磁共振扩散加权成像是一种无创性的功能成像，探测由布朗运动引起的水分子运动，广泛应用于临床及医学研究中。然而，室腔模型实验证实体素内水分子扩散并非唯一的运动形式，还包括血流运动。当运用多个b值成像时，单指数衰减模式既不能很好地拟合信号曲线，也不能敏感地分析富血供脏器或病变的信息，体现了其局限性。为了将扩散及灌注效应区分开并进行定量，Le Bihan等^[1]提出了体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）双指数模型。

1　模型简介

       IVIM双指数模型公式为：Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp[-b×(D^*+D)]。其中Sb和S0分别代表b为任意值和b=0 s/mm²时体素内平均信号；D为纯扩散系数，代表体素内单纯水分子扩散；D^*为灌注相关扩散系数，代表体素内由微循环引起的扩散；f为灌注分数，代表体素内快速扩散占总体扩散效应的百分率。

2　技术现况与参数意义

2.1　参数算法及扫描机器

       IVIM参数有多种计算方法，包括非线性最小二乘法（levenberg marquardt，LM）、分段算法(segmented constrained，SC)、贝叶斯概率算法（bayesian probability，BP）等。上述方法中稳定性最高的是BP，最差的是SC。BP在腹部各脏器间数据变异性最小，所得伪彩图信号更均匀^[2,3]。目前最常用的是SC，由于D^*明显大于D，当b> 200 s/mm²时，灌注效应明显衰减可忽略不计，由单指数衰减得出D与f，最后计算D^*；其次是LM，先计算D，再依据多b值同时得出f、D^*。后两种方法类似于将参数"近似"算出，故所得参数特别是灌注参数的稳定性差。

       IVIM研究所用场强最高已达11.7 T，但绝大多数为医用的3.0 T以内场强；所用b值最高已达3000 s/mm²，但大多所用为1000 s/mm²以内。

       Barbieri等^[2]比较GE、Phillips、Siemens 3种厂家不同型号及场强的扫描仪，GE 3.0 T所得参数波动性最大，Phillips所得数据稳定性最佳；Kakite等^[4]认为相对于1.5 T，3.0 T由于增加了图像不均匀性及磁敏感伪影，会对参数重复性产生影响。虽然也有研究表明不同场强并不会对结果产生影响^[5]，但是该研究仅针对表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)，未涉及IVIM。

       上述情况说明参数算法的选择、使用机型的不同均会对参数稳定性及数据比较产生影响。

2.2　扫描方式

       关于IVIM参数在增强扫描前后是否存在差异，有研究证实增强前后参数变化差异并无统计学意义^[6,7]。因此增强与否并不影响所得参数，但为保证扫描一致性，多数在增强前进行。

       腹部脏器由于受呼吸运动及心脏搏动的影响，常采用呼吸触发（respiratory trigger，RT）或屏气扫描（breath hold，BH），有时加用心电门控(echocardiography triggering，ET)^[8]，然而扫描时间会相应延长；自由呼吸（free breathing，FB）扫描时间短，但需受检者良好的呼吸配合。有学者认为FB呼吸运动伪影多、信噪比低，价值有限，建议使用RT^[4,9]。但也有研究认为门控技术并不优于FB^[10,11]，然而该两项研究仅对小肝癌、腹部正常脏器进行探究，在研究对象方面存在偏倚。Watanabe等^[12]提高FB的激励次数与并行加速因子，也获得了良好效果，原因可归结为周期性的呼吸运动并不会引起额外的肝脏信号衰减，且多次信号采集或信号平均能提高信噪比；使用BH技术易产生图像形变及伪影，且受检者屏气程度无法保证一致；使用RT技术一旦受检者呼吸不规则则易产生参数计算错误，或由于扫描时间过长使患者产生不适，甚至无法继续扫描。

       目前扫描技术的选择尚无明确标准，虽然RT普遍用于临床，但FB也有其优势所在。

       IVIM不仅受扫描技术差异的影响，也与受检者生理状态的不同有关。Hollingsworth等^[13]研究禁食与进食对肝脏灌注的影响，发现进食后门脉明显增粗、血流量明显增加，膨大的胃腔挤压邻近肝左叶，因此进食组ADC较禁食组有显著的升高。据此，受检者在扫描前禁食是必要的，特别是进行小b值扫描，灌注的变化更加敏感。正常肝左叶及其病变的ADC均大于右叶，原因是左叶受到心脏舒缩活动的影响，ADC会偏高且误差大^[14,15]，若时间允许，扫描时可加用ET。因此对于肝脏，感兴趣区（region of interest，ROI）的放置除应避免明显的管道结构与坏死区外，还应远离膈顶、易受心脏搏动及胃肠蠕动影响的肝左叶。

2.3　b值选择

       为获得灌注敏感信息，增加b值数量及足够多低b值是必要的，然而D^*受b值影响大，若低b值太少会导致D^*过小^[16]，过多则灌注效应明显，影响参数真实性，且扫描时间相应延长^[17]；高b值所得图像信噪比低。区分灌注与扩散的阈值并非均为200 s/mm²，即不同脏器甚至同一脏器不同位置其b值阈值不同，如肝左右叶、肾皮髓质在不同阈值下得到的参数明显不同。因此，b值的分布、阈值及数目既可以"掩盖"参数真实性，也会影响文献的比较，使用b值的不同是所得结果存在差异的一个重要因素。目前b值大多为6~12个，有建议使用4个，但重复性差^[18]；也有建议至少16个，其结果仍待进一步证实^[19]。已有研究提出"两个关键b值"的概念^[20]，使用一个低b值（非0）与一个高b值，分别代表IVIM效应与非高斯扩散，即可区分灌注与自由扩散，这样既能明显缩短采集时间，也有利于b值的统一，还能提高病变鉴别的敏感性。

2.4　参数可重复性与再现性

       可重复性是指不同操作者用相同方法所得结果的一致性，反映受试者间差异；再现性指相同操作者用相同方法在不同时间所得结果，反映受试者内差异。

       D^*在肝转移瘤及正常肝实质的波动范围最大^[21]，即可重复性最差，而D稳定性最好^[22,23] ；D^*标准差（standard deviation，SD）明显大于f与D，甚至有时SD超过平均值^[23,24]。上述现象有以下几点原因：选择的算法不同，如前所述BP所得稳定性最高，而LM、SC等稳定性差；相对于正常组织，病变特别是肿瘤内成分的不均匀性及血管分布存在差异，或对于乏血供病变，测量其灌注参数的准确性低；有些扫描过程会出现扩散加权成像与参数图不匹配或配准错误的现象^[4,12]，从而导致计算失误；ROI放置及体素选取方式的不同、有无血管"污染"也会对结果产生显著影响^{[4, 25]}。虽然灌注效应确实存在，但其相关参数，特别是D^*，稳定性明显差于D与ADC ，D与ADC可作为可靠指标用于研究间的再现。

2.5　参数意义

       D较ADC剔除了灌注效应的影响，能更直观反映细胞密度及水分子运动，如前列腺癌D显著低于良性病变，符合肿瘤组织内细胞高度致密的特点。多数研究中D对于良恶性鉴别的诊断效能优于ADC，然而也有研究认为D并不优于甚至差于ADC^[12,24]。

       D^*与f为灌注相关参数，理论上它们具有相关性或一致性，但反映的侧重点不同，D^*与毛细血管长度及血流速度有关，f反映血流占总体扩散效应的百分比，故它们可能出现不相关性甚至矛盾的现象，这在以下研究中得到了证实。

       鼻咽癌D^*明显高于腺样体，反映了恶性肿瘤富血供，然而前者f低于后者^[26]。f受回波时间（echo time，TE）影响，TE越大则f越大；此外还与组织T2弛豫时间有关，鼻咽癌T2弛豫明显小于腺样体，该效应在弛豫小于血液的器官中更加明显，故所得f并非"真f"，"真f"需经T2校正才能获得，然而尚未有"真f"的报道。

       肝硬化引起门脉血流减少会导致灌注下降，然而在一项研究中，正常组D^*、f分别高于、低于肝硬化组，推测与门脉血流减少引起肝动脉代偿性扩张，致其血流量反应性增高有关，也与肝硬化时小叶结构的重塑对肝血流的影响更大有关^[27]。上述研究说明病变所在脏器的变化，即本底或背景不同，如肝硬化、脂肪含量的变化、慢性胰腺炎等也会对参数产生影响^[28,29,30]。

       Yamada等^[31]最初将IVIM用于肝脏，囊肿f为0，但之后其他学者的研究中出现了囊肿f不为0，即有"灌注"的现象^[12,32]，这一方面与使用b值及MR设备的发展有关，Yamada等采用4个b值，仅有一个低b值，且未对D^*进行探讨，图像质量及软件处理也逊于现今；另外在信号采集期间，囊肿周围肝组织由于呼吸运动对其造成的相对惯性冲击力被"捕捉"，在后处理时出现了体素"污染"，说明囊肿易受呼吸运动及血流形式的影响，也从侧面证实了灌注参数的不稳定。

       f不仅与血流，还与其他形式的流动现象有关，如腺体及颗粒的分泌、流动方式、弥散方向等^[14,16]，即f还包含了非血流成分，这可部分解释f与D^*的"失匹配"。

       在肝癌及肝转移瘤的疗效评价研究中^[33,34]，肝癌有效组f明显升高，与索拉菲尼降低血管渗漏及增加血管基膜厚度有关；肝转移瘤有效组f明显下降，与贝伐单抗抑制血管生成、肿瘤血管退化有关。这些研究的不足在于病例数偏少、研究间隔不够长，且病种及药物均不同。确切机制尚不清楚，需进行更多的研究。相对于f与D^*，两者的乘积fD^*似乎更有应用价值、稳定性更高^[35,36]，但若出现f与D^*的失匹配，则fD^*的应用价值有待更多的研究证实。

       由于D^*稳定性差，理论上若同时测定稳定性相对较好的扩散参数D和灌注参数f应该有助于疾病的诊断或鉴别诊断。然而，目前专门针对运用D和f来进行的研究并不多，仅在少数学者的研究中有所体现，例如酒精性脂肪肝的诊断、软组织黏液样与非黏液样肿瘤的鉴别、个别病变放疗后的评价、脑胶质瘤高低级别的判断等^{[37,38,39,40]}。由于各研究结果间尚存在差异，且针对此目的的研究尚不具系统性，故目前仍未在该领域获得统一的认识，但这为IVIM的后续研究提供了新的研究方向与思路，也许能挖掘IVIM更多的应用价值与潜能。随着研究的广泛性及对照性研究的多样性，IVIM后续的深入研究定能在此方面有所突破。

2.6　IVIM与其他研究的结合及灌注参数的准确性

       由于IVIM灌注参数的稳定性差，故参数准确性的高低是衡量其效用的另一方面，这引起了学者的广泛关注。

       IVIM结合其他的灌注成像方法是目前研究热点之一，包括动态磁敏感对比成像（dynamic susceptibility contrast-enhanced，DSC）、动态对比增强（dynamic contrast-enhanced ，DCE）、动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）、弹力成像等^[40,41,42]，其应用领域包括肝脏、胸部、盆腔、颅脑、头颈部的肿瘤、慢性病变和代谢性疾病等。研究者通过对上述方法进行对比与分析，进一步量化并衡量了灌注参数的准确性。目前，大部分研究显示IVIM灌注参数与其所测得的结果存在不同程度的正相关性，体现了它们之间的一致性，例如脑胶质瘤级别的高低与D^*、f和ASL有关，头面部鳞癌的f和DCE的血流分数具有相同的变化趋势，说明IVIM灌注参数具备一定的准确性，但上述各方法所得的参数标准差均较大，说明各灌注指标间的波动性仍较大；然而少数研究结果则显示IVIM与它们并无相关性^[43,44]，有学者推测这可能是IVIM与DSC、DCE、ASL等的区别不仅在于采集模型的不同，还在于后三者仅受灌注因素影响，即它们的差异既与作用机制不同有关，也与是否掺杂非灌注因素有关^[45]。因此，总体来说，IVIM灌注参数的准确性得到了多数研究的支持。IVIM与其他成像方法的结合仍会是目前及今后的研究热点与趋势。

       IVIM在最近10年得到了密切关注^[20]。理论上IVIM可用于任何活的生物体，从病理生理角度看，比ADC更贴近实际，在疗效评估、病变分级及病灶检出率等方面能提供更多信息，较ADC更有价值。因此，有学者建议用IVIM替代ADC，然而IVIM在参数算法、扫描方式、参数意义等方面仍未"标准化"，且灌注参数稳定性差也是其局限性之一，这些是IVIM需解决的关键问题。在后续研究中，对上述方面加以规范，会为日后的临床及科研带来更大的效益。