神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于胚胎的神经内分泌细胞，具有神经内分泌标志物和可以产生多肽激素的肿瘤，可发生于全身各个部位。其中消化系统的NENs多发生于胰腺、直肠等部位，肝脏为常见的转移部位，原发于肝脏的神经内分泌肿瘤（primary hepatic neuroendocrine tumors，PHNETs）极为罕见，国内外多见个案报道，术前极易误诊。笔者回顾性分析6例经病理及随访证实的原发性肝脏神经内分泌肿瘤的影像及病理学资料，旨在探讨其特征性MRI表现及相应的病理学基础。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       回顾性分析我院2010年1月至2016年1月间经手术或经皮穿刺活检证实的PHNET患者6例，男2例，女4例，年龄49~ 74岁，平均年龄61岁。其中首诊以体检发现者3例，腹胀、腹部不适者3例。血清学标志物检测见表1。

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表1  6例患者一般临床资料
Tab. 1  The clinical material

1.2　设备与方法

       使用GE Signa HDxt 1.5 T MR成像仪进行腹部MRI成像，8通道体部相控阵线圈，MR扫描序列：（1）冠状面FIEAST，TR 3.5 ms，TE minfull，矩阵160 × 234，层厚6.0 mm，层间隔2.0 mm。（2）屏气横断面双回波T1，TR 200 ms，TE 2.2 ms，矩阵256 × 160，层厚8.0 mm，层间隔2.0 mm。（3）呼吸门控FSE T2WI，TR infinite，TE 85 ms，矩阵288 × 256，层厚6.0 mm，层间距2.0 mm，NEX为2.0。（4）呼吸门控横断面DWI，b值分别为0、600 s/mm²、TR infinite，TE 77 ms，矩阵128 × 128，层厚6.0 mm，层间距2.0 mm，NEX为4.0。(5) LAVA动态增强，TR 6.2 ms，TE 2.1 ms，矩阵256 × 192，层厚5.0 mm，反转角10°；经外周肘静脉内团注（剂量0.1 mmol/kg，速率3 ml/s）钆喷酸葡胺（康臣药业生产）后，20~ 25 s行动脉期扫描，60 s行门脉期扫描，180 s行平衡期扫描，300 s行延迟期扫描。

1.3　影像分析

       由2名具有高级职称的影像诊断医师采用盲法共同阅片，观察病灶的数目、分布、大小、位置及信号特点（如有无坏死、囊变及出血等）；以周围正常肝组织作为参照观察病变强化曲线，其中感兴趣区（regions of interest，ROI）设置尽量避开囊变、坏死或出血区域，如病灶大部分为囊性，ROI则放置在病灶实性部分或边界；同时观察门脉、胆道有无异常，腹腔及腹膜后有无肿大淋巴结。如2名医师的诊断分析存在争议，则经讨论分析后得出一致性意见。

1.4　病理检查

       4例标本来自手术切除，2标本来自穿刺活检，病理切片行苏木精-伊红（Hematoxylin-eosin，HE）染色及嗜铬粒蛋白A (Chromogranin，CgA)、突触素（Synaptophysin，Syn）、神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule，NCAM)、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）、肝细胞抗原（hepatocyte，HPC）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA)及波形蛋白(vimentin，Vim)等免疫组织化学染色。由2名具有高级职称的病理医师参照2010年版《WHO消化系统分类》和2013版中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理共识对病理标本进行分级（表2）^[1]。

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表2  NENs的命名与分类（WHO 2010版）
Tab. 2  2010 WHO classification of gastrointestinal neuroendocrine tumors

2　结果

       6例中，3例单发，3例多发（表现为≥2个的类圆形病灶），共发现10个病灶，其中单发者病灶多位于肝右叶，多发者病灶位于肝右叶及左内叶。最小肿瘤直径约2.0 cm，最大者大小约12.1 cm × 11.8 cm。1例属于G1级，3例属于G2级，2例属于G3级（表3）。

2.1　G1级PHNET MRI表现与病理对照

       G1级病例1例，病灶单发，位于肝右叶，直径约2 cm，病灶信号相对均匀，T1WI上呈稍低信号，T2WI上呈稍高信号，界限清晰；动脉期呈均匀明显强化，门脉期强化程度稍减低，平衡期仍轻度强化，强化曲线为Ⅲ型。大体标本，肿瘤切面呈灰白色，边界清晰；镜下，肿瘤细胞呈小梁状排列，异型性小，间质血管丰富，对周围肝组织无侵犯。免疫组织化学染色，Syn及CgA为胞浆阳性，核分裂象1个/10 HPF，Ki-67指数1 %。

2.2　G2级PHNET MRI表现与病理对照

       G2级共有3例，1例多发，2例单发，共4个病灶，其中多发病灶分别位于肝右叶及左内叶，其余单发病灶均位于肝右叶。所有病灶均表现为T1WI不均匀稍低信号，部分病灶内见条形或不规则稍高信号，1个病灶在T2WI上呈高信号，其余病灶在T2WI均呈不均匀稍高信号，且3个病灶内可见出血形成的高低信号分层影，4个病灶内均可见提示囊变或液化坏死的T2高信号影。4个病灶动脉期均呈现不均匀明显强化，门脉期后强化程度稍降低，平衡期及延迟期仍持续强化，符合Ⅲ型强化曲线。手术切除标本3个呈灰白色，1个为灰黄色，边界清楚，3个肿块内见不同程度的囊变及出血。镜下：肿瘤细胞呈缎带状分布，部分腺腔内含血，肿瘤细胞巢团周围有丰富的血窦和多少不等的纤维间质围绕。免疫组织化学染色显示Syn、CgA为胞浆阳性、CD56为强阳性，平均核分裂象9 （3~ 14）个／10 HPF，Ki-67指数平均值7% (3%～10%)（图1）。

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图1  G2级PHNET。A：T2WI示肝脏Ⅶ段类圆形肿块，信号不均，中央见不规则高信号及高低信号分层；B：T1WI示病灶整体信号不均，以稍低或低信号为主，其中T2WI低信号部分在T1WI上呈等信号。C：动脉期病灶不均匀明显强化，T2WI高信号区未见强化；D：门脉期病灶整体强化程度稍减低；E：延迟期病灶仍轻度持续强化，且中央部分强化相对明显。F：镜下，肿瘤细胞呈缎带样排列，间质血管丰富，且腺腔内见含有出血成分（HE × 400）
图2  G3级PHNET。A：肝脏巨大不规则肿块，T2WI上呈以稍高信号为主的不均匀信号；B：肿块在T1WI上呈稍低信号，中央见条形高信号；C：动脉期病灶不均匀轻度强化，内可见强化的血管影；D：平衡期病灶仍持续强化，且周围见不完整的环形强化影；E：肿瘤细胞排列成实性片状，间质血管相对丰富，且可见凝固性坏死（HE × 100）；F：免疫组织化学染色，CD56阳性(× 400)
Fig. 1  MRI and histology of Grade 2 PHNET. Transverse T2WI (A), transverse T1WI (B), contrast-enhanced dynamic T1WI at the arterial phase (C), portal venous phase (D), and delayed phase (E). This Grade 2 tumor was located in the right lobe with a cystic change in the lesions. Signal intensities were heterogeneous on T1-and T2WI imaging with hemorrhage which appeared as isointensity on T1WI and hypointensity on T2WI. The tumor showed marked peripheral enhancement in the arterial phase and slight hyper-intensity relatived to the surrounding liver parenchyma in the delayed phase. HE staining of the tumor (E) showed tumor cell arranged in ribbon-like, which were highly vasular (F) (HE ×400).
Fig. 2  MRI and histology of Grade 3 PHNET. An axial T2WI (A) showed the large hepatic mass (16.5 cm×14.9 cm in size), heterogeneous and mildly high intensity on T2WI. An axial T1WI (B) showed some hyperintense areas in the hepatic mass. Contrast-enhanced dynamic T1WI showed the prolonged enhancement of the mass from the arterial phase (C) to the delayed phase (D) HE staining of the tumor (E) showed tumor cell arranged as solid nests, and blood sinus was slight abundant with coagulation necrosis. Staining for the neuroendocrine marker, CD56 was positive (F) (×400).

2.3　G3级PHNET MR表现与病理对照

       G3级共有2个病例，均为多发，共计5个病灶，病灶大部分位于肝右叶，最大径2.3~ 17 cm。病灶在T1WI以不均匀低信号为主，其中2个病灶内见条形及片状高信号；病灶在T2WI上呈不均匀稍高信号，内见多发不规则高信号，提示合并囊变或液化坏死。5个病灶界限均清晰，动脉期呈不均匀轻度强化，门脉期、平衡期仍持续强化，强化程度有所减低，且病灶强化有逐渐填充的趋势，符合Ⅲ型强化曲线；1例门静脉受压，门静脉及下腔静脉未见充盈缺损。镜下示肿瘤细胞呈片状浸润生长，细胞界限不清，核大，细胞异型性明显，伴凝固性坏死。间质血管相对丰富，病理核分裂象可见，分别为22/10HPF、42/10HPF，Ki-67指数分别为70%、95%（图2）。

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表3  肝脏原发神经内分泌肿瘤MRI表现
Tab. 3  MR appearances of primary hepatic neuroendocrine tumors

3　讨论

       人体除了垂体、甲状腺及肾上腺等各大内分泌腺体外，还存在着广泛的、弥散于各组织器官的神经内分泌细胞，称为弥散神经内分泌系统(diffuse neuroendocrine system，DNES)，他们具有胺前体摄取和脱羧能力，肝脏原发神经内分泌肿瘤（PHNETs）就是属于起源于此系统的肿瘤^[2]。关于PHNETs的具体起源，仍有很多争议，但多数学者认同其可能起源于肝毛细胆管内的神经内分泌细胞或异位的胰腺或肾上腺^[3]。

       PHNETs发病率很低，仅占所有原发肝脏肿瘤的0.46%，文献报道，此病常见于成年女性，平均年龄>40岁；本组6个病例中，女性4例，平均年龄61岁，与文献报道基本相符^[4]。PHNETs绝大部分属于非功能性神经内分泌肿瘤，临床症状无特异性，往往至肿瘤生长较大时才产生腹痛或压迫症状，极少数会出现类癌综合征。本组病例均未见类癌综合征相关症状^[5]。

       常规血清学肿瘤标志物AFP、CEA、CA19-9等对PHNETs无特异性诊断价值，据文献报道，血清CgA水平是诊断PHNETs敏感指标，且与肿瘤大小有很好的相关性^[6]。本组资料中，1例术前进行了血清CgA检测，结果阳性。

       免疫组化是诊断肝脏神经内分泌肿瘤的最佳方法，Syn、CgA、CD56及NSE为特异性较高的神经内分泌标志物，本组病例均出现不同程度的上述标志物阳性。值得注意的是原发性与转移性肝脏神经内分泌肿瘤的病理表现极其相似（且后者发病率明显高于前者），目前病理学无法对两者进行准确鉴别，国内外多数学者认为对于PHNETs的诊断应包括术前、术中、术后随访3个连续阶段，缺一不可^[7,8,9]。本组所有病例术后进行了胃肠镜检查及1~ 2年的影像学随访，均未发现存在其他部位神经内分泌肿瘤的证据，最终确定了PHNETs的诊断。

       朱正等^[10]报道PHNETs通常表现为单发肿块，本研究中1例G1级及2例G2级病例为肝右叶单发肿块，1例G2级病灶及2例G3级病灶均为多发，提示PHNETs可单发或多发。以往大多数研究认为，PHNETs往往表现为信号不均匀肿块，内部常见囊变、坏死等信号^[11,12]，本组1例G1级病灶信号均匀，其余病灶信号不均匀，且有3个病灶内伴有出血信号，病理证实腺腔内出血；另有2个G3级病灶T1WI上出现条片状高信号，病理提示局部出现凝固性坏死，藉此可以说明PHNETs信号不均的原因是多方面的，包括囊变、液化坏死、出血及凝固性坏死等。MRI具有多参数成像的优势，其信号变化与相应的病理过程密切相关，如出血时，红细胞内脱氧血红蛋白、正铁血红蛋白引起T2^*效应，造成T2信号减低，同时正铁血红蛋白的“质子-电子-偶极子-偶极子效应”造成T1信号明显增高，另可见到不同时期出血所形成的混杂信号。凝固性坏死时，蛋白含量的增高，造成缩短T1、T2效应。根据MRI信号特征，可以准确地推测出病变的基本病理特点，为PHNTEs的准确诊断提供了可能。

       PHNETs的动态增强表现文献报道相对较多，多数学者认为PHNETs肝动脉血供丰富，绝大部分在动脉期明显强化，但门脉期及延迟期强化特点争议较大，Kim等^[13]分析了38例肝脏神经内分泌肿瘤的动态增强CT表现，其中74％的病灶动脉期明显强化，52％呈延迟强化，48％门脉期或平衡期对比剂明显廓清。陈财忠等^[14]报道了8例肝脏原发神经内分泌癌的影像特点，8例肿瘤动脉期均明显强化，7例门脉期及延迟期廓清。本组病例动脉期呈中度或明显强化，门脉期及延迟期强化程度有所减低，但仍持续强化，呈Ⅲ型强化曲线，且G2级的3个较大病灶和G3级的5个大病灶有强化逐渐填充的趋势，相应镜下病理显示：肿瘤细胞巢团周围有丰富的血窦和多少不等的纤维间质围绕。因此笔者推测，PHNETs在门脉期及平衡期的强化方式与血窦周围纤维间质的含量多寡有直接关联。另本组G3级的5个肿瘤动脉期强化程度小于G1级、G2级肿瘤，以往的文献中未见相关报道，其是否具有统计学意义还有待于更大的样本研究来证实。陈财忠等^[14]分析了8例肝脏原发神经内分泌癌MRI表现，6例于延迟期可见环形强化影，本组资料中，G2、G3级6个较大肿瘤于平衡期见周边环形强化影，肉眼及镜下病理均未见明确包膜，笔者推测其可能的机制是肿瘤呈缓慢膨胀性生长，压迫周围肝组织及残留网状纤维聚集成肿瘤界面上假包膜。

       鉴别诊断，PHNETs动脉期强化明显，平衡期后的假包膜样强化，易与肝细胞癌混淆，本组病例术前有3例误诊为肝细胞癌。我国肝细胞癌多发生于肝炎、肝硬化基础上，大部分患者血清AFP增高，部分肿瘤伴有脂肪变性及门脉癌栓形成，典型的肝细胞癌呈“快进快出”的强化方式，上述特点对鉴别诊断有一定的价值。

       肝细胞腺瘤好发于20~ 40岁年轻患者，多为单发，体积相对较大，易出血、坏死，动脉期强化相对明显，门脉及延迟期呈持续强化，延迟期可见“包膜样”强化，以上特点与PHNETs相似，诊断上容易混淆，但肝细胞腺瘤脂肪变性发生率高、且程度较重^[15]，目前尚无PHNETs发生脂肪变性的文献报道，因此同反相位对两者的鉴别诊断价值较大。

       综上所述，PHNETs的MRI表现具有一定的特征性，常表现为富血供结节或肿块，门脉期及延迟期可轻度持续强化，且有强化逐渐填充趋势，延迟期可见环形强化，肿块常伴有出血、坏死及囊变，病理不同级别的肿瘤影像表现可能有所差异。