便秘是一种具有广泛基础的消化道功能紊乱疾病，西方国家2%～27％的人群患有慢性便秘，而我国成人慢性便秘患病率为4%～6%^[1,2]，长期便秘严重影响人的正常生活质量和身体健康。便秘分器质型及功能型两种，其中功能型改变较常见并可分为传输功能正常型、慢传输型、排便障碍型、混合型^[3]。如何更好地准确区分、突破临床评价的局限性，是治疗顽固性便秘的必要准备，也是我们需要探索研究的方向^[4]。

       目前诊断便秘功能的检查包括影像学检查以及结肠测压等结肠动力学方法，这些传统检查手段已经逐渐难以满足临床对精准治疗的需求^[5,6]。基于成像设备、技术的更新进展，胃肠道相关磁共振成像已经迅速成为一个发展成熟的研究领域^[7,8]，MRI可以良好地显示消化道结构并提供比传统X线成像更精细、丰富的图像资料信息。我们尝试基于体部脏器磁共振屏气扫描基础，采用钆剂胶囊作为可见标记物，对正常志愿者及慢传输型便秘患者进行磁共振扫描检查，分析两组人群的检查结果，评估和验证磁共振传输试验作为一种安全高效、便捷且无辐射的方法在结肠动力学成像方面的作用。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       这项研究由中山大学附属第六医院机构审查委员会批准，并且在检查前与每位志愿者进行良好沟通并取得了相应书面知情同意书。

       年龄为18~65岁间、经标准问卷测试后无任何急慢性胃肠功能紊乱症状的男性或女性招募为健康志愿者。入组标准为：(1)无明确的急慢性便秘临床表现。根据2006年罗马Ⅲ胃肠功能障碍诊断标准规定，生理性的排便频率一般为每周大于3次、每日少于3次^[9]；(2)无其他例如便血、消瘦、肠梗阻、瘘管、胃肠道肿瘤或胃肠道肿瘤家族史等胃肠道疾病，无心血管、呼吸、内分泌、肾病或其他慢性疾病；(3)女性不处于怀孕或哺乳期，检查时尽量避开生理期以免对传输时间进行干扰。最终我们选择了25名健康志愿者，平均年龄33岁，男性15名，女性10名。

       年龄为15~48岁间、病程为1~10年、平均病程5.4年正在治疗过程中的慢传输型便秘患者5例选择入组，平均年龄34岁，男性1例，女性4例。所有入组患者排除其他胃肠道器质性病变及可能影响胃肠功能的邻近其他器官病变后，根据便秘罗马Ⅲ诊断标准诊断为功能性便秘^[9]：(1)满足以下2条以上：次数少于每周3次；每4次中至少1次出现排便费力、或排便不尽、或直肠梗阻感或阻塞感、或有硬块粪便、或需用手操作以促进排便；(2)不用缓泻药几乎没有松散粪便；(3)诊断肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）条件不充分；(4)诊断前6个月内至少3个月有症状发作；并进行了X线传输试验已确诊为慢传输型便秘。

       在检查前7 d至检查结束整个周期内，所有受试者禁止服用包括中成药在内的影响胃蠕动及排泄的药物。检查期间受试者继续常规营养及日常活动^[10]。检查结束后，所有受试者需接受标准问卷调查，了解是否存在副作用或其他任何不适。

1.2　钆剂胶囊制备

       钆剂胶囊是由中山大学附属第六医院与广东中山沃德医疗器械有限公司（中山，广东，中国）合作共同设计开发和供应的。胶囊的尺寸为15 mm×5 mm，分为内外两层，外层为食品级硅胶进行包裹，内容物为钆喷酸葡胺盐注射液（马根维显，拜耳先灵葆雅制药公司，德国勒沃库森）及0.9％生理盐水按比例调配而成^[11]（图1）。

       为获得在T1及T2加权像上信号强度及对比度最优的图像，我们预先使用了300 ul医用反应管灌装不同浓度配比的钆剂/0.9％生理盐水后进行扫描，浓度配比分别为1∶0（纯钆），1∶1、1∶5、1∶10、1∶50、1∶100、0∶1（纯0.9％生理盐水；图2）。检查后，评估不同稀释比例的胶囊信号强度^[5]。

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图1  钆剂胶囊几何尺寸a=15 mm，b=5 mm，壁厚0.4 mm
Fig. 1  Physical dimension of Gadolinium-based capsules a=15 mm, b= 5 mm, wall thickness=0.4 mm。

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图2  不同浓度钆剂与0.9％生理盐水混合的MRI信号强度，比例为1∶10浓度胶囊显像效果最佳
图3  12 h轴位LAVA图，右半横结肠及降结肠近端各见一枚高信号胶囊影（红色圆圈所示）
图4  12 h冠状位LAVA图　右半横结肠及乙状结肠结肠腔内各见一枚高信号胶囊影（红色圆圈所示）
图5  12 h冠状位MIP重建、剔除了周围结构干扰，全结肠形态清晰显示，五枚胶囊分布、定位准确（红色圆圈所示）
Fig. 2  MRI signal intensity differs in different concentration of Gadolinium to normal saline. The Gadolinium to normal saline ratio in 1∶10 showed optimal imaging effect.
Fig. 3  Under 12h axial LAVA sequence. A high signal capsule was seen in both of the right half transverse colon and descending colon (as shown in red circle).
Fig. 4  Under 12 h coronal LAVA sequence. A high signal capsule was seen in both of the right half transverse colon and sigmoid colon (as shown in red circle).
Fig. 5  Under 12h coronal MIP reconstruction, interference of surrounding structure was eliminated and all colon morphology was clearly displayed. Distribution and location of 5 capsules is accurate (as shown in red circle).

1.3　MRI检查技术

       应用GE 1.5 T高场强光纤磁共振扫描仪(Optima MR360，GE Medical Systems)及多阵列体线圈，受试者取仰卧位，扫描范围自膈顶至盆底，分别进行冠状位及轴位的T1WILAVA (FOV 38 cm×38 cm，层厚4 mm，TR 3.3 ms，TE 1.5 ms)。采用呼吸门控监控，一次完整的扫描时间预计控制在5 min内。

       早晨七点，受试者用200 ml水送服五枚钆剂胶囊，1 h后正常摄食。根据顺序进行6 h、12 h、24 h、48 h及72 h的扫描计划。如果胶囊在72 h后仍保留在体内，则持续到所有胶囊完全排空即终止检查，所有评估点的选择都是根据最新的2013年中国便秘指南^[12]进行选取的。

1.4　图像分析

       扫描结束后对每名受试者个体的图像进行3D最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）重建，检测其形状及均匀明亮信号来获得胶囊的位置分布，分别记录各时间段残留的钆剂标志物数目及位置。

       传输时间的计算按以下公式进行计算^[13]：T=Tn+[(Tn+1)-Tn]/2。式中T为传输时间，Tn为实际时间点至少可见一个胶囊，Tn+1为最后时间点，即没有胶囊可检测。

       使用SPSS 23.0进行统计学处理分析。测量数据用±s表示。

2　结果

       20名健康志愿者及5例慢传输型便秘患者在摄入胶囊及进行磁共振扫描无明显不适，未出现如恶心、呕吐、腹痛腹胀等胃肠道症状。

       预实验对胶囊进行磁共振扫描选取最优序列及有效胶囊浓度，证实在T1WI序列，钆剂及生理盐水的比例为1∶10为最佳。所有胶囊在检查中都完整显影、成功计数、顺利排出并未见明确肉眼损坏（图3，图4）。应用最大密度投影后处理技术可以清晰、准确地显示钆剂胶囊在肠管内的定位情况，而且还能显示相应肠管的形态和位置（图5，表1）。

       摄入后6 h扫描，五枚胶囊均于每名受试者胃肠道内显示。最后72 h内健康志愿者体内均未见任何胶囊显示，全消化道传输时间平均为(32.3±18.9) h；慢传输型便秘患者有1例在72 h检查时仍未完全排空，进行了后续96 h的扫描后已完全排空，所有慢传输型便秘患者全消化道传输时间平均为（64.8±9.6） h；MRI结肠传输实验正常志愿者及慢传输型便秘患者扫描后钆剂胶囊时间-代谢情况如图6所示，经Log-rank检验结果显示，健康对照组及慢传输型便秘患者组的代谢曲线差别有显著统计学意义(χ²=8.003 ，P=0.005)。扫描时间误差约为3 min，每次检查时间约5 min。

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图6  MRI结肠传输实验正常志愿者及慢传输型便秘患者扫描后钆剂胶囊排出情况应用时间-代谢曲线显示，蓝色曲线（健康对照组）排空时间至60 h，而绿色曲线（慢传输型便秘患者）排空时间至84 h
Fig. 6  The applicationg time-metabolic curve of gadolinium-based capsules residual in healthy volunteers and slow transit constipation patients after MR colon transit experiment was shown, the blue curve (healthy volunteers) is empty for up to 60 hours, and the green curve (slow transit constipation patients) is empty for up to 84 hours.

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表1  MRI结肠传输实验正常志愿者及慢传输型便秘患者各次扫描时间点钆剂胶囊残留情况
Tab. 1  Gadolinium-based capsules residual in healthy volunteers and slow transit constipation patients in each scanning of MR colon transit experiment

3　讨论

3.1　结肠动力学方法研究现状

       结肠肛门测压、球囊逼出试验以及影像学排粪造影检查主要用于评估肛门直肠感觉及动力的功能检查；胶囊内镜能显示肠腔内的异常情况，但其对肠壁结构及壁外变化难以评估且会出现滞留体内的风险；核素显影检查、氢气呼气试验、磁性传导追踪系统、以及氟标记胶囊磁共振成像等诊断方法虽然具有一定的先进性，或多或少具有各种例如放射性物质、操作复杂、价格昂贵等局限性，难以应用推广于临床实践中^[14,15,16]。

       传统X线结肠传输试验操作简单、价格低廉，是目前国内结肠动力学用于慢传输型便秘的主要诊断方法^[7]，通过吞服不透射线的标记物然后进行X线腹部立位平片摄影，对标记物进行定位定量分析从而推算出消化道的传输时间，较为公认的诊断标准是72 h排出80％以上标记物为结肠传输功能正常。其最大的局限性在于慢传输型患者多次照射检查过程可能会导致超过正常照射量上限的电离辐射，在儿童、育龄妇女以及其他有需求的患者难以适用^[17]；另外，常用的标记物钡条及钡糊各有优缺点、定量与形态学分析难以兼顾，钡条对肠管结构的显示并不理想、同时计数计量时会受到标记物重叠等情况的影响，而钡糊很难准确评估定量、诊断相对主观；再次，腹平片只能得到一张各种不同密度的组织器官以及结构立体的肠管相互重叠显示的二维图像、难以准确对肠管进行定位，例如位于盆腔投影区的肠管可能是远端的回肠，也可能是乙状结肠直肠甚至是下垂的横结肠。这些问题的存在都需要我们提出新的思路进行方法学的改进探讨。

3.2　MRI结肠传输试验方法的先进性

       MRI成像作为一种已经普及的非侵入性无电离辐射检查技术，能获得肠管的形态及轮廓、肠内容物以及邻近组织器官的基本信息，从而在形态学及功能学结合进行综合评估，可能在一定程度上帮助区分潜在存在的功能异常型便秘和顽固性便秘，甚至可能成为发现某些器质性病变的方法，提高对病变的诊断效能以便指导临床进行针对性治疗。钆剂标记物应用于结肠传输试验的研究在国外已有文献报道^[5]，在此基础上我们针对我国便秘人群的生理特点对扫描序列以及相关参数进行了改进调整。

       笔者选择了具有超短TR、TE及小角度脉冲的LAVA序列进行扫描，因扫描速度快、层厚薄、扫描范围广，每次完整扫描时间控制在5 min左右，作为多次重复检查技术操作简单易行^[18,19]。在图像质量方面，LAVA序列脂肪抑制效果更均匀、钆-水混合物信号明亮，便于小体积胶囊的显示；容积内连续采集具有较好信噪比和无间隔的原始数据，有利于三维MIP重建；因受试者没有做任何影响肠道正常运行的检查前准备，这种情况下肠道内可能会有较多内容物以及纤维素、黏液等成分表现为肠道内条片状高信号影，所以笔者采用2D轴位及冠状位图像及3DMIP重建技术相结合的方法来判断，清晰显示全结肠走行并准确定位每段肠管以及胶囊分布的同时，可有效避免因肠内容物及肠气伪影等信号干扰引起的标记物评估问题，准确分析图像结果从而获得更可靠的诊断依据。

       既往研究证明，消化道传输时间与人种、性别、体力等因素相关^[20,21]，因此我们选择扫描时间时按照最新2013中国便秘指南制定出一组适应我国慢传输型便秘患者的相对合理的消化道传输评估时间，分多个时间点多次选择性的进行图像采集评估，提供紧密监控的动态传输模式以便于区分慢传输型便秘及排便障碍型便秘。

       胶囊制备方面，我们选择医用反应管及食品级硅胶胶囊作为对比剂载体都保证了胶囊在消化道难以溶解，避免了对比剂外渗对结果判断的影响以及对比剂毒副作用的产生。预实验中医用反应管虽然经过了修剪，形态仍较尖锐，志愿者反映吞咽有异物感，正式实验时我们对外囊选用食品级硅胶，安全无毒、易于制造且延展性好，制备的胶囊体积是目前报道中最小的^[5,6]，按既往研究选择五枚胶囊进行检查，其内一共填充的钆剂剂量非常低，大约是0.147 mmol，可能更适合亚洲人口使用，在本研究中，所有受试者吞服钆剂硅胶胶囊均无显著不适。精确设定胶囊的几何计数便于选择磁共振扫描的层厚及层数，可对胶囊进行简单快速定位，这是本研究的首创，也为今后临床应用的推广、批量生产打下基础。另外，内层填充的钆喷酸葡胺盐注射液是目前磁共振肠道检查中应用最多的小分子顺磁性对比剂，经过七种不同浓度的稀释实验在T1WI图像中选择信号强度最高的比例时钆剂与生理盐水为1∶10的浓度方案结果证实为最优^[22]。

3.3　健康对照组与慢传输型便秘患者结肠传输时间的比较

       本研究目前属于初步探讨，因此只选用了5例已经确诊为慢传输型便秘的患者与20名健康对照组进行结果的对比分析，判断MRI结肠传输试验应用于便秘患者的可行性，这也是尝试这种方法的根本目的。所得出慢传输型便秘患者的磁共振钆剂胶囊传输时间明显长于健康对照组、代谢曲线差别有显著统计学意义(P <0.05)，传输时间也与国内外相关文献报道的健康人及便秘患者的结肠传输时间大致相符^[14]，由此可见，新型钆剂胶囊磁共振结肠传输试验能比较准确、真实地反映出受试者的肠道传输功能。

       当然，部分研究^[14,23,24]表明消化道传输实验的标记物可能会影响胃肠道运动功能，而且难以消化的胶囊可能会比其他肠内容物传输速度加快；笔者的初步探讨研究直接选择阳性便秘患者入组分析可能影响统计学结果，这也要求我们在继续改进胶囊尺寸的同时、扩大不同年龄不同性别样本量、调整入组标准，对X线及MRI结肠传输实验进行对比验证两者的相关性及准确率，应用结肠分段等方法对慢传输型便秘进行评估分型，准确评价钆剂胶囊是否影响肠道运动功能并制定适合国内MRI结肠传输时间的诊断标准。

       总之，本研究提出了一个安全高效、简单便捷的钆剂胶囊磁共振传输试验方法，用来确定肠道运动功能和评估肠道传输时间。MRI在传输实验中的应用优势，主要是无电离辐射、定位准确、操作简单成熟，可以兼顾结肠形态显示与标记物半定量，在便秘影像学中的作用不容忽视，有利于临床诊治。目前我们的研究只是一个小样本的初步探讨，将这种方法应用到临床常规中还需要更大的样本量和未来进一步的临床试验。