终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)是指肾小球滤过率小于15 ml/min•1.73m²或慢性肾病发展到5期需要持续肾功能替代治疗的一种肾病^[1]，我国成年人ESRD总发病率和死亡率分别为30.7/10万/年和20.9/10万/年^[1]。其可导致多器官功能损伤，中枢神经系统是最易受累部位之一，并发症包括认知障碍、脑血管损伤(出血或缺血性卒中、脑白质病变、无症状性腔隙性脑梗死、脑微出血)等^[2]，其中高达60%患者伴认知功能损伤^[3,4]。近年来，国内外学者应用MRI新技术对ESRD脑损伤进行了系统性研究旨在探明其潜在的神经病理学机制。笔者针对该方面的研究进展进行综述如下。

1　ESRD脑损伤的发病机制及临床表现

       ESRD脑损伤的发病机制至今不明。有学者表明包括以下几类：传统因素(高血压、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟等)；非传统因素(贫血、尿毒症毒素、氧化应激、慢性炎症、血管内皮功能障碍、血管硬化、甲状旁腺功能亢进等)；透析治疗相关因素(气体栓塞、抗凝、脑水肿、血清毒素快速清除导致水、电解质及酸碱平衡紊乱等)被认为是ESRD患者脑损伤的可能病因^[2,5,6]。ESRD脑损伤的临床表现多样，以认知功能损害为著，主要表现在注意力、记忆力、执行功能等方面^[7]，研究表明MoCA量表在筛查轻度认知功能受损方面具有较高的敏感度及特异度^[8]。

2　ESRD脑MRI研究进展

2.1　VBM

       基于体素形态学分析(voxel-based morphometry，VBM)可对脑T1WI三维立体像配准后自动灰白质分割，并定量分析脑结构细微变化，敏感发现隐匿性脑微结构的损伤，避免人工测量的随意性，重复性好。有研究报道ESRD血透患者脑体积的改变主要为脑灰质萎缩^[9,10,11]。其中Zhang等^[9]研究表明，ESRD脑灰质体积呈弥漫性减小，且与神经认知功能障碍及高血清尿素氮水平有关；而Qiu等^[10]研究发现，ESRD脑灰质体积减小主要位于双内侧眶额叶皮质、双背外侧前额叶皮质及左侧颞中回，并与功能网络完整性缺陷有关。引起ESRD脑萎缩的原因可能与毒素在患者体内的聚集以及因尿毒症而引发的代谢紊乱等有关^[12]，患者血透周期间的高灌注量、低脑氧合水平和动脉粥样硬化，亦可进一步加重脑萎缩及其他神经系统并发症的发生。国内外关于明确发现ESRD脑白质体积异常改变的研究甚少，目前仅Zhang等^[9]报道伴轻微脑病ESRD患者发现胼胝体体积减小，其原因可能是ESRD引起大脑白质萎缩系微小效应的长期累积，需动态纵向或使用更灵敏MRI技术才能检测出其脑白质微细结构的微损伤性改变。

2.2　DTI

       弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前定量显示脑白质微结构损伤的最佳MRI技术之一^[13]，包括四个基本参数：部分各向异性(FA)、轴向扩散系数(AD)、径向扩散系数(RD)、平均弥散率(MD)。脑白质中FA值与髓鞘的完整性、纤维的致密性及平行性呈正相关；AD值变化与轴突损害有关，RD值变化与髓鞘损伤有关；MD值可反映细胞大小和完整性等。Hsieh等^[14]对34例常规MRI技术未见脑部异常的ESRD患者研究发现，较正常对照者其存在多个脑白质区的FA值明显降低，且与血透持续时间呈负相关。基于体素DTI分析^[15]和基于纤维束骨架的空间统计分析^[16,17]等研究均证实，行血透ESRD者存在广泛脑白质区FA值降低、MD及RD值升高，且部分异常指标与透析龄及认知功能评估量表具有相关性，并发现其脑微结构损伤的主要形式为弥漫性脑间质水肿及白质脱髓鞘，继而引起脑白质联合纤维及投射纤维结构损伤，导致认知功能障碍，尤其是执行功能。最近Drew等^[18]研究发现，ESRD血透患者大脑前部多个脑区(额颞连接、胼胝体膝部及穹窿)FA值减低及MD值升高，该损伤模式与老龄化很相似，表明进展期慢性肾病及ESRD可导致或加速与老龄化表型相一致的病理改变，且有两个或两个以上心血管疾病危险因素者可能是导致脑白质完整性损伤的主要原因。ESRD血透患者中风和认知功能障碍的风险率很高，而脑白质病理改变可能是这些不良结果的初期表现形式。因此，DTI作为无创性的影像学手段，能够早期敏感定量地评价ESRD脑白质微结构的病理改变及其规律，对早期诊断和有效治疗及改善患者预后具有重要临床意义。

2.3　T2*WI/SWI

       T2^*WI采用梯度回波序列，较常规T2WI序列相比，对出血、钙化的检测较为敏感。心脑血管疾病是ESRD维持性血透患者死亡的重要原因，而在该类患者中，脑出血是尤为频繁及严重的，甚至是致命性的。据报道，ESRD血透患者脑出血的发生率比一般人群高出约5～10倍^[19]。Naganuma等^[20]基于T2^*WI技术对179例ESRD血透患者的纵向研究中发现，脑微出血是ESRD血透患者脑出血的一个独立的、强有力的预测因素；Chao等^[21]研究表明脑微出血与ESRD血透患者认知功能障碍密切相关。综上所述，检测ESRD患者脑微出血具有重要的临床意义。与T2^*WI相比，磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)可以检测出更多的脑微出血^[22]，被认为是显示颅内微出血最敏感的MRI脉冲序列，具有三维、高分辨率、高噪声比的特点，但其相关研究甚少。SWI也可基于原始图像重建后得到的定量磁敏感图(quantitative susceptibility mapping，QSM)来定量测定脑内非血红素铁浓度，Chai等^[23]运用QSM技术在53例血透病人与45例正常对照组中发现ESRD血透患者脑铁沉积增加；而过度的铁沉积可通过芬顿反应及哈伯•韦斯反应转变成羟自由基，从而引发氧化应激、脑组织损伤及脑萎缩等，可部分揭示ESRD认知功能障碍可能的神经病理学机制。

2.4　MRS

       磁共振波谱成像(¹H-magnetic resonance spectroscopy，¹H-MRS)系目前可活体无创检测和反映脑代谢和生化信息的最佳MRI方法，可早期定量评估ESRD脑代谢物异常的变化，诸如N-乙酰门冬氨酸(NAA)、胆碱类复合物(Cho)、肌酸和磷酸肌酸(Cr/PCr)、肌醇(mI)、谷氨酸(Glx)等。NAA可反映神经元的功能状况及脑神经元细胞的完整性。ESRD患者脑内NAA/Cr是否降低仍存在争议，最新的研究再次证实，ESRD患者确实存在NAA/Cr减低，这与其他学者研究结果一致^{[24,25,26,27]}，表明ESRD患者存在脑神经元的损伤与破坏的证据，并伴随胶质细胞增生和高肌醇^[26]；但也有研究认为ESRD患者较正常对照组相比无NAA/Cr异常变化^[28,29,30]，可能与研究对象选择有关，后者有的研究对象≤50岁，有的未包括痴呆、认知障碍或存在铝毒性等^[29,30]。Cho和mI作为大脑中的主要渗透调节物质，其增加可反映血浆渗透压的变化，大多数研究均表明^{[24,26,27,28,30]}，ESRD患者NAA/Cr减低，可伴随Cho/Cr、mI/Cr增加。Sasaki等^[29]发现血肌酐、血尿素氮和血浆渗透压的增高通常导致脑Cho/Cr的升高；此外，mI被认为是神经胶质细胞的标志物^[26]，Chiu等^[30]认为mI的升高与血透引起的渗透压变化、胶质增生有关。Cr是存在神经元及神经胶质细胞中能量代谢的标志物，部分学者对ESRD患者脑代谢物绝对浓度分析，发现Cr浓度降低^[24,27,28]；其浓度降低被认为与肾脏疾病的进展、神经元或神经胶质细胞代谢紊乱^[24,27]有关，但其详尽机制至今仍不明确。

       关于ESRD脑代谢物改变与认知功能之间关系的研究甚少。Youssef等^[24]研究证实两者之间存在相关性，发现mI/Cr比值与所有认知评分均呈显著负相关，NAA/Cr及Cr浓度与所有认知评分均呈显著正相关。此外，¹H-MRS还可监控ESRD患者治疗前后脑代谢物的变化。如Sasaki等^[29]研究发现，在血透后2周左右，Cho/Cr比值无明显变化，但在18个月时增加的Cho/Cr比值在脑灰质区显著降低，表明血透可逆转Cho/Cr比值升高，可能与脑细胞膜的动态渗透调节有关；然而Cho/Cr比值在脑白质区减低是缓慢的。总之，¹H-MRS有助于评估和治疗后监测ESRD者脑代谢改变及其规律。

2.5　PWI

       磁共振灌注成像(MR-PWI)是通过反映脑组织血流动力学信息从而评估脑组织活力与功能的成熟影像学方法。目前，一种是使用外源性示踪剂的动态磁敏感增强灌注加权成像(DSC-PWI)，另一种是利用动脉血的氢质子为内源性示踪剂的动脉自旋标记(ASL)技术。前者因使用钆为对比剂，限制其在ESRD的应用，后者可用于评估ESRD不同替代治疗模式下脑血流量的变化，如Jiang等^[31]研究发现，ESRD较健康对照组脑灌注量增加，而行腹透或血透者较未行透析者双侧额叶及前扣带皮层的脑灌注量减低、认知功能改善，提示这些区域脑灌注量减低反而会改善认知功能障碍；Marsh等^[32]研究也报道，增加的脑灌注量可能通过增加脑组织中尿毒症毒素而导致脑组织损伤。此外，ASL还可以动态评估ESRD透析前、后血流动力学变化。如Prohovnik等^[33]研究发现，透析期间ESRD脑灌注量急剧增加约67%±46%，而透析结束后2～3 d脑灌注量逐渐恢复正常，表明透析期间患者脑高灌注量、低氧合水平，再加上动脉粥样硬化等其他危险因素，可能是导致脑中风高发的原因。还有研究表明，ESRD患者伴发贫血所致的脑灌注量增高与认知功能障碍有关联^[31]，因此，动态观察患者贫血改善状况对其脑灌注和认知功能变化也具有临床意义。

2.6　BOLD-fMRI

       血氧水平依赖MR成像(BOLD-fMRI)既可通过任务刺激或在静息状态下检测和反映特定脑区或全脑的活动情况，后者局部脑区自发神经元活动的重要指标包括反映脑区自发神经元活动的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)。Liang等^[34]研究发现，轻微肾性脑病与非肾性脑病患者ReHo值在双侧额叶、顶叶及颞叶均存在弥漫性减低，前者在默认网络脑区神经活动的ReHo受损加剧，且DST分值与双侧后扣带回和楔前叶呈正相关，从而表明其认知功能损伤；此外，血清尿素氮在轻微肾性脑病进展中(尤其额叶及其功能障碍)也发挥重要作用。Chen等^[35]研究还发现，ESRD血透患者及未血透患者较健康对照者相比存在双额叶、顶叶及颞叶等多个与认知功能相关脑区的ReHo值弥漫性减低，前者与认知功能相关的默认网络脑区的ReHo值减低更甚，提示血透患者可能存在更严重的认知功能障碍，或血透为该类患者认知功能障碍的一个可能不利因素。ALFF值可直接反映局部脑神经元自发活动强度与幅度。Luo等^[36]利用ALFF算法分析ESRD维持性腹透患者脑自发性活动变化，发现该类患者较未透析者表现出以脑默认网络为主的更严重ALFF值异常，这与认知功能障碍密切相关；同时，血清尿素氮、血肌酐升高与AlFF呈负相关；血红蛋白降低与ALFF值呈正相关。此外，孔祥等^[37]重点研究ESRD行维持性血透患者也发现以脑默认网络为主的多个脑区ALFF值异常，且病程与其ALFF值改变呈负相关。以上研究均证实静息态fMRI的ReHo、ALFF算法均可较准确定位ESRD患者异常性脑区，并部分揭示其引起认知功能障碍可能的神经病理学机制。

       目前，fMRI中反映脑神经网络连接的新技术当以功能连接(functional connectivity，FC)最具代表性。Qiu等^[10]联合VBM与FC方法研究ESRD患者脑结构与功能完整性变化时发现，ESRD维持性血透者存在双内侧眶额叶、双背外侧前额叶及右颞中回等脑灰质区体积的显著减少，并存在与其他脑区间功能连接的异常变化，表现为内侧前额叶皮质、左侧颞叶皮质与前额叶环路间功能连接增强，额叶-小脑环路与前额叶环路间功能连接减弱，从而进一步揭示了ESRD患者认知功能障碍的神经病理学机制。此外，Zheng等^[38]发现焦虑情绪和贫血因素可能是影响ESRD患者认知功能障碍与脑功能连接异常的重要危险因素。临床上ESRD患者出现抑郁症较为常见，而杏仁核在情绪信息加工中起重要作用，Chen等^[39]研究发现，伴抑郁情绪血透ESRD患者的杏仁核-前额叶-边缘环路确实存在功能连接的异常降低。

       近年来，独立成分分析(independent component analysis，ICA)也逐渐用于神经网络的分析与研究，例如Ni等^[40]利用ICA研究发现，ESRD较健康对照者脑默认网络明确受损，且与血清肌酐水平有关，其内侧前额叶皮层功能连接也减低，与临床上患者的认知功能评分减低相吻合。综上所述，现有fMRI新技术研究均证实了ESRD患者确实存在脑神经网络的异常，对进一步揭示和解读ESRD神经病理机制提供了重要的生物学依据。

3　问题与展望

       上述研究表明，ESRD患者是否行终身替代治疗均可导致脑损伤，进而造成认知功能障碍；同时患者还可出现睡眠障碍、焦虑症、抑郁症等问题，但目前应用MRI新技术评价上述因素与患者认知功能障碍机制的研究仍较少；且大部分为横断面研究，对ESRD行终身替代治疗者尚缺乏动态脑异常改变过程的纵向研究。但多模态fMRI作为无创、敏感、高效的检查手段，必将在无明显临床症状ESRD患者的脑损伤及揭示其神经病理机制的研究方面发挥不可替代的重要作用。