根据最新发布的《中国心血管病报告2017》^[1]，我国心血管病患病人数高达2.9亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，心血管病死亡占居民疾病死亡构成的40%以上，居首位，高于肿瘤及其他疾病。脑卒中作为心血管病中的重要组成部分，已经严重危害我国人口健康。评估脑卒中患者发病后的脑灌注情况有助于指导治疗和判断预后。动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)技术是一种无需外源性对比剂的磁共振灌注成像技术。三维动脉自旋标记(three-dimensional ASL，3D-ASL)采用三维快速自旋回波(fast spin echo，FSE)进行信号读取，保证了信噪比，减少了伪影，较二维ASL具有图像质量高、成像范围大、采集速度快、定位精准等特点。3D-ASL技术中的准连续动脉自旋标记(pseudo- continous-ASL，PCASL)可实现无创测得脑血流量(cerebral blood flow，CBF)，具有重要作用。

1　ASL的基本原理及分类

1.1　ASL的基本原理

       ASL通过射频脉冲来翻转磁化血液，利用动脉血的水分子作为内源性扩散示踪剂。被标记血流经过一定时间的延迟后，流入到脑组织，此时采集的图像为标记像，其包含来自标记水和静态组织水的两种信号。另外采集未预先标记的图像为控制像。控制像与标记像之间相减影，减去静态组织水的信号，得出的信号差异提供了通过脑组织的血流灌注信息^[2]。

1.2　ASL的分类

       ASL按照标记方法分为连续动脉自旋标记(continous- ASL，CASL)、脉冲式动脉自旋标记(pulsed-ASL，PASL)、PCASL。其中PCASL综合了CASL高信噪比及PASL高标记效能的优点^[3]。由于PCASL降低了磁化传递效应，因而标记效率高；此外无需额外的硬件设备，故其优于CASL^[2]。而PCASL较PASL又具有更高的信噪比和可重复性，故也优于PASL^[4]。

2　3D-ASL的技术优势及局限性

       ASL的读出方式有2D和3D。其中2D方式采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)读出，其图像质量相对不稳定。3D读出方式基于FSE，且可通过联合背景抑制(background suppression，BS)进行优化，从而降低生理噪声。3D-ASL联合BS较普通的ASL有更高的时间信噪比和空间信噪比^[5,6]，图像质量明显提高。此外，3D-ASL相对来说对磁场不均匀性不敏感，且采集速度较普通ASL更快^[2]。由于3D-ASL为3D采集，故较普通的ASL成像范围更大。3D-PCASL可与质子像融合，实现更精确的定位，并可通过测量CBF值实现定量成像^[2]。

       3D-ASL也存在一些不足。首先，获得全脑图像的扫描时间较长；其次，3D-ASL对于脑白质的灌注评估信噪比较低^[2]；此外，3D-ASL评估脑灌注受到标记后延迟时间等因素的影响。

3　标记后延迟时间的选择

       被标记的血液从标记到采集的时间被称为标记后延迟(post-labeling delay，PLD)时间或反转时间(inversion time，TI)。通常在PASL被称为TI，在CASL及PCASL被称为PLD时间。

       动脉通过时间(arterial transit time，ATT)即血液从被标记开始至到达目标组织的实际时间。ASL对ATT非常敏感，若PLD相对于ATT太短，则被标记的血液未能完全到达采集层面，造成对该层面灌注血流的低估；若PLD过长，则会导致T1信号的过多衰减，从而使信噪比过低，而信号过多衰减也会低估血流灌注。而ATT又因患者的年龄、性别等因素而异。因此，对PLD的选择关系到获得的CBF是否准确。

       根据临床目的及客观因素，可选择单个PLD时间或多个PLD时间。单个PLD可以迅速获得可靠的CBF值。国际磁共振学会2015年发布的指南中对于成年临床群体，推荐PLD时间为2000 ms^[2]。胡建斌等^[7]研究认为，虽然PLD为2.5 s时的可重复性较1.5 s高，但PLD为1.5 s已可达到临床需要。不过该研究的对象为较年轻[平均年龄(31.2±10.1)岁]的健康群体，而对于年龄较大或脑血管疾病患者，PLD应适当延长。胡英等^[8]的研究对青、中、老年正常人分别进行3个PLD时间检查，认为青年人的最佳PLD为1525 ms，中老年则以3025 ms为最佳。综上，对于不同年龄及血管状况的群体，应采用不同PLD时间，具体的最佳选择还有待进一步研究。

       此外，应根据研究目的选择不同的PLD。比如，Sogabe等^[9]认为，若通过ASL上的血管内高信号探查闭塞血管，应选用PLD为1500 ms。因为更长的PLD时间探查更慢的血流，会增加对血管内高信号的敏感性，可能会导致结果的不准确。

       多PLD时间不仅可以得到ATT^[10]，从而得到最佳标记参数，此外，对于一些病变导致的ATT延长的情况(比如血管狭窄或闭塞)，其血流也可以得到全面反映。杜慧等^[11]对单侧大脑中动脉狭窄或闭塞患者脑血流灌注进行研究认为，PLD为1.5 s时，可以较敏感地显示低灌注，且PLD为1.5 s时的CBF值与患者的临床状态相关；PLD为2.5 s时，主要反映侧支循环状态。因此对于脑血管疾病的患者，由于其血流动力学的改变，更适合采用多个PLD，但是这会导致检查时间过长。

4　3D-ASL在缺血性脑梗死中的临床应用

       缺血性脑梗死是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，而出现相应神经功能缺损的一类临床综合征^[12]。由于脑组织对缺氧非常敏感且耐受性差，一旦缺血极易造成脑组织的不可逆性损伤，因此在临床上把握有效治疗时间窗、尽早评价脑组织灌注非常重要。

4.1　探查闭塞血管

       有研究表明，ASL的原始像有助于探查及定位急性脑梗死中的血管阻塞，且其敏感性较磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)与磁共振血管成像更高^[13]。Sogabe等^[9]对颈内动脉闭塞的急性脑卒中患者进行研究，发现ASL原始像上的点状、条状血管内高信号有助于识别颈内动脉闭塞患者的血液停滞部位及侧支循环的形成。

4.2　评估缺血半暗带

       缺血半暗带(ischemic penumbra，IP)是指梗死核心区周围的缺血边缘区，存在继续发展为梗死灶或者被挽救为正常组织两种转归。IP的存在是缺血性卒中患者溶栓治疗、机械取栓的前提。而扩散-灌注不匹配可以识别缺血半暗带，为进一步治疗提供依据。

       一般认为，梗死核心区的血流量<10~12 mL/(100g• min)；缺血半暗带的血流量<20 mL/(100g•min)。有研究认为，在ASL上脑血流量以<20 mL/(100g•min)为阈值时，与动态磁敏感对比成像(dynamic susceptibility contrast，DSC)的平均通过时间(mean transit time，MTT)>10 s为阈值具有良好的一致性^[14]，因此可以很好地评估IP。Bivard等^[15]认为ASL与DSC对评价急性脑卒中缺血半暗带具有较好的一致性，虽然发现ASL可能会过度评价IP，但差异无统计学意义。然而，也有研究^[16,17]认为ASL对IP的过度评价差异有统计学意义。这可能是由于ASL对于轻度动脉延迟的"过度敏感"，即在血流缓慢时，被标记的血液还未进入成像平面就已经采集图像，导致该区域信号减低，从而过大估计了缺血区域。

       此外，笔者结合工作中的经验发现，治疗后的ASL异常灌注区有时小于扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)高信号区，提示DWI上的高信号"梗死核心区"内也可能有一部分可挽救的脑组织，即缺血半暗带。相关研究还有待进一步完善。

4.3　预测出血转化

       出血转化是接受溶栓治疗患者面临的主要风险。Okazaki等^[18]的研究证明，经过溶栓或血管内介入治疗后的过度灌注是出血转化的可靠标志。Yu等^[19]的研究证明，ASL检查下显示的梗死后高灌注与出血转化相关，且认为迟发(首发症状12 h以上)的过度灌注更有可能发生严重的出血转化。Niibo等^[20]的研究发现，充血性损害即局部高灌注，可以预测血脑屏障的破坏及出血转化；而如果没有梗死的进一步发展、血脑屏障破坏以及出血转化，ASL上的充血性损害则表现为匐行样高信号，即动脉转运伪影，这对后续治疗有重要意义。

4.4　3D-ASL有助于调整治疗方法及判断患者预后

       责任血管的再通情况和梗死部位的再灌注情况决定了脑组织的最终结局，正确评估再灌注情况对指导进一步治疗非常重要。而ASL不受血脑屏障的影响，且可评估侧支循环情况，故更加准确客观。

       Okazaki等^[21]在溶栓过程中每5 min一次、溶栓后60 min、溶栓后24~72 h都进行ASL检查，动态反映了溶栓过程，发现溶栓过程中动脉转运伪影(arterial transit artifacts，ATA)的出现是静脉溶栓治疗后血管再通的早期标志。这对于患者接下来是否需要进行额外的机械取栓可能具有指导意义。《2018版AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》也提到，对于前循环大动脉闭塞的急性缺血性脑梗死患者，如果发病在6~24 h内，可行灌注成像帮助筛选适合进行机械取栓的患者^[22]。

       此外，若能早期探查到可疑的出血转化，则可对接下来的治疗和预后判断起到决定性作用。张国伟等^[23]的研究认为，ASL联合SWI像可以早期显示高灌注和脑出血的变化，一定程度的高灌注提示预后良好，但是若出现大面积的高灌注和脑出血时，则不宜再采取溶栓或强力抗凝，以免加重再灌注损伤，导致病情恶化。Niibo等^[20]的研究认为，由于充血性损害与接下来可能发生的出血转化相关，因此血管内治疗前有可能通过ASL识别充血性损害，从而进行及时的干预(比如调整血压)，以抵消出血性并发症。

       良好的侧支循环也可以是判断预后的一项指标。有研究通过原始像上的ATA评估侧支循环，发现侧支循环的形成与良好的临床预后相关^[24]。Lou等^[10]对接受溶栓或血管内介入治疗的急性缺血性卒中患者进行研究，采用多个PLD得出CBF、ATT、CBV并对侧支循环进行评分，发现软脑膜侧支循环的CBV高评分与良好预后相关。

5　小结与展望

       虽然3D-ASL在缺血性脑梗死方面的应用有着很多优势，但也存在着一些不足和需要解决的问题。比如ASL的准确性会受到PLD等因素的影响，这一不足可通过采取多个PLD时间来弥补，但是多个PLD会大大延长检查时间。

       针对ASL的一些不足，改进技术也逐渐出现并日益完善。比如，针对ASL相对较低的信噪比(尤其是在脑白质区)以及组织灌注受PLD影响，提出了速度和加速度标记技术^[25]。针对由心脏搏动引起的生理噪声，提出了心脏触发ASL序列^[26]。相信随着磁共振技术的发展，3D-ASL技术的临床应用会越来越广泛。

       3D-ASL除了应用于缺血性脑梗死，在脑部其他疾病中也逐渐应用于临床。比如，3D-ASL已经广泛应用于颅内肿瘤分级，并且能够更真实地反映新生血管形成水平^[27]。3D-ASL有助于探查阿尔茨海默病前驱期和更高级阶段的功能变化，从而判断疾病的严重程度^[28]。另外，由于3D-ASL简便无创，因此特别适用于儿科患者，可以对早产儿及出生有产伤的患者进行灌注评估^[2]。

       总之，3D-ASL技术是完全无需外源性对比剂的磁共振灌注成像技术，其在缺血性脑梗死的临床应用具有很大潜力和实用价值。