环及组织氧含量的情况^[12]，进而评估当前治疗对肿瘤是否有效，能在早期预测肿瘤疗效。

       本研究选择DCE-MRI半定量模型进行分析，看重的是其数学模型简单，对对比剂的速度、流量等无特殊要求等优点，它能够无创的反映组织微循环的变化。肿瘤内强化明显的区域主要是由大量集簇的癌细胞组成，组织通透性较好，微循环发达，氧合程度也较高，对放射线和化疗药物更敏感；而灌注不良的区域常常由纤维组织内散在一些癌细胞组成，微循环欠佳，血供不足，导致肿瘤细胞慢性缺氧，促使癌细胞更容易产生治疗抗拒，因此疗效不理想^[1,13]。Huang等^[14]分析45例鼻咽癌患者的定量及半定量参数，结果显示T1、T2期肿瘤和T3、T4期肿瘤中，半定量参数MaxEn、IAUC以及定量参数Ve在两组之间均有显著性差异，MaxEn，iAUC与T分期呈正相关性，认为是由于分期高的肿瘤内新生血管更为发达所致。我们的研究结果亦显示，低强化区的肿瘤最大强化程度Maxenh越高，肿瘤消退越明显，说明强化愈显著的肿瘤灌注愈丰富，其微血管更为发达，细胞氧含量较高，对放射线和化疗药物的摄取能力强。肿瘤平均、高强化区、低强化区的TTP均与肿瘤消退率呈负相关，说明TTP越短肿瘤早期强化越明显，疗效更好，TTP较长则肿瘤灌注不良，疗效较差。同时，本研究亦显示全部肿瘤平均、高强化区的流入速率及平均、低强化区的流出速率与肿瘤消退率呈正相关，平均、低强化区Brevenh与肿瘤消退率呈负相关，通过对比剂流入及流出的速度以及在组织间隙积蓄的时间，反映了肿瘤细胞外间隙和血管通透性的情况。研究表明，肿瘤灌注与细胞密度共同影响DCE参数的变化，DCE参数变化可以反映肿瘤氧合情况的改变^[15,16]。本研究结果显示，微血管密度较高的肿瘤，灌注良好，血管通透性强，细胞外间隙大，对比剂易通过血管壁，表现为流入及流出速率均较高，在组织内代谢快，Brevenh较大，并且氧合程度较好，对放化疗敏感性高。

       肿瘤组织内由于血管分布不均匀，可能含有坏死，囊变，出血等，为此我们将ROI选择在肿瘤显示最大截面^[17]，同时避开坏死、出血等部位。结果显示以肿瘤高强化区TTP<65.53 s为诊断治疗敏感组的阈值，诊断效能最佳。

       本研究的不足之处在于，受病例数的限制，本次研究未对鼻咽癌患者根据病理类型或临床分期进行分组，将在今后的研究中进一步扩大样本量，进行更深入的研究。