瘙痒是一种引起抓挠冲动的不愉快感觉^[1]，是人类最普遍和熟悉的伤害性感受之一。瘙痒是许多慢性皮肤病的主要症状，同时也是一些系统性疾病的常见伴随症状。瘙痒的神经传导通路包含多个环节：瘙痒刺激痒觉感受器(pruritoceptors)，传入纤维将冲动传入到脊髓后角，实现脊髓水平的信号处理，最后信号传导到高级大脑中枢，经丘脑核团分别投射到相应靶区^[2]。虽然已有不少学者对瘙痒进行了研究，但其病理生理机制尚不完全清楚。既往对瘙痒神经机制研究主要集中在外周和脊髓，而鉴于神经影像学的技术、方法和认识的不断发展，对高级中枢神经系统的正电子发射计算机断层扫描和功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)的研究逐渐增多，尤其后者自10年前开始即是瘙痒脑机制研究的新方向。但由于实验设计方案和数据分析方法不同、具体MRI技术不同（血氧水平依赖fMRI或磁共振灌注成像）、实验对象不同（健康志愿者或瘙痒患者）、瘙痒研究针对面不同（瘙痒诱发或缓解时脑区激活的情况、痒觉共情的大脑表现等），以致于很多关于瘙痒的神经影像学研究存在较大异质性，研究结果存在不同程度的差异。

       为了控制研究异质性，本文选取实验性瘙痒刺激健康志愿者所激活的大脑网络进行整合分析，采取激活似然评估（activation likelihood estimation，ALE）法^[3]系统评价实验性瘙痒的中枢神经机制。实验性瘙痒刺激是指可被个体识别并与痒强度成正比关系，普遍采用的躯体感觉刺激，主要有化学刺激、经皮电刺激、机械刺激和视觉刺激，其中化学刺激又细分为单纯皮刺实验、双向温度刺激模型结合皮刺实验、离子电渗透法、皮内微透析法等。由于机械刺激多为被动抓挠，抓挠一般被认为是缓解瘙痒的手段，采用这种刺激方式的研究都是旨在探讨痒-搔抓反射脑区活动情况，而搔抓并非本文评估对象。此外，视觉刺激引起的共情性瘙痒可能与传统瘙痒有较大的区别，因而不纳入分析。因此为了获得同质性较高的实验数据，笔者仅收集采用化学刺激和经皮电刺激这两种刺激方式的文献，以期能够为临床和基础研究提供有益的帮助。

1　材料与方法

1.1　资料来源

       检索的数据库包括：Pubmed、Cochrane中心、Wiley Online Library、SpringerLink、ScienceDirect、Embase、CNKI和中国生物医学文献数据库，检索时限均为建库开始至2016年8月。检索词如下：英文数据库为"itch" "pruritus" "scratch" "itching" "functional magnetic resonance" "fMRI" "functional MRI" ；中文数据库为"痒" "功能性磁共振" 。结合网上检索和手工检索，并对纳入文献和相关综述的参考文献行二次检索。

1.2　纳入标准

       (1)必须是使用血氧水平依赖的功能性磁共振成像进行实验；(2)研究对象为健康志愿者，研究部位为大脑；（3）结果呈现必须使用Talairach或MNI坐标；（4）收集实验数据时受试者处于实验激发瘙痒状态，且无同时进行治疗干预；(5)来自同一研究团队发表的文献必须采用不同原始数据；（6）语种限定为中文和英文。

1.3　排除标准

       (1)使用其他类型磁共振成像或别项影像学技术的文献；(2)没有坐标数据的文献；(3 )不是瘙痒状态下的研究；(4)综述、文摘、讲座和会议类文献；（5）使用SPM、AFNI、FSL以外软件进行数据分析的文献。

1.4　结局指标

       激活状态的脑区坐标与体素数据。

1.5　数据提取

       纳入文献中提取受试对象样本量和激活区坐标。在纳入文献中查找所需数据，由2位研究者各自进行手工录入和确认核对，以确保数据输入的准确性、与纳入标准的相符性和一致性。

1.6　数据分析

1.6.1　坐标转换

       使用GingerALE软件将Talairach坐标转换为MNI坐标。然后将所有坐标录入txt文件中，并输入GingerALE软件。

1.6.2　数据处理

       使用Ginger-ALE 2.3.6软件进行数据分析，根据最大激活坐标峰值，按三维高斯分布建模，具体参数设定值如下：高斯滤波器全宽半高（full width half maximum ，FWHM）值设为8 mm，排列检验P值设为5000，错误发现率（false discovery rate，FDR）值为0.05，像素簇阈值>250 mm³。经过软件运算后得出不同聚类的脑区分布图。

1.6.3　结果显示

       使用Mango （rii.uthscsa.edu/mango）软件进行显示，使用brainmap.org标准MNI template file（http://brainmap.org/ale/colin1.1_2X2X2.nii）脑解剖模板。

2　结果

2.1　文献纳入

       检索得到871篇英文文献和106篇中文文献，其中34篇文献初步入选。经过细致的全文阅读分析，8篇英文文献最终纳入研究。文献样本量100。受试者均为既往无罹患瘙痒相关疾病史的健康志愿者，惯用手为右手。

2.2　刺激部位和方式

       8项实验中分别有6项实验选择左侧远端肢体作为刺激部位，2项实验选择右侧远端肢体作为刺激部位。8项实验性瘙痒均由躯体性刺激诱发，包含以下2种方式：(1)化学刺激（n=74，刺激药物有效成分主要为组胺）；（2）电刺激(n=26)（表1）。

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表1  纳入文献的资料特征
Tab.1  Basic characteristics of the included studies

2.3　激活脑区

       共提取8项实验，129组坐标，双侧岛叶、丘脑内侧背核，右侧屏状核、壳核、扣带前回喙-腹部、额上回、扣带后回、楔前叶、额中回，左侧额下回、扣带前回背部、中央后回激活增加（表2，图1）。

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图1  瘙痒状态下激活的脑区注：(1)从左到右分别为：Coronal冠状位，Sagittal矢状位，Axial轴状位；1=额下回BA46（背外侧前额叶皮质），2=额上回BA6(前运动和辅助运动区)，3＝扣带前回BA24（扣带前回喙-腹部），4=岛叶BA13，5=壳核，6＝屏状核，7＝扣带前回BA32（扣带前回背部），8=扣带后回BA23，9=丘脑，10=楔前叶BA7，11=额中回BA10(额极区)。(2)大脑左半球位于图的左侧；激活脑区颜色从红色渐变至白色，则代表ALE分数越来越高
Fig. 1  Activation of the brain in the condition of pruritus. Note: (1) Reading position from left to right: Coronal, Sagittal, Axial; 1=Inferior frontal gyrus BA46(dorsolateral prefrontal cortex), 2=Superior frontal gyrus BA6(premotor and supplementary motor area), 3=Anterior cingulate BA24(rostral-ACC), 4=Insular BA13, 5=Putamen, 6=Claustrum, 7=Anterior cingulate BA32(dorsal-ACC), 8=Posterior cingulate BA23, 9=Mediodorsal thalamus, 10=Precuneus BA7, 11=Middle frontal gyrus BA10. (2) Left hemisphere appears in the left side of the insets. ALE scores are color coded from red (lower scores) to white (higher scores).

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表2  瘙痒状态激活的脑区
Tab.2  Brain regions activated in itch status

3　讨论

3.1　瘙痒激活脑区

       基于大脑各脑区解剖上的毗邻关系，以及脑区之间的功能相关性，瘙痒一致激活的脑区可分为以下6组：(1)丘脑内侧背核、壳核和屏状核；（2）后顶叶皮层，包括中央后回次级感觉皮质和楔前叶；(3)岛叶和扣带后回；（4）扣带前回喙-腹部和背部；(5)额上回；（6）前额叶区，包括额中回和额下回。瘙痒的中枢激活主要涉及感觉、情绪、运动和认知评价的脑区。可以看出，痒觉在中枢以一种高度分散的方式，广泛分布于大脑额顶叶皮层及皮层下区域，说明瘙痒的中枢性调控是由有功能联系的多个脑区相互作用，协同完成的。Wallengren^[2]提出传导瘙痒的脊髓-丘脑-皮质通路，经过中脑后在丘脑出现分岔，通过丘脑腹内侧核、内侧背核分别投射到感觉运动皮层以及扣带皮层。本文进一步证实了Wallengren的理论，并就其在高级中枢方面的功能作出了补充。

3.2　丘脑内侧背核、壳核和屏状核

       丘脑一致聚类性较高，且最大激活点坐标位于丘脑内侧背核（表2，图1）。丘脑内侧背核不仅接受前额叶和皮质下结构（如丘脑其他核团、豆状核等）的调控信息，也可将整合后信息反馈给前额叶，有助于前额叶处理认知、情绪和决策等高级神经活动，因而被Mitchell等人称为丘脑的高级中继站^[12]。同时，也有其他研究表明丘脑内侧背核与前额叶、扣带前回有相互纤维联系^[13,14]。再者，外侧丘脑是脊髓丘脑束的终端，次级感觉皮质和岛叶皮质接受外侧丘脑的投射^[15,16]。由此可见，瘙痒感觉信息从脊髓和脑干传至大脑，即经内侧丘脑投射到前额叶和扣带回，也经外侧丘脑投射到次级感觉皮质和岛叶皮质。总的来说，丘脑在实验性瘙痒中枢性调控中起着中继的关键作用，是皮质-丘脑-皮质神经回路的中央环节。

       壳核参与组成额叶-纹状体（尾状核-壳核）-丘脑环路，同样有着中继作用。另外，壳核与尾状核之间有大量纤维联系，虽然本文中一致激活的脑区并无尾状核，但在一些瘙痒fMRI研究却可观察到^[4,8,9]，因此并不排除两者同时激活的可能。

       Crick和Koch的假说认为，屏状核是信息整合的关键结构，并且与整合激发、知觉和认知方式有关^[17]。而Torgerson等^[18]基于屏状核的扩散张量成像研究显示，屏状核是大脑网络结构的重要组成部分，同时额叶和扣带回之间的连接对屏状核有很高依赖性，并认为屏状核是人类中枢神经系统中知觉的"守门人"。由此可推测冲动传导至屏状核，感觉信息在此整合，并借由具有"地利"优势的屏状核传递至额叶和扣带回，进一步产生对瘙痒的认知和情绪反应。

3.3　次级感觉皮质和楔前叶

       次级感觉皮质和楔前叶在瘙痒感觉辨别方面起着重要作用。次级感觉皮质具有感觉联合以及空间定位的功能，这一区域激活可能反映了瘙痒刺激的空间定位^[7]。楔前叶在一些需要高度整合的任务中（如情景记忆的回想等）扮演着重要角色。一些疼痛和触觉研究中也观察到楔前叶激活，这说明楔前叶激活在躯体感觉相关处理过程中具有普遍性，且与内在心理状态和躯体感觉间的互相作用有关^[10]。

3.4　岛叶和扣带后回

       既往研究表明，岛叶是体内感觉交叉系统的一部分，前岛叶对如饥饿和瘙痒等感觉信息进行加工，以感知整体外在环境，有整合感觉和情感体验的作用^[19]，可能与机体抓挠欲望的产生相关。而后岛叶和扣带后回的激活有助于处理消极情绪^[20]，且对瘙痒刺激较疼痛更敏感^[10]。可见岛叶和扣带后回激活将促使抓挠反应的产生，从客观上减少了瘙痒继续存在的可能性，为移除瘙痒做准备。

3.5　扣带前回

       一项诱导大鼠急性瘙痒实验中大鼠扣带前回突触可塑性发生变化，神经元兴奋性显著升高，说明前扣带前回与瘙痒之间存在密切联系^[21]。目前对扣带前回结构划分并不统一，而Bush等^[22]根据功能和位置将ACC分为背部认知区（dorsal-ACC cognitive division，ACcd）和喙-腹部情绪区（rostral-ACC affective division，ACad），这两个区域大致分别对应表2和图1中扣带前回的额叶Brodmenn32区和边缘叶Brodmenn24区，前者通过影响感觉或反应选择来调节注意或执行功能，后者参与情绪的评价与管理。因此扣带前回的激活与瘙痒认知评价和情绪活动都相关。此外，边缘系统中杏仁核的负激活可能在为搔抓做准备，目的是消除对有害抓挠刺激的厌恶^[8]。

3.6　额上回BA6

       额上回BA6对应Brodmenn中的前运动和前辅助运动区，这个区域被认为具有编码运动动作的功能^[23]，可能与抓挠欲望产生后移除瘙痒的动作准备有关。如果受试者没有被禁止抓挠行为，那么瘙痒刺激很可能在激活额上回BA6后继续激活其他运动相关区域，从而产生抓挠反应。而这也许是为什么会在一些瘙痒研究中观察到初级运动皮质或中央前回出现负性激活的原因^[5,7]。

3.7　前额叶区：额中回BA10和额下回BA46

       前额叶是工作记忆的关键脑区，与高级智力及情感活动关系密切。其中背外侧前额叶皮质在准备运动时收集和整合各种感觉信息^[7]，有助于编码认知、注意力、工作记忆和决策等功能^[24]。前额叶的激活反映了受试者的抓挠动机^[9]和对瘙痒的认知评价，包括对伤害性刺激的预测、注意和记忆^[25]。

4　不足

       本文受限于筛选文献的数量，难以按刺激方式、刺激体侧或性别做进一步的亚组分析。但就刺激方式而言，由于电刺激和组胺同样激活机械不敏感C-传入纤维^[26]，目前也没有明确实验证据表明两者诱发的瘙痒在中枢神经活动方面有差异，因此笔者并没有区分两种刺激。另外，虽然有研究表明在同样情况下女性比男性感受到的痒感和抓挠欲望更强烈，瘙痒对应脑区激活程度更高^[27]，但本文主要讨论脑区激活部位而非比较脑区激活程度。

5　结论

       通过对既往瘙痒fMRI研究的整合分析，笔者认为外周瘙痒信息经脊髓的上行传导束传入中枢，主要激活中央后回、楔前叶、岛叶、扣带回、前运动和辅助运动区及前额叶等脑区，可能涉及感觉分辨加工、情绪反应、运动规划及认知评价等心理反应，从而实现瘙痒高级中枢处理过程。