直肠癌是胃肠道常见的恶性肿瘤，在全身恶性肿瘤排名中位居第三位，并有年轻化的趋势^[1,2]。直肠癌的治疗方案取决于准确的术前评估。随着磁共振成像技术的发展，MRI已成为直肠癌早期诊断和分期的最有效的影像方法^[3,4]。由于常规MRI平扫缺少肿瘤病理分级和血管生成方面的相关信息，而这两者对于治疗方案的制订及评估预后至关重要，DCE-MRI定量分析提供的血流动力学信息通过直接反映病变组织在血管生成方面的特征，从而从组织学角度帮助判断病变的性质。

1　定量DCE-MRI的原理和技术

1.1　定量DCE-MRI分析的病理生理基础

       肿瘤血管通过肿瘤细胞释放血管生成因子来诱导生成，并给肿瘤细胞提供所需营养。肿瘤血管网的血管通常混杂，管壁不完整，毛细血管非常粗糙，管腔大小异常不规则，且走行极度扭曲蜿蜒。这些因素导致肿瘤血管通透性显著增加^[5]。肿瘤微血管通透性高的结构基础是血管内皮上存在的血管囊泡小体(vesiculo-vacuolar organelles，VVO)。VVO可跨血管内皮，因此可作为连接血管腔和血管外间隙的潜在通路。VVO的数量和渗漏速率受到局部调节因子特别是多功能细胞因子——血管内皮生长因子的调节^[6]。VVO也可能是含钆MR对比剂渗漏的最重要机制^[7]。DCE-MRI成像上观察到的强化模式是这一渗漏过程的宏观反映，MR对比剂渗漏到肿瘤血管外细胞外间隙并积聚，对比剂缩短肿瘤组织T1时间，从而在T1WI上表现为高信号。

1.2　定量DCE-MRI分析的关键技术

1.2.1　T1值映射

       通过每个像素的T1值改变来计算各个点的对比剂浓度变化，即T1 mapping技术，目前多使用多反转角的技术来优化求解每个像素的T1值^[8]。

1.2.2　定量分析模型

       定量分析可以量化组织内亚结构——血管与细胞间隙之间的对比剂交换，从而评价组织灌注和组织内血管内皮细胞的完整性，即药物代谢动力学分析^[9]。目前广泛的分区模型为Tofts提出的Tofts双室模型，此模型认为，血管内细胞外体积分数（即血浆）为中央室，而血管外细胞外体积分数为周边室，他们标准化了DCE-MRI的定量参数，提出3个主要参数：对比剂容积转运常数（K^trans）、血管外细胞外间隙体积分数（Ve）和速率常数(Kep)。K^trans代表单位时间内每单位体积组织中从血液进入血管外细胞外间隙的对比剂量，它的值取决于单位体积的流量、渗透性及毛细血管的表面积。Ve则提示感兴趣区组织坏死及组织细胞化程度，值越大，血管外细胞外间隙容积越大，提示细胞化程度越低或坏死程度越大。Kep则是上述两个参数的比值，Kep=K^trans/Ve，Kep代表单位时间内由血管外细胞外间隙进入血管的对比剂量，Kep的大小很大程度受毛细血管渗透性的影响^[10,11]。根据增强前感兴趣区组织像素的T1值获得相应的时间-信号强度曲线，测量出需要的动脉输入函数（arterial input function，AIF），而获得感兴趣区组织的K^trans和Ve值^[12]。

1.2.3　定量DCE-MRI成像参数的解读

       定量DCE-MRI成像参数的K^trans解读需考虑到两种极端情况：(1)当对比剂量少血管渗透性好时，血流因素占主导，这时测得的K^trans值等于对比剂所代表的血流，K^trans值一般≥1；(2)注入对比剂充足，对比剂不能完全从具有渗透性的血管中渗漏出来，这种情况是渗透性占主导，所测得的K^trans近似等于渗透性，K^trans值一般<1。因此，在某些部位血管K^trans高并不意味着血管本身的渗透性好，它仅代表着血流；在坏死的区域，由于没有对比剂进入，所测得的K^trans近乎为0，这亦不代表肿瘤的渗透性很差。一般情况下，如果想要计算肿瘤的渗透性，勾画的感兴趣区（region of interest，ROI）就需要标记K^trans值<1的区域，且要避开坏死、液化区^[7]。

2　定量DCE-MRI在直肠癌中的应用

       近年来，有学者开始尝试利用DCE-MRI定量分析进行直肠癌病理生理信息探索，但尚未取得一致结论。

2.1　直肠癌诊断

       近来有学者报道定量DCE-MRI成像可鉴别正常肠管壁及病变肠管，有助于直肠癌灶的检出和定位。肖晓娟等^[5]和Yao等^[13]研究表明直肠癌的各项DCE-MRI定量分析参数值明显高于正常肠壁，且有统计学显著意义。根据DCE-MRI定量分析所得的各参数值是否可以鉴别直肠癌、正常直肠壁、直肠壁炎症及直肠其他肿瘤，目前尚无公论，尚需要进一步研究。

2.2　直肠癌的血管生成评估

       Jeswani等^[14]临床病理研究均表明，实体瘤在无自身血供的状态下仅可自行生长到1 ～2 mm³，继续生长则需要新生血管。由于血管生成在肿瘤的形成与进展中起着重要作用，近年来微血管的定量测定越来越多地应用于肿瘤临床病理研究中。传统的肿瘤血管评价方法包括微血管密度计数、免疫染色、反转录聚合酶链反应等，这些方法均属于有创性检查，且耗时、不可重复、不能实现整体测量。因此，实现在活体上对血管生成进行无创性全面评估，临床意义重大^{[5, 15]}。研究者们通过对动态增强药物动力学模型分析，发现一些药物动力学参数不仅与肿瘤微血管密度（microvessel density，MVD）在统计学上有明显的一致性，而且也可在一定程度上反映毛细血管通透性的变化^[16]。George等^[17]利用DCE-MRI监测了31例直肠癌患者对放、化疗的反应。其结果显示，治疗前患者血清VEGF表达与K^trans具有统计学相关。但也有不少学者研究数据显示DCE-MRI各灌注参数与MVD和VEGF表达之间没有显著统计学差异，并提出MVD不能评估毛细管壁的功能状态，高MVD不一定表示高组织灌注，因为对比剂的通过不仅取决于MVD，还取决于血管的渗透性及血管外细胞外间隙的大小^{[15, 18,19]}。

2.3　直肠癌分型、分级、分期及疗效评估

2.3.1　直肠癌分型

       按照显微镜下形态学特征，直肠癌分为腺癌、黏液癌、未分化癌等。其中较常见的为腺癌及黏液腺癌，研究发现黏液腺癌对新辅助放化疗效果更不理想且预后较非黏液腺癌差。因此，术前发现直肠癌是否属于黏液腺癌有助于患者合理选择新辅助放化疗并评估预后^[20]。Oberholzer等^[21]研究结果显示直肠黏液腺癌的K^trans值低于非黏液腺癌，黏液腺癌与非黏液腺癌在其他灌注指标方面与肿瘤分化程度的各个灌注值并无显著差异，但是目前关于黏液腺癌与非黏液腺癌的灌注值评价研究很少。

2.3.2　直肠癌分级

       直肠癌不同病理分级的生物学特征性差异较大，可以生长缓慢，也可表现为生长迅速、广泛转移，因此判断肿瘤的病理分级对于制订治疗方案及评价预后至关重要。有研究提出是否可用DCE-MRI评价直肠癌的分化程度。国内外有数篇研究亦就此进行了比较，但结论不一^{[5, 13, 15, 22]}。因受局部肿瘤综合状况的影响，研究间差异较大，是否能根据各参数值来预估肿瘤的分化程度尚需进一步大样本的研究得出更可靠的证据。

2.3.3　直肠癌分期

       按照美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南2011版的规定，Ⅰ期结肠癌（包括T1-2，淋巴结阴性，没有远处转移）不需要进行辅助化疗。对Ⅲ～Ⅳ期的结肠癌，必须进行术后的辅助放化疗。对于T3期的直肠癌或任何T分期，淋巴结阳性的直肠癌患者应该进行术前的新辅助放化疗^[23]。因此，术前分期便成为决定直肠癌治疗方案的关键因素。常规MRI对直肠癌的分期，对观察者的依赖性大，容易受诊断经验影响，缺乏客观指标。Yao等^[13]指出K^trans与直肠癌Duke分期(P=0.03)）和TNM分期（P=0.02）之间有显著统计学差异，且分期越高，K^trans值约高，杨晓棠等^[24]有相似的研究结果。Yeo等^[25]研究数据显示肿瘤T1期较T2-4期有更高的K^trans值及Kep值，并具有显著统计学意义；可能原因是之前的研究T1期的患者量少，数据可靠性及再现性有待证实，且T1期肿瘤坏死区少，肿瘤更均质。Langman等^[26]的最新研究发现约1/3左右的直肠癌转移淋巴结直径<3 mm，超过50％的直肠癌转移淋巴结直径≤5 mm。因此，单纯依靠淋巴结的形态来判断转移有一定局限性，有研究提出是否可以利用功能成像来评估淋巴结转移。Yao等^[13]的研究指出直肠癌是否伴有淋巴结转移与K^trans相关。也有不少学者提出DCE-MRI的各灌注参数与淋巴结转移无统计学意义^{[5, 13, 25]}。

2.3.4　直肠癌新辅助放化疗后的疗效预测评估

       在过去几十年的局部晚期直肠癌的治疗方法已大大改变。从单纯手术治疗到多学科综合治疗、联合化疗、放疗和手术^[27,28]。近年来，部分直肠癌患者在放化疗（preoperative chemoradiotherapy，CRT）后可以得到完全缓解，因而保留器官治疗的概念得以提出，这样完全缓解的患者可以避免常规的全直肠切除术，从而减轻患者的经济负担，提高患者的生存质量^[29,30]。相对于CRT之后肿瘤无缓解组而言，大多数学者研究表明在CRT后有良好反应的患者中都有较高的K^trans值。有学者指出DCE-MRI可以预测局部晚期直肠癌患者在CRT后是否可以达到病理完全缓解（pathological complete response，pCR），其K^trans阈值为0.66，灵敏度为100%^[31,32,33]，原因是高K^trans值代表肿瘤有丰富的血流灌注和肿瘤血管的高渗透性，一方面使化疗药物更容易到达靶区发挥疗效，另一方面也增加了肿瘤对放疗的敏感性^[31]。但Kim等^[34]的研究表明CRT之前的K^trans值在有缓解和无缓解组之间无明显统计学差异。Kim等^[34]和Intven等^[32]学者研究表明CRT之前和之后的K^trans值变化(^△K^trans)在缓解组和无缓解组之间有明显统计学差异，且阳性预测值为100%，Intven等^[32]指出K^trans下降32％为CRT后达到pCR的临界点。

3　总结与展望

       DCE-MRI定量分析能获得组织血流动力学特征，提供较常规MRI更多的组织微观信息，在肿瘤分期及预测CRT疗效方面有着重要的指导意义。但还存在几点不足：(1)样本总体例数偏少，特别是Ⅰ期、Ⅳ期患者。(2) ROI的勾画存在人为误差。（3）目前虽然许多学者研究表明各灌注参数与直肠癌临床病理特征及新辅助放化疗评估有一定统计学意义，但少有具体的数值，对临床指导意义不大，有待进一步研究。(4)目前尚无公认的最优化测量和处理软件，各研究中心所得数据缺乏可比性，准确性也有待考证。基于上述原因，直肠癌DCE-MRI定量分析仍需要进一步的研究和探索，特别是系统研究及多中心研究。