肌骨系统肿瘤种类繁多，组织学类型复杂，且发生人群较多为青少年，适宜的治疗方案对肿瘤的复发率及患者的生存率有着重要影响。而患者的治疗与肿瘤的临床特点、组织学和影像学特征直接相关。利用适宜的影像学方法，对肿瘤良恶性进行无创性评估对于实现最理想的治疗有着及其重要的价值^[1]。磁共振因为其较高的分辨率、组织对比度及多平面成像的特点被较多应用于肌骨系统病变的诊断及鉴别诊断，然而常规的成像方法对良恶性肿瘤的鉴别存在一定困难，扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是一种基于组织水分子布朗运动的功能成像技术，它可以通过表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC)对病变进行定量评估：细胞密度大的组织，水分子扩散受限程度高，ADC值低，反之，细胞密度小的组织，水分子扩散受限程度低，ADC值则高^[2]。然而，ADC值同时受到水分子扩散和微循环灌注的影响，不能反映组织真实的扩散情况。近来，关于体素内不相干运动成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)的研究逐渐增多，通过采用多个小b值(<200 s/mm²)，可以将组织真实的水分子扩散(D)和灌注或微循环效应区别开来，同时得到灌注分数(f)和假性扩散系数（D^*）^[3]。

       传统的DWI假设自由水分子的运动服从高斯分布；随着b值的增加，DWI信号呈指数衰减。然而，由于组织内复杂的细胞微结构使得生物组织水分子的扩散远远比自由水分子的扩散复杂的多。因此，组织内水分子的扩散运动实质上可能偏离高斯分布。Jensen等^[4]首次提出了扩散峰度成像，该模型的参数主要有峰度（K）和扩散系数(D)。K值量化偏离高斯分布的组织内水分子的扩散；D值是经过非高斯分布校正过的扩散系数。DKI可以更加准确地描述活体生物组织内复杂的水分子扩散运动，同时提供关于组织异质性以及组织细胞和血管构成的信息。

       目前，国内外学者已经将IVIM应用于脑肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、鼻咽肿瘤等^[5,6,7,8]，但在肌骨系统肿瘤的应用还鲜有报道。DKI主要应用于脑部疾病的研究，近年来在其他部位的应用也逐渐增多，如前列腺癌的诊断及治疗^[9]、乳腺肿瘤的良恶性鉴别等^[10]，而目前还未见其在肌骨肿瘤方面的应用。本研究旨在对IVIM和DKI各参数值在下肢良恶性骨肿瘤与软组织肿瘤鉴别中的价值进行探讨，为临床提供可靠的诊断依据。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       搜集2016年11月至2017年10月在本院发现下肢肿瘤且拟在本院行手术的患者共54例[男27例，女27例，平均年龄（45.3±19.9)岁，年龄范围6~77岁]，其中骨肿瘤28例，良性组7例，恶性组21例；软组织肿瘤26例，良性组11例，恶性组15例。根据文献[11]的组织学分类方法进行分组。纳入标准：(1)本院临床及磁共振检查发现有下肢肿块者；(2)未接受抗肿瘤先期放化疗及穿刺活检者；(3)签署知情同意书，并能完成相应MRI检查；(4)检查后1周内行手术或穿刺活检，取得病理标本。排除标准：(1)病灶可测量实性部分直径<0.5 cm ；(2)放化疗后复查；(3)无法配合完成磁共振检查的患者；(4)病灶含有丰富的脂肪组织（如脂肪瘤）；(5)病灶为T2高信号且增强检查不强化的囊性病变。

1.2　检查方法

       应用3.0 T扫描仪（Siemens Skyra）和18通道体线圈对肿瘤所在部位进行MRI扫描。扫描序列包括常规轴位T1WI序列，冠状位、矢状位、轴位T2WI序列；轴位IVIM-DWI扫描参数：TR 3000 ms，TE 61 ms，FOV 20.3 cm×20.3 cm，层厚4 mm，层数14，矩阵120×120 ，Grappa为2，b值0、10、20、30、40、50、75、100、150、200、400、800、1000、1500 s/mm²；轴位DKI-DWI扫描参数：TR 3370 ms，TE 68 ms，FOV 22.0 cm×22.0 cm，层厚4 mm，层数12，矩阵120×120，Grappa为2，directions为3，b值0、100、700、1400、2100 s/mm²，扫描时间3 min 47 s。

1.3　图像处理及分析

       所得原始数据拷贝至Siemens第三方软件(DKI_tool_3_4)生成DKI模型参数图，包括平均扩散峰度（MK）、平均表观扩散系数（MD），利用单双指数模型拟合得到IVIM相关参数图，包括ADC、D、D^*和灌注分数(f)。在以上参数图上，划取感兴趣区（region of interest，ROI）对肿瘤部位进行参数测量，ROI放置原则为：(1)T2WI图像显示肿瘤的实体部分为主要区域；(2)避开明显的液化坏死灶、出血灶；(3)自由形状ROI，面积50~70 mm²；(4)选择显示病灶面积最大的连续三个层面测量并计算平均值。

1.4　统计分析

       应用SPSS 24.0对测得的参数进行统计学分析，包括分别统计描述下肢良恶性骨肿瘤和软组织肿瘤的参数值（均数±标准差），应用独立样本t检验比较骨肿瘤良恶性组之间和软组织肿瘤良恶性组之间的各参数是否有统计学差异。P<0.05为差异有统计学意义。利用受试者工作（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估各参数鉴别骨与软组织肿瘤良恶性的诊断效能。使用Logistic回归分析评价IVIM联合DKI模型的各参数对良恶性骨与软组织肿瘤鉴别诊断的价值。

2　结果

2.1　病理结果

       将所有病例分为两组：(1)骨肿瘤28例，其中良性骨肿瘤7例，包括内生软骨瘤3例，骨软骨瘤3例，骨纤维结构不良1例；恶性骨肿瘤21例，包括骨转移瘤12例，骨肉瘤3例，淋巴瘤3例，未分化多形性肉瘤1例，多发性骨髓瘤1例，尤文氏肉瘤1例。(2)软组织肿瘤26例，其中良性软组肿瘤11例，包括血管瘤5例，神经纤维瘤2例，神经鞘瘤2例，弥漫性腱鞘巨细胞瘤1例，血管平滑肌瘤1例；恶性软组织肿瘤15例，包括高级别多形性肉瘤4例，滑膜肉瘤2例，肌纤维母细胞肉瘤2例，纤维肉瘤2例，未分化多形性肉瘤2例，平滑肌肉瘤1例，上皮样肉瘤1例，横纹肌肉瘤1例。

2.2　良恶性骨肿瘤IVIM模型和DKI模型各参数比较

       下肢良恶性骨肿瘤的IVIM和DKI相关参数的测量结果见表1，独立样本t检验结果显示，恶性骨肿瘤的ADC值、D值、MD值分别为（1.23±0.27)×10^-3 mm²/s、(1.12±0.22)×10^-3 mm²/s、(1.26±0.46)×10^-3 mm²/s，明显低于良性组[(1.95±0.39)×10^-3 mm²/s、(1.78±0.42)×10^-3 mm²/s、(1.91±0.53)×10^-3 mm²/s] ，差异有统计学意义(P <0.05)；f值(10.0%±3.98%）明显高于良性组（3.43%±2.99%)，差异有统计学意义(P<0.05)；MK值[(0.76±0.45)×10^-3 mm²/s]明显高于良性组[(0.36±0.22)×10^-3 mm²/s]，差异有统计学意义(P<0.05)；恶性组和良性组的D^*值分别为（9.72±4.89）×10^-3 mm²/s、(6.86±3.53)×10^-3 mm²/s，差异无统计学意义(P>0.05)。

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表1  良恶性骨肿瘤IVIM和DKI各参数测量结果(±s)
Tab. 1  The values of IVIM parameters of benign and malignant bone tumors (±s)

2.3　良恶性软组织肿瘤IVIM模型和DKI模型各参数比较

       下肢良恶性软组织肿瘤的IVIM相关参数的测量结果见表2，独立样本t检验结果显示，恶性软组织肿瘤的ADC值、D值、MD值分为（1.27±0.38)×10^-3 mm²/s、(1.04±0.35)×10^-3 mm²/s、(1.53±0.55)×10^-3 mm²/s，明显低于良性组[(1.90±0.43)×10^-3 mm²/s、(1.71±0.45)×10^-3 mm²/s、(2.24±0.60)×10^-3 mm²/s]，差异有统计学意义(P <0.05)；MK值[(0.82±0.56)×10^-3 mm²/s]高于良性组[(0.45±0.97)×10^-3 mm²/s]，差异有统计学意义(P<0.05)；D^*值[(15.66±29.66)×10^-3 mm²/s]高于良性组[(10.26±5.92)×10^-3 mm²/s]，差异无统计学意义(P>0.05)；f值(8.20%±3.84%)低于良性组(9.62%±4.47%)，差异无统计学意义(P>0.05)。

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表2  良恶性软组织肿瘤IVIM和DKI各参数测量结果(±s)
Tab. 2  The values of IVIM parameters of benign and malignant soft tissue tumors (±s)

2.4　IVIM、DKI各参数鉴别良恶性骨肿瘤的ROC（图1，图2）

       ADC值的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.935 (95%CI 0.774~0.993)，D值的AUC为0.939 (95%CI 0.779~0.994) ，f值的AUC为0.891 (95%CI 0.716~0.977) ，D^*值的AUC为0.701(95%CI 0.499~0.858)。其中ADC值、D值的诊断效能较高，以1.64×10^-3 mm²/s和1.45×10^-3 mm²/s为诊断阈值时，其敏感度分别为85.7%、85.7%，特异度分别为95.2%、95.2%。

       MK值的AUC为0.840(95%CI 0.653～ 0.950)，MD值的AUC为0.844 (95%CI 0.657～0.952)。MK值、MD值的诊断效能均较高，以0.56×10^-3 mm²/s和1.86×10^-3 mm²/s为诊断阈值时，其敏感度分别为71.4%、71.4%，特异度分别为100%、95.2%。

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图1  IVIM模型的参数ADC、D、f、D^*的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.935、0.939、0.701、0.891
图2  DKI模型的参数MK、MD的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.844、0.840
图3  IVIM模型的参数ADC、D、f、D^*的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.876、0.885、0.633、0.552
图4  DKI模型的参数MK、MD的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.894、0.812
Fig. 1  The area under the ROC curve (AUC) of the IVIM model parameters ADC, D, f, and D^* are 0.935, 0.939, 0.701, and 0.891 respectively.
Fig. 2  The area under the ROC curve (AUC) of the DKI model parameters MK and MD are 0.844 and 0.840 respectively.
Fig. 3  The area under the ROC curve (AUC) of the IVIM model parameters ADC, D, f, and D^* are 0.876, 0.885, 0.633, 0.552 respectively.
Fig. 4  The area under the ROC curve (AUC) of the DKI model parameters MK and MD are 0.894, 0.812 respectively.

2.5　IVIM、DKI各参数鉴别良恶性软组织肿瘤的ROC（图3，图4）

       ADC值的曲线下面积AUC为0.876 (95%CI 0.687~0.971) ，D值的AUC为0.885 (95%CI 0.699~0.976) ，f值的AUC为0.633 (95%CI 0.423~0.812)，D^*值的AUC为0.552 (95%CI 0.346~0.745)。其中ADC值、D值的诊断效能较高，以1.33×10^-3 mm²/s和1.42×10^-3 mm²/s为诊断阈值时，其敏感度分别为100%、72.7%，特异度分别为60%、93.3%。

       MK值的AUC为0.894 (95%CI 0.710~0.980)，MD值的AUC为0.812 (95%CI 0.612~0.937)。MK值、MD值的诊断效能均较高，以0.60×10^-3 mm²/s和1.71×10^-3 mm²/s为诊断阈值时，其敏感度分别为60%、90.9%，特异度分别为100%、66.7%。

2.6　IVIM模型联合DKI模型对良恶性骨肿瘤鉴别诊断的分析

       具体见表3、图5。

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图5  男，53岁，右髂部尤文氏肉瘤。A：横轴位T2WI示右髂部长T2信号灶，病灶信号不均匀，边界不光整；B：b=0 s/mm²的DWI图；C：b=1500 s/mm²的DWI图；D：IVIM模型D图，肿块的D值为1.61×10^-3 mm²/s；E：IVIM模型f图，肿块的f值为12.0%；F：IVIM模型D^*图，肿块的D^*值为5.76×10^-3 mm²/s；G：DKI模型MK图，肿块的MK值为0.74×10^-3 mm²/s；H：DKI模型MD图，肿块的MD值为1.46×10^-3 mm²/s
Fig. 5  53 years old man with right ilium Ewing's sarcoma. A: Axial T2WI of the right ilium shows a high signal lesion with uneven lesion signal and irregular border. B: DWI map with b=0 s/mm². C: DWI map with b=1500 s/mm². D: D-map of IVIM model, the D value of tumor is 1.61×10^-3 mm²/s. E: f-map of IVIM model, the f value of tumor is 12.0%. F: D^*-map of IVIM model, the D^* value of tumor is 5.76×10^-3 mm²/s. G: MK-map of DKI model, the MK value of tumor is 0.74×10^-3 mm²/s. H: MD-map of DKI model, the MD value of tumor is 1.46×10^-3 mm²/s.

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表3  IVIM模型联合DKI模型对良恶性骨肿瘤鉴别诊断的分析
Tab.3  Analysis of differential diagnosis between benign and malignant bone tumors by IVIM combined with DKI model

2.7　IVIM模型联合DKI模型对良恶性软组织肿瘤鉴别诊断的分析

       具体见表4。

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表4  IVIM模型联合DKI模型对良恶性软组肿瘤鉴别诊断的分析
Tab.4  Analysis of differential diagnosis between benign and malignant soft tissue tumors by IVIM combined with DKI model

3　讨论

       DWI是一种对分子运动或扩散进行成像的技术，能无创地显示人体组织中水分子的微观运动^[12]。利用单指数模型获得ADC值的同时整合了扩散和灌注效应，并不能单纯反应组织内水分子的扩散情况。IVIM理论假设提出生物体内的微观运动分为两种，一种是组织的真性扩散，应用扩散系数D值描述，另一种是血液在毛细血管网中的扩散运动，可被认为是一种假性扩散，用假性扩散系数D^*描述^[13]。IVIM另一参数f代表D^*的比例，即灌注分数，在一定程度上反映组织内毛细血管的丰富程度，且D^*值和f值均与微循环灌注有关^[13]。扩散峰度成像以非高斯分布模型为基础，相比DWI，对水分子扩散首先更加敏感，能更加准确、真实地反映组织微观结构。其参数MK可定量分析水分子扩散受阻程度与扩散的不均质性，值越大，则偏离高斯分布越显著，微结构越复杂^[14]。MD为组织内水分子在各个方向的平均表观扩散系数。

3.1　IVIM及DKI在鉴别下肢良恶性骨肿瘤中的价值

       本研究采用IVIM和DKI模型，通过比较几种定量参数来研究其在鉴别骨肿瘤中的价值。结果显示良性骨肿瘤的D值、ADC值、MD显著高于恶性骨肿瘤，这与之前文献报道的结果一致^{[15,16,17,18,19,20]}。且良恶性肿瘤的ADC值均较D值高，这表明D值剔除了灌注效应的影响，更加精确地反映了肿瘤内水分子扩散程度。Yakushiji等^[21]使用3个b值的DWI对软骨细胞性骨肉瘤和软骨肉瘤进行研究后显示，软骨细胞性骨肉瘤的最小ADC值要高于其他类型的骨肉瘤，但是低于软骨肉瘤。可能的解释是，软骨性肿瘤因为黏液样软骨基质的存在使其具有高的扩散系数。这也可以解释本研究得到的结果，本研究中得到的良性骨肿瘤ADC值、D值均要高出以往的研究，分析原因可能是7例良性肿瘤中有6例为软骨性肿瘤，这使得良性组的平均ADC值被提高。分析恶性肿瘤的ADC值、D值均低于良性肿瘤的原因可能是，肿瘤级别越高，核异质性越大，导致细胞密度越大，细胞外间隙越小，使得肿瘤内扩散明显较良性肿瘤减低^[22]。以往大多数的研究都侧重于采用定量DWI来检测而非鉴别骨髓病变。Neubauer等^[23]采用ADC图来鉴别肌骨病变，然而，他们将骨肿瘤、软组织肿瘤和复发病变一同纳入研究。有学者指出，软组织肿块和骨病变的DWI成像有显著的区别^[24]。正常的骨髓的ADC值较低，因为DWI成像时进行了压脂，因此主要由脂肪组成的黄骨髓信号被抑制，此外，水分含量的减低，细胞外基质的缺乏，以及黄骨髓中较大的脂肪细胞对水分子运动限制的程度明显大于肿瘤。这使得所有良恶性骨肿瘤的ADC值显著高于正常骨髓。还有学者发现年轻志愿者的正常中轴骨的ADC值显著高于老年志愿者，表明正常骨髓的ADC值随着年龄的增大而减低。然而在本研究中没有发现不同年龄的正常ADC值有所不同，可能是因为病变均位于具有成熟黄骨髓的下肢。

       本研究中恶性骨肿瘤的f值显著高于良性骨肿瘤，符合恶性肿瘤血供较良性肿瘤丰富的一般规律。这与之前学者的研究结果一致^[6,20]。其原因是恶性肿瘤有较多的肿瘤新生血管，血管密度高，血流灌注大。然而，本研究的结果显示，恶性组D^*值虽然大于良性组，但无统计学差异。然而有学者对胰腺癌和神经内分泌肿瘤的研究表明，f值和D^*值在对两者的鉴别上要优于ADC值和D值。Yoon等^[25]报道，在区分重度肝纤维化和早期肝纤维化方面，D^*值比ADC值更有价值。分析D^*值不能鉴别良恶性肿瘤的原因可能是，恶性肿瘤病例数较多，病理类型复杂，不同肿瘤的血管分布级血管复杂性不同，从而导致了D^*值的复杂性。

       MK为反映水分子偏离高斯分布程度的无量纲参数，它随病变组织内微结构复杂程度的增高而增高^[26]。本研究中，恶性肿瘤的MK值明显高于良性肿瘤，这个结果表明，在良性病变中，水分子偏离高斯分布的程度要小于恶性肿瘤，这反映出良性病变较低的微结构复杂程度。本研究结果与先前DKI在鉴别肝脏、乳腺和前列腺肿瘤良恶性的研究得出的结果一致，当以0.56×10^-3 mm²/s为临界值时，其敏感度和特异度分别为71.4％和100%。需要指出的是，本研究中良性病变，如骨纤维结构不良的MK值要高于其他良性肿瘤，恶性病变，如骨肉瘤的MK要低于其他恶性肿瘤。

3.2　IVIM及DKI在鉴别下肢良恶性软组织肿瘤中的价值

       本研究与之前报道的研究结果一致，均表示恶性肿瘤有着更低的ADC值^[27,28,29]。然而，也有报道称良恶性肿瘤的ADC值存在重叠，ADC值在鉴别肿瘤性质方面没有价值。Einarsdottir等^[30]比较了16例良性和9例恶性软组织肿瘤的ADC值，得出在良性和恶性肿瘤间ADC值存在着大量的重叠，ADC值并不能鉴别肿瘤良恶性。Maeda等^[31]报道了相似的结果，其研究纳入了18例良性肿瘤和16例恶性肿瘤。造成ADC值重叠的原因可能是，这些研究采用的是2个或3个b值的DWI，b值为700或者1000 s/mm²，得到的ADC值受到微循环灌注的影响，并不能完全反映真实的水分子的扩散。本研究中采用了多个小b值，采用的b值越多，得到的ADC值越准确。此外，软组织肿瘤是许多异质性肿瘤的统称，其组织成分也是多种多样的，不同的研究所纳入的不同的患者和肿瘤的组织学类型对结果可能都会有影响。D值则剔除了微循环灌注的影响，更加真实地反映了组织水分子的扩散情况。本研究中恶性肿瘤的D值显著低于良性肿瘤，反映出恶性组织具有更高的细胞密度，使得扩散受限的程度较良性病变高。MD是基于单指数高斯模型DWI的校正的ADC值。本研究结果显示恶性肿瘤的平均MD值明显低于良性肿瘤，造成此差异的原因与导致良恶性肿瘤ADC值差异的原因相同。在本研究中，MD值大于ADC值，可能是由于DKI模型的二阶多项式特性造成的。

       本研究中恶性软组织肿瘤的f值（8.20%± 3.84%）低于良性肿瘤（9.62%±4.47%）。出现这种结果的原因可能是，本研究中11例良性软组织肿瘤中有5例为血管瘤，1例为血管平滑肌。血管瘤因为血管密度较高，由丰富的增生小血管供血，加上供血动脉、引流动脉增粗增多，且管腔连续性较好，磁共振增强检查和MRA血管成像均表明其血供丰富，使得良性组的平均f值高于恶性组，尽管恶性肿瘤的血供一般较为丰富。由此看来，研究对象病理类型的选取对结果有较大的影响，可能也是以往的研究得出许多矛盾结果的原因。在后续研究中，还需扩大样本量，增加研究的病理类型，对同种组织来源的肿瘤分别进行研究，以此来降低因病变组织类型对结果所造成的影响。

       本研究中，恶性组D^*值大于良性组，无统计学差异。这与许多研究报道的结果一致。良性组中有5例为血管瘤，丰富的血流使得良性组D^*平均值增大，缩小了与恶性组的差距。有研究指出，磁共振动态增强序列获得的灌注参数并不与IVIM灌注参数相匹配^[32,33]。在以后的研究中，还需扩大良恶性肿瘤的样本量来对f值的可靠性和稳定性进行进一步研究。

       本研究中，恶性组的MK值大于良性组，可能的解释是，恶性肿瘤有着更大的细胞异质性，以及细胞密度的增加、出血、坏死和微血管增殖而使得MK值增加，较低的MK值则表示良性肿瘤有着更均一的细胞结构和更低的细胞密度。当以0.6×10^-3 mm²/s为诊断阈值时，其敏感度和特异度分别为60%，100%。

3.3　联合IVIM和DKI在鉴别下肢良恶性中的价值

       本研究得出，在IVIM和DKI的所有参数中，不论是骨肿瘤还是软组织肿瘤，ADC值、D值、MD值、MK值的诊断效能都较高，分别为0.935、0.939、0.844、0.840以及0.876、0.885、0.894、0.812，将IVIM和DKI参数联合进行分析后发现，诊断效能大大提高，其中，ADC+MD在鉴别骨肿瘤的AUC达到了0.952，D+MK在鉴别软组织肿瘤的AUC达到了0.958。可见，联合IVIM和DKI能更好地鉴别骨与软组织肿瘤的良恶性，为肿瘤的定性诊断提供可靠的依据。

       本研究还存在局限性。因为骨肿瘤和软组织肿瘤的样本量均太小，使得病理类型有限；其次，在放置ROI时，虽然尽可能地选择病灶的实体部分，但还是无法避免肿瘤微小的坏死、液化及出血成分，这可能会对研究结果有所影响。在以后的研究中还需扩大病例数，使得研究更具说服力。

       综上所述，IVIM和DKI参数ADC、D、MK、MD值能够有效区分下肢骨肿瘤和软组织肿瘤的良恶性，且均有较高的诊断效能，IVIM和DKI的参数联合分析能提高诊断能力。