前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤，近年来在我国的发病率不断上升，已成为威胁中老年男性生命健康的重要疾病之一^[1]。磁共振成像是无创性诊断早期前列腺癌的首选检查方法，其中磁共振动态增强成像(dynamic contrast enhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是一种广泛应用于前列腺疾病检查的MR功能成像技术，可以弥补常规T2WI诊断方面的不足，提高前列腺癌的诊断准确性。随着DCE-MRI技术的逐渐发展，对前列腺癌的诊断从最早的定性诊断发展到半定量、定量诊断。目前，DCE-MRI对前列腺癌的定量诊断已成为研究热点^[2,3,4,5]。因此，本研究旨在探讨DCE-MRI定量参数容积转运常数（volume transfer contrast，K^trans）、速率常数（rate contrast，Kep）对早期前列腺癌的应用价值，并评价前列腺癌K^trans、Kep值与微血管密度(microvascular density，MVD)、Gleason评分的相关性。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       收集2012年8月至2016年10月期间在南方医科大学珠江医院行DCE-MRI检查的前列腺疾病患者85例，年龄52~83岁，平均（68.7±7.6）岁。患者入选标准：(1)临床怀疑前列腺癌，前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）>4 ng/ml；(2) T2WI上显示病灶局限在前列腺包膜内；(3)经临床、影像及发射型计算机断层扫描仪（emission computed tomography，ECT）检查未发现淋巴结、骨骼和其他远处转移；(4) MRI检查前均未行前列腺穿刺活检、放射及内分泌治疗等；(5)所有患者病理结果均于MRI检查后1 w内行前列腺穿刺活检获得。所有患者检查前均签署了知情同意书。

1.2　检查方法

       采用Philips公司Archieve 3.0 T超导性磁共振扫描仪，16通道SENSE XL Torso线圈。扫描序列包括横轴位、冠状位压脂T2WI、横轴位T1WI和DCE-MRI序列，其中DCE-MRI检查采用3D快速场回波序列，TR/TE为5.5 ms/1.7 ms，层厚／层间距为6.0 mm/0 mm，矩阵为256×256，视野为230 mm×230 mm，翻转角为15度，时间分辨率为2.9 s，连续扫描96期。注射对比剂Gd-DTPA前先平扫8期，动态增强扫描开始同时用高压注射器经静脉团注对比剂，剂量0.1 mmol/kg，速率2.5 ml/s，随后以相同速率注射15 ml生理盐水冲冼。

       前列腺穿刺活检采用15分区法，即从上下方向将前列腺分为尖部、中部和底部3部分和左右方向将前列腺分为左外侧、左内侧、中央、右内侧和右外侧5部分。由泌尿外科穿刺医师根据前列腺大小和临床需要先常规系统穿刺15针，必要时对重点怀疑部位行靶向穿刺1~3针，并记录活检位置。

1.3　图像及数据分析

       DCE-MRI数据导入DCE_TOOLR2.4.6软件分析包，该分析包为Philips公司和美国健康研究院共同研发的后处理分析软件，可建立双室药物动力学模型，实现对DCE-MRI数据的定量分析，获得一系列定量参数，包括K^trans、Kep，并生成相关参数图。

       感兴趣区（region of interest，ROI）的放置由两位高年资MRI诊断医师共同完成。根据穿刺活检结果及位置，结合T2WI及动态增强图像标识病灶相应位置，手动勾画出ROI，并记录K^trans、Kep值，尽量保持ROI大小一致，避开外周带与中央腺体交界处、钙化、尿道及精囊根部等。每个ROI测量3次，取其平均值。

1.4　免疫组化MVD检测

       前列腺癌标本均行免疫组化MVD测定。MVD计数方法：以棕黄色染色的内皮细胞或内皮细胞簇作为单个可计数的微血管。首先在低倍镜(×40)下观察全片，找出3个微血管着色最密集的区域，然后在高倍镜(×400)下观察，记录3个视野中的微血管数，计算其平均值作为MVD，表示为微血管数／视野。

1.5　统计学分析

       采用SPSS 20.0软件进行统计分析。对计量资料先行正态性检验及方差齐性检验。前列腺癌区、中央腺体增生区及外周带非癌区的K^trans、Kep值组间差异比较采用多个独立样本非参数检验(Kruskal-Wallis H检验)，组内两两比较采用两样本非参数检验(Mann-Whitney U检验)。采用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析K^trans、Kep值对早期前列腺癌的诊断效能。采用Pearson相关分析前列腺癌区K^trans、Kep值与MVD、Gleason评分的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　病理结果

       85例患者中，病理诊断前列腺癌患者49例，其中外周带癌38例，中央腺体癌11例；Gleason≤6分的19例，Gleason=7分的19例，Gleason≥8分的11例，MVD值为22.67±7.13；前列腺增生36例。共获得前列腺癌区样本49个，中央腺体增生区样本70例，外周带非癌区样本70个。

2.2　DCE-MRI定量参数分析结果及诊断效能

       前列腺癌区、中央腺体增生区及外周带非癌区的K^trans、Kep值的差异有统计学意义(P <0.05)，见表1、图1。K^trans、Kep值对早期前列腺癌的诊断效能中等，见表2。

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图1  男，72岁，前列腺左侧外周带癌，Gleason评分为7分。A：T2WI示左侧外周带见一低信号灶；B、C分别为DCE K^trans图、Kep图，左侧外周带病灶表现为高灌注，K^trans=0.39 min^-1，Kep=1.53 min^-1；D：免疫组化染色(× 400)显示CD34染色呈棕黄色，微血管呈裂隙状，表达量较多
Fig. 1  Male, 72 years old, prostate carcinoma in the left peripheral zone, Gleason score was 7. A: The axial T2 weighted imaging showed the low signal lesion in the left peripheral zone of prostate; B, C: The K^trans, Kep chart, the left peripheral zone lesion showed high perfusion, K^trans=0.39 min^-1, Kep= 1.53 min^-1; D: Immunohistochemical staining (× 400) showed that CD34 staining was brown and yellow, and the microvessels were fissured with more expression.

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表1  前列腺不同分区的K^trans、Kep值比较
Tab.1  Comparison of K^trans, Kep value in different regions of the prostate

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表2  K^trans、Kep值对早期前列腺癌的诊断效能
Tab.2  The value of K^trans and Kep in the diagnosis of early prostate cancer

2.3　前列腺癌区的Ktrans、Kep值与MVD、Gleason评分的相关性分析

       前列腺癌区的K^trans、Kep值与MVD、Gleason评分呈正相关性(P<0.05)，见表3。

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表3  前列腺癌区的K^trans、Kep值与MVD、Gleason评分相关性分析
Tab.3  Correlation analysis of K^trans, Kep and MVD, Gleason score in prostate cancer region

3　讨论

       DCE-MRI定量研究是通过获得动脉输入函数，基于药代动力学模型（如Tofts模型等）对信号-时间强度曲线进行数学分析计算，得出反映肿瘤组织灌注、微血管生理解剖及功能的定量参数：K^trans、Kep等，其中K^trans是指对比剂在微血管中每分钟从血浆到血管外细胞外间隙的容积转运常数，Kep是指对比剂在微血管中每分钟从血管外细胞外间隙到血浆的速率常数。目前，诸多研究文献一致认为前列腺癌区K^trans、Kep值显著高于外周带非癌区^[7,8]，本研究结果显示前列腺癌区K^trans、Kep值显著高于外周带非癌区，提示K^trans、Kep值能鉴别前列腺癌区和外周带非癌区，和以上文献结论相同。多数学者认为前列腺癌区K^trans、Kep值明显高于中央腺体增生区，两者差异有统计学意义^[3,4,5]，但也有学者认为前列腺癌区与中央腺体增生区K^trans、Kep存在交叉，两者之间差异无统计学意义^[6]。本研究结果显示前列腺癌区K^trans、Kep值虽然高于中央腺体增生区，但两者差异无统计学意义，提示K^trans、Kep值尚不能鉴别前列腺癌区和中央腺体增生区，与上述文献[3,4,5]研究结果不同，分析其原因可能有以下几个方面：(1)本组病例多为老年男性，中央腺体增生明显，其内血管增多，血管灌注及通透性增高，导致各参数值增高；而且中央腺体存在间质增生、腺体增生和混合增生等，不同类型增生的血管增多、血管灌注及通透性增高程度不同，ROI的选取位置不同，可能导致结果不同；(2)本研究前列腺癌组Gleason评分大多数为7分或7分以下，可能导致癌区各参数值偏低；(3)不同研究单位所使用的DCE-MRI定量分析软件不尽相同，可能导致研究结果存在差异。

       利用ROC曲线分析K^trans、Kep对早期前列腺癌的诊断效能，得出K^trans值的AUC为0.770 ，Kep值的AUC为0.796。研究结果表明，K^trans、Kep值对早期前列腺癌有中等的诊断表现，和以往文献研究结果^[9,10]比较，本研究K^trans、Kep值诊断效能减低，其原因在于本组前列腺癌区与中央腺体增生区的K^trans、Kep值存在交叉，两者差异无统计学意义。

       MVD能反映肿瘤血管的发生情况，Gleason评分能反映前列腺癌的分化程度，因此，MVD和Gleason评分可作为判断前列腺癌预后的可靠指标^[11,12]。肿瘤组织MVD越高，新生微血管越多；肿瘤组织分化越差，细胞代谢和增殖越快，微血管就越多，微血管内皮细胞发育不成熟，细胞间隙较大，且血管基底膜不完整，微血管通透性就越高，导致对比剂渗透越快，预期K^trans、Kep值与MVD、Gleason评分存在相关性。然而，对于前列腺癌K^trans、Kep值与MVD、Gleason评分有无相关性，文献研究结果并不一致^{[13,14,15,16]}。本研究结果显示，前列腺癌K^trans、Kep值与MVD、Gleason评分均有正相关性，分别与Schlemmer等^[13]、温茹等^[14]研究观点相同，提示前列腺癌K^trans、Kep值越高，患者预后越差。

       本研究存在不足之处：(1)不是根治术后大切片的病理标本，而是依据直肠超声引导前列腺穿刺活检位置与MR图像进行对照分析，其符合度会产生偏差。另外，穿刺活检标本与根治术后大切片的病理Gleason评分有时会不一致，可能导致研究结果的偏倚。(2)本研究扫描层厚较厚，容易遗漏小的癌灶，可能会影响到研究结果。

       综上所述，DCE-MRI定量参数K^trans、Kep值对早期前列腺癌有中等的诊断效能，可以鉴别癌区和外周带非癌区，尚不能鉴别癌区和中央腺体增生区。另外，K^trans、Kep值可作为早期前列腺癌患者的预后参考指标。