颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy，TLE)是临床最常见的癫痫类型，是一种由多种原因引起的慢性脑部疾病。已有研究证实TLE患者存在执行功能损害，且病程对TLE患者脑功能网络有一定影响^[1]，但不同病程对执行功能脑网络改变是否有影响笔者尚未见报道。度中心度（degree centrality，DC）方法是一种基于图论改进的功能连接算法^[2]，能识别脑功能网络中的重要节点，已广泛应用于帕金森病、阿尔兹海默病等方面的研究^[3,4]。本研究将采用度中心度方法对不同病程TLE患者全脑水平功能连接改变，以及与执行功能的关系进行探索。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       连续搜集广西医科大学第一附属医院2014年6月至2016年10月临床诊断为TLE的患者42例，病程≤5年及病程>5年的各21例，年龄19~ 45岁。TLE入组标准：(1)临床发作表现提示病灶位于颞叶；(2)发作或发作间期脑电图提示发作源于颞叶；(3)MRI显示颞叶病灶、海马萎缩或硬化，其他部位未见明显异常；(4)简易智能量表（MMSE）评分大于24分；（5）排除可能影响智能疾病的患者。同时搜集30例年龄、性别、文化程度匹配的健康志愿者作为对照组。本研究经过我院伦理委员会批准同意，所有被试入组前均被详细告知并取得其知情同意。

1.2　行为学测试

       采用Fan等^[5]设计的注意网络测试（attention network test，ANT）。让被试在计算机上进行操作，计算机屏幕中心出现注视点"+"，以及提示信号"＊"，靶信号"→"。提示分为四种：（1）无提示：屏幕中心只出现注视点；(2)中心提示：单个提示信号出现在屏幕中心；(3)双重提示：注视点上方和下方同时出现提示信号；(4)空间提示：注视点的上方或下方出现提示信号。其中，空间提示能预测靶信号的位置。靶信号为一行五个箭头的中间箭头，它与周围箭头方向一致或不同，当方向不一致时，注意网络即时解决冲突，完成执行控制活动。ANT测试分为练习和正式测试，让被试熟练掌握操作流程后开始正式测试，要求被试尽可能快而准地判断靶箭头的方向，向左或向右。计算机记录下被试的正确率与反应时间，整个测试过程约25 min。正确率＝平均判断正确次数／测试总次数×100%。执行控制反应效率值＝双朝向目标反应时间－朝向一致目标反应时间，该数值越大，提示执行控制网络效率越低。

1.3　MRI数据采集

       使用荷兰philips公司生产的Achieva 3.0 T超导磁共振扫描仪。被试首先行常规头颅MRI扫描以排除脑器质性病变，T1WI TR 2000 ms，TE 10 ms；T2WI TR 3000 ms，TE 80 ms. rs-fMRI扫描：EPI序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，共31层；视野（FOV） 220 mm×220 mm，层厚5 mm，层距1 mm，反转角90° ，共180个时间点。扫描时给被试带上防噪音耳塞并以海绵垫固定头部，嘱被试仰卧、闭眼、保持全身静止不动，安静的休息。

1.4　数据处理

       在MatlabR 2013a上运行统计参数图软件包SPM8 （statistical parametric mapping software）软件、RESTplus (http://www.restfmri.net/)软件，对静息态数据进行预处理：时间层校正、头动校正、空间标准化、去线性漂移、回归去除协变量（头动参数、白质信号、脑脊液信号）、滤波。对头动平移大于2 mm或旋转角度大于2°的图像予以剔除，其中2例病程大于5年的患者因头动过大被剔除。最后使用RESTplus中的degree centrality计算出Z值化DC分布图，使用6 mm×6 mm×6 mm半高全宽（FWHM）的高斯滤波器对图像数据进行空间平滑。

1.5　统计学分析

       在SPSS 22.0上，患者组与对照组的性别差异采用χ²检验，年龄、受教育程度、执行控制反应效率采用单因素方差分析，P<0.05有统计学意义。计量资料数据采用±s表示。以性别、年龄、受教育程度为协变量，使用RESTplus软件对患者组与对照组的DC值图进行单因素方差分析，得出DC差异的脑区（P<0.01，Alphasim校正）。提取患者差异脑区的DC值与执行控制网络效率行皮尔森相关性分析(P<0.05)。

2　结果

2.1　人口学资料

       最终纳入研究TLE患者40例：病程≤5年患者21例，病程>5年患者19例。对照组30例，患者组和对照组在性别、年龄、受教育年限方面均无统计学差异（表1）。

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表1  患者组与对照组的人口学资料与行为学测试结果
Tab. 1  Characteristics of the participants

2.2　行为学测试结果

       ANT测试中，与对照组相比，患者组执行控制网络效率值增大，执行控制网络效率降低，差异有统计学意义(P<0.05)。病程不同的两组患者间比较执行网络效率无统计学差异。各组测试的正确率无统计学差异（表1）。

2.3　DC值图改变

       TLE不同病程两组患者与对照组两两比较，显示DC不同脑区的改变（图1，图2，图3，表2）。

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图1  病程>5年患者组较病程≤5年患者组出现DC升高的脑区
图2  与对照组相比，病程≤5年患者组显示DC降低的脑区
图3  与对照组相比，病程>5年患者组同时出现DC升高与降低的脑区。蓝色区域表示DC降低的脑区，红色区域表示DC升高的脑区
Fig. 1  Course of disease >5-year group of patients with a duration of ≤5 years of patients with DC increased brain area.
Fig. 2  Compared with the control group, the course of disease ≤5 years of patients showed DC decreased brain area.
Fig. 3  Compared with the control group, the course of disease>5-year group of patients with simultaneous increase in DC and decreased brain area. The blue region represents a reduced brain region of DC, and the red region represents a brain region with elevated DC.

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表2  DC改变的脑区
Tab. 2  DC changes in the brain area

2.4　相关性分析

       提取患者组较对照组差异脑区的DC值，与执行控制网络效率进行皮尔森相关性分析。仅在病程>5年的患者组发现右侧尾状核DC值与执行控制网络效率值成负相关(r=-0.527，P<0.05；图4)。

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图4  右侧尾状核DC值与执行控制网络效率值呈负相关
Fig. 4  The Caudate-R DC value is negatively correlated with the execution control network efficiency value.

3　讨论

       基于血液氧合水平（blood oxygenation level dependent，BOLD）的功能磁共振成像技术具有较高的时空分辨率，是目前研究人脑的功能网络的重要手段。在基于图论的脑网络构建中，网络由节点（node）和边（edge）构成，DC方法将每个体素视为一个节点，体素间神经信号的相关性视为边，以描述一个给定节点（node）与其余脑之间的直接联系，反映每个体素与全脑所有体素的平均功能连接强度，并刻画节点在网络中的地位与重要性^{[2, 6]}。

       笔者采用DC方法观察不同病程颞叶癫痫患者，发现与对照组相比，病程≤5年患者组DC降低的脑区位于右侧海马旁回；病程>5年患者组DC降低的脑区位于右侧尾状核、左侧额叶，DC升高的脑区位于左侧中央前回、中央后回。

       Blumenfeld^[7]证实脑内存在与癫痫发作相关的"癫痫网络"，它是参与癫痫发生发展过程的脑区，如海马、额顶叶联合皮层。DC方法的系列研究显示，正常人脑DC高的脑区位于后扣带回、内侧前额叶、楔前叶等默认网络（default mode network，DMN）区域^[8]。Wang等^[9]对儿童失神性癫痫的研究发现DC降低的脑区主要分布在默认网络区域。本研究中，病程≤5年患者组右侧海马旁回DC降低；病程>5年患者组右侧尾状核、左侧额叶DC降低，提示这区域与其他脑区的功能连接减少，其在脑网络的中心地位较正常人降低。TLE以海马硬化为病理基础，以往的研究认为脑区功能连接下降是癫痫损害引起的功能障碍^[10]，本研究中病程≤5年患者组右侧海马旁回DC较对照组降低，也证实了这种观点。病程>5年患者组右侧尾状核DC降低，与尾状核参与TLE患者学习、记忆等认知功能下降的临床表现有关。Park等^[11]对TLE患者的研究发现，与痫性放电得到有效控制的患者相比，痫性放电控制不佳的患者在额叶、颞叶、岛叶等部位的损害广泛，并有明显的记忆力下降，与本研究中病程>5年的患者组出现左侧额叶DC降低结果相似。不同病程DC降低区域有所不同，提示了病程对颞叶癫痫患者脑网络改变有影响，不同病程脑网络损害部位不一样。与对照组相比，病程>5年患者组出现了DC升高的脑区，位于左侧中央前回、中央后回，而病程≤5年患者组并未发现DC升高的脑区。表明病程延长，某些脑区在网络的重要性较正常情况下增强，这反映了颞叶癫痫患者为保持认知等功能需要的代偿机制，也反映完成代偿功能的构建需要一定的时间。本研究结果表明，在颞叶癫痫这一时间可能在发病5年以后。

       执行功能是人类重要的高级认知功能，是计划、启动、组织、抑制控制、条件转换、工作记忆、监测与错误校正等多种信息共同加工、互相协作的认知过程。ANT测试中，患者组执行控制网络效率显著低于正常对照组，说明其执行功能受到损害，这与我们之前的研究结果一致^[1]，也证实了Bernson-Leung等^[12]对儿童失神性癫痫的研究。但是病程不同的两组患者执行控制网络效率无差异。

       近年国外对执行控制网络（executive control network，ECN）的研究日趋成熟，斯坦福大学对脑网络大样本的分析研究揭示：左侧ECN主要分布于左侧顶下小叶、左右侧额中回、内侧、眶部前额叶皮质、小脑；右侧ECN主要分布于右侧额顶区、右侧颞中回、右侧顶下小叶、岛叶、扣带回、小脑^[13]。Takeuchi等^[14]将stroop测试及度中心度方法、比率低频振幅（fraction amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）方法应用于注意网络的研究，显示左侧背外侧前额叶皮层、额下回、顶下小叶等区域DC与测试结果成负相关。本实验对患者组差异脑区的DC值与执行控制反应效率进行相关性分析：仅在病程>5年患者组发现右侧尾状核DC值与执行控制网络效率值成负相关。Macfarlane等^[15]随访三年发现，工作记忆、长时记忆、执行功能的减退与脑白质改变有关，而尾状核萎缩与执行功能损害有显著的相关关系。本研究结果表明，TLE患者尾状核DC改变与执行功能的改变有关，进一步证实了上述研究，说明尾状核可能作为执行控制网络的关键节点，参与执行功能的调控。

       本研究应用静息态功能磁共振、注意网络测试，从脑网络中脑区重要性的角度，探讨了不同病程TLE患者脑功能的异常及其对执行功能的影响。结果发现提示，TLE患者执行功能受损；不同病程患者脑区连接强度（点）有差异，仅仅发现在病程较长患者部分脑区存在代偿作用，且尾状核的功能连接强度与执行功能有关。