甲状腺激素异常是一类与神经精神症状密切相关的内分泌疾病^[1,2] ，对其发生神经精神障碍病理生理机制的研究将有助于病情判断及预后评估。在本研究中笔者采用低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation ，ALFF）测量和功能连接（functional connectivity，FC）分析相结合的方法，探究甲状腺功能亢进患者引起局部神经活动的异常，及这些异常与功能网络之间的关系。

1　材料与方法

1.1　受试者

       搜集2014年6月至2016年8月在天津医科大学总医院核医学科门诊初诊且未行治疗的12例甲亢患者（男2例，女10例）临床资料，年龄25～60 (41.75±10.5)岁。选择同期选入的年龄及性别匹配的健康志愿者12例（男4例，女8例）为对照组，年龄35~50 （42.17±4.2）岁。纳入标准：（1）男女均可，年龄大于等于18岁，右利手；(2)结合患者临床症状及相关实验室检查结果，符合原发性甲亢诊断标准的患者；（3）在获得病人许可及家属的知情同意后，接收入组。排除标准：(1)甲状腺功能异常继发于其他疾病的患者；(2)曾经或当前接受抗甲亢药物治疗的患者；（3）有其他的甲状腺疾病的患者；(4)有其他内分泌及自身免疫性疾病者；(5)精神状况不稳定或者曾经有精神病病史的患者；（6）孕妇及处于哺乳期妇女；（7）患者如果有有严重的心脏、肝脏、肾脏功能障碍，也不允许入组；（8）有MRI检查禁忌证者。所有被试均签署了本实验知情同意书，且通过了天津医科大学伦理委员会的批准。

1.2　方法

       询问患者一般状况并让患者自愿填写临床资料表，包括性别、年龄、甲状腺疾病病史、精神疾病家族史及临床表现等。所有受试对象均在行头颅磁共振扫描当日，要求所有被试空腹，采取每个被试的肘静脉血标本，测定FT3、FT4及TSH（正常值范围：FT3，3.5~6.5 pmol/L；FT4，11.5~23.5 pmol/L；TSH，0.3~5.0 µIU/mL）。

1.3　数据采集

       采集功能MRI (fMRI)数据所使用的设备为由GE公司提供的3.0 T磁共振扫描仪（discovery MR750，General Electric，Milwaukee，WI，USA），使用高分辨率8通道头线圈。在实验开始前告知被试磁共振扫描所需的注意事项、禁忌以及大致扫描时间。扫描过程中被试仰卧于检查床，用海绵填充头部和线圈间的缝隙以最大限度地减少头动，为了减轻噪音给患者带上大耳塞。对所有被试者先进行常规轴面T1WI及T2WI，以排除颅内器质性病变，进而进行解剖及功能像的扫描。

       3D高分辨率T1WI解剖像采用颅脑容积成像序列进行矢状面扫描。扫描参数如下：TR 8.2 ms，TE 3.2 ms；反转时间（TI） 450 ms；反转角（FA） 12° ；FOV 256 mm×256 mm；矩阵256×256；层厚1.0 mm，层数188，无间隔。

       静息态fMRI采用梯度回波单次激发回波平面成像（echo planar imaging，EPI）序列。扫描参数：TR 2000 ms，TE 45 ms；FOV 240 mm×240 mm；矩阵64×64；FA 90° ；层厚4.0 mm，间隔0.5 mm；层数32层，采集180个时相。成像范围覆盖全脑。我们要求被试在扫描过程中闭上双眼、保持平静而均匀的呼吸、身体呈仰卧位保持不动、尽量不要有任何思维活动且保持清醒状态。

1.4　fMRI数据处理

       应用DPARSF （Data Processing Assistant for Resting-State fMRI）软件对每个被试的fMRI数据进行预处理，具体的操作步骤：(1)将前10个时间点的数据去除，然后对剩余的170个时间点的数据进行时间层校正及头动校正；(2)通过线性回归的方式去除协变量；（3）图像标准化，使用由SPM提供的标准EPI模板；（4）对标准化后的数据进行空间平滑，使用8 mm×8 mm×8 mm的半高全宽（full width at half maximum，FWHM）高斯核。ALFF值计算采用基于Matlab的REST （www.restfmri.net）软件，具体步骤如下：(1)首先进行时间序列到频率范围的转换，利用的是傅里叶变换方法，然后获得每个频率的功率谱并计算出其平方根，最后求所有平方根的平均值，这就是所要的ALLF值；(2)对ALLF值进行标准化以降低个体差异对结果的影响，用每个体素的ALFF值除以全脑ALFF值的平均值就得到了ALFF的标准化值（mALFF）；(3)所得数据重釆样，体素大小为2 mm×2 mm×2 mm。最后获得所有被试者在静息状态下ALFF激活图，然后采用双样本t检验的统计方法比较两组被试ALFF值，检验标准P <0. 001（AlphaSim校正）。

1.5　统计分析

       采用REST （www.restfmri.net）软件自带的统计分析软件对病例组与对照组ALFF数据进行双样本t检验(P<0.001，AlphaSim校正)。然后选取上述两组间ALFF值存在显著性差异的脑区为感兴趣区（region of interest，ROI），做全脑的基于体素的FC，并分析两组间FC的差异。最后使用Pearson相关分析方法检验ALFF值与血清FT3、FT4是否存在相关性，统计结果必须满足P值小于0.05才能说明相关。

2　结果

2.1　静息态ALFF

       经rfMRI数据ALFF法分析，与正常对照组相比，甲亢组在双侧尾状核及双侧丘脑ALFF值较由健康志愿者组成的对照组明显降低(P<0.001，AlphaSim校正)（表1，图1）；三个脑异常功能区ALFF值与T3、T4间相关性无统计学差异(P>0.05)。

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图1  与对照组比较病例组ALFF值异常的区域(P<0.001, AlphaSim校正)。A：冠状面；B：矢状面；C：横轴面
图2  与对照组比较病例组FC增强的区域(P<0.001，AlphaSim校正)。A：以左侧丘脑为ROI，FC增强的区域(P<0.001，AlphaSim校正)。B：以右侧丘脑为ROI，FC增强的区域(P<0.001 ，AlphaSim校正)
Fig. 1  Regions showing differences in ALFF between groups (P<0.001, AlphaSim corrected) . A: Coronal image. B: Sagittal image. C: Transverse image.
Fig. 2  Regions showing differences in FC between groups (P<0.001, AlphaSim corrected). A: Regions showing differences in FC of the left-thalamus-ROI between groups (P<0.001, AlphaSim corrected). B: Regions showing differences in FC of the right-thalamus-ROI between groups (P<0.001, AlphaSim corrected).

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表1  病例组ALFF异常的脑区与对照组比较
Tab. 1  Regions showing differences in ALFF between groups

2.2　FC

       分别以左侧尾状核，左侧丘脑及右侧丘脑为ROI做全脑FC，并比较两组间每个ROI与全脑FC的差异，结果显示左侧丘脑与双侧感觉运动网络（包括中央前回、中央后回），左侧额上回、左侧颞上回及左侧颞下回FC明显增强(P<0.001 ，AlphaSim校正)（表2，图2A）。右侧丘脑与右侧中央前回及中央后回FC明显增强(P<0.001，AlphaSim校正)（表2，图2B）。左侧尾状核与全脑FC在两组被试之间未发现明显差异。

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表2  病例组FC异常的脑区与对照组比较
Tab. 2  Regions showing differences in FC between groups

3　讨论

       甲状腺功能亢进症（甲亢）是一种临床上经常遇到的与精神神经症状相关的内分泌疾病，甲状腺激素对脑的发育有深刻的影响^[3,4,5,6]。所以甲状腺功能异常患者常伴有感觉运动功能障碍、视觉功能障碍以及情绪、认知功能障碍等神经精神症状的表现^[7]。感觉运动功能障碍方面，甲亢患者常出现肌肉持续性震颤及乏力^[8]。

       随着MRI技术的创新应用及不断发展，fMRI已被大家普遍认为是探究甲状腺激素异常患者的一种重要方法，它能发现甲状腺激素异常患者潜在的脑功能及结构改变^[9,10,11]。ALFF是低频范围内功率谱的平方根，它从能量代谢角度测量每个体素的波动强度，也就是说ALFF值能直接反映大脑各区域神经元自发活动^[12]。而FC讨论的则是各个脑区之间代谢活动在时间序列上的相关性。FC可以从整体上显示各脑区间的FC，但不能反映具体哪个脑区的自发活动有异常改变。本实验结合ALFF及FC两种分析方法，对甲亢患者的局部神经活动及整体FC进行评价^[13,14]。

       在本项研究中我们发现甲亢组双侧尾状核ALLF值较正常对照组ALFF值明显降低，说明双侧尾状核自发性脑活动减弱。尾状核作为纹状体的重要组成部分，参与纹状体-黑质环路的构成^[15]，来自黑质致密部的多巴胺输入刺激纹状体内的多巴胺受体，而甲状腺激素可以加速脑多巴胺的代谢，修饰多巴胺受体以影响其敏感性。笔者猜测这种作用机制可能在一定程度上影响了双侧尾状核的功能，从而出现ALFF值减低的现象。

       人脑中许多复杂的活动都依赖于大脑皮质及皮质下广泛区域之间的相互联系，而丘脑与大脑中诸多脑区均存在着明显的FC，可以说丘脑是大脑中具有重要功能的信息处理及交换中心^[16]。Alexander等^[17]提出了基底核-丘脑-皮层环路的概念，丘脑经丘脑辐射与大脑皮层连接。以往研究表明甲亢患者常具有感觉运动、视觉及情绪认知障碍等神经精神症状。而这些功能的完成均需依赖丘脑这一信息中继站。1999年Khushu等^[18]发现，在一项执行手指敲击任务的fMRI试验中，正常对照组在对侧初级运动皮层、辅助运动区及躯体感觉区等区域有明显激活，而甲亢患者较正常对照组相比非但这些区域的激活体积增大，而且出现了双侧激活。在本实验中我们发现甲亢患者双侧丘脑ALFF值减低，且左侧丘脑与双侧大脑感觉运动区（包括中央前回、中央后回），右侧丘脑与右侧大脑感觉运动区（包括右侧中央前回及中央后回）FC增强。笔者认为这可能与代谢损伤所导致运动机能受损而使甲状腺功能异常患者有更强的功能需求有关^[19]。

       以往对于甲状腺功能异常患者的fMRI研究，多数实验结果都集中阐明其情绪认知障碍与脑功能及结构之间的关系^{[20,21,22,23,24,25]}，而鲜有研究报导甲亢患者感觉运动网络的改变及其与临床上感觉运动障碍之间的联系。本研究中利用ALFF与FC相结合的方式发现甲亢患者丘脑与感觉运动皮层之间FC增强，提示甲亢患者运动功能障碍与脑功能改变之间的相关性，今后可增加被试量及临床运动障碍方面研究以进一步分析甲亢患者感觉运动功能损伤机制。