脑室周围白质软化症（periventricular leukomalacia，PVL)是一种比较常见的新生儿缺氧缺血性脑损伤的后遗症，以局灶性脑室周围白质坏死软化，并周围胶质增生为特征，多见于早产儿^[1,2]，足月儿亦可见^[3,4]，发病率约千分之0.2^[5]。随着新生儿科医疗、护理技术的快速发展，新生儿存活率逐年升高，但由于早产、缺氧缺血等高危因素导致的脑损伤，严重影响新生儿神经系统发育结局^[6,7]。扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究发现PVL是儿童运动、认知、智力、行为损害及脑瘫最常见的原因^[8,9,10]，也是儿童弱视及癫痫的常见病因^[11,12]。随着磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术的不断发展，MRI已成为综合诊断及评估PVL患儿脑发育状况的重要手段，常规MRI在临床中应用最为广泛。

       脑白质发育是一个动态、连续变化的过程，白质髓鞘化在生后两年内处于快速发育阶段，是神经系统发育的重要组成部分。对于婴幼儿，生后6~8月前观察白质髓鞘化发育以T1WI变化较为显著，6个月后则以T2WI观察最佳^[13]。以往研究提出了运用常规T2WI视觉评估婴幼儿皮层下白质髓鞘化发育进程的方法，该方法在6~20月龄健康足月婴幼儿人群中具有良好的可行性和可重复性^[14,15]。因此，笔者旨在运用基于常规T2WI视觉评估皮层下白质髓鞘化进程的方法，评价PVL婴幼儿皮层下白质髓鞘化发育进程，并进一步验证该视觉评估方法的可靠性及其作为筛查工具的应用价值。

1　材料与方法

       本研究方案经医院伦理委员会讨论通过并备案，婴幼儿行MRI检查前，医师将此次MRI的检查目的、要求以及可能存在的风险告知其父母或监护人，在获得其同意后签署知情同意书。

1.1　研究对象

       连续性收集2010年11月至2017年6月间于当地医院接受MRI检查的6~20月龄婴幼儿。所收集的婴幼儿分为PVL组和对照组。符合以下纳入排除标准的婴幼儿为本研究最终的研究对象。

       纳入和排除标准：(1）对照组婴幼儿：①纳入标准：A，足月产（胎龄≥37周)；B，儿童精神运动、智力发育水平正常（贝利婴幼儿发展量表第二版，精神发育指数和运动发育指数均>85)^[16,17]；C，颅脑MRI未见异常。②排除标准：A，具有缺血缺氧性脑病病史；B，具有神经系统感染病史；C，具有任何可能影响白质发育的疾病，如自闭症等。(2) PVL组婴幼儿：①纳入标准：A，足月产（胎龄≥37周）；B，临床病史及实验室检查提示无感染及代谢性疾病；C，颅脑MRI扫描诊断为PVL^[18]。

1.2　扫描设备及方法

       对照组研究对象采用GE Signa HDxt 3.0 T MR扫描仪，PVL组研究对象采用GE Signa HDxt 3.0 T及PHILIPS MR Systems Ingenia 3.0 T双梯度超导型MR扫描仪，均为8通道头线圈扫描。所有待检查婴幼儿均要求调整睡眠[如睡眠剥夺和（或）检查前半小时喂养]，若无法保证检查过程中完全配合的婴幼儿，建议于扫描前15~30 min给予相对低剂量的10％水合氯醛25~50 mg/kg口服或灌肠^[19,20]。待入睡后由1名家属陪同护送至MR扫描室。婴幼儿外耳道用3M耳塞填塞，头部两侧用塑性海绵固定以减少噪音和运动伪影。

       GE MRI采集序列：3D-FSPGRT1WI、T2WI、T2 FLAIR。扫描参数：(1) 3D-FSPGR T1WI，TR 10.18 ms，TE 4.62 ms，层厚1 mm，层间距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，扫描矩阵240×240。(2) T2WI，TR 4200 ms，TE 120 ms，层厚4 mm，层间距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，扫描矩阵320×320。(3) T2 FLAIR，TR 8600 ms，TE 165 ms，IR 2250 ms，层厚4 mm，层间距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，扫描矩阵288×288。

       PHILIPS MRI采集序列：T1WI、T2WI、T2 FLAIR。扫描参数：(1) T1WI，TR 2000 ms，TE 20 ms，层厚5 mm，层间距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，扫描矩阵240×240。(2) T2WI，TR 2014 ms，TE 80 ms，层厚5 mm，层间距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，扫描矩阵320×320。(3) T2 FLAIR，TR 11 000 ms，TE 120 ms，IR 2250 ms，层厚5 mm，层间距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，扫描矩阵288×288。

1.3　基于T2WI的视觉评估方法评价PVL及对照组婴幼儿的皮层下白质髓鞘化进程

       (1) PVL分组：根据PVL分级标准，将收集的PVL分为轻度组，中度组，重度组。PVL分级标准^[18](图1)：轻度，T2WI或（和) T2FLAIR示双侧侧脑室周围白质异常高信号（以侧脑室三角、后角区为主）；白质轻度减少，局限于侧脑室三角或前后角区；侧脑室大小无明显变化。中度，白质广泛减少；侧脑室、侧裂池扩大，侧脑室外侧壁不规则；胼胝体发育不良。重度，在中度的基础上，侧脑室周围白质局部或广泛囊变。(2）基于T2WI视觉评估皮层下白质髓鞘化进程的评价方法：采用基于T2WI视觉评估皮层下白质髓鞘化进程的评价方法^[15]，该方法的具体评价标准：双侧大脑半球分为额、颞、顶、枕、岛叶五个区域，每个区域划分1~4个子区域，对每个子区域进行髓鞘化评分。皮层下白质未出现髓鞘化，T2WI呈高信号，髓鞘化分数记为0分；皮层下白质完成髓鞘化，T2WI呈低信号改变，则髓鞘化分数记为1分。每个子区域的髓鞘化分数总和，为相应脑叶髓鞘化分数。上述五个脑叶的髓鞘化分数总和，为全脑皮层下白质髓鞘化分数（图2)。由于岛叶皮层下白质髓鞘化发育较晚^[21]，20月龄前髓鞘化分数为0分，故不比较对照组及PVL组岛叶的髓鞘化分数。额叶髓鞘化评分（frontal lobe myelination score ，FM) ：FM1，中央前回完成白质髓鞘化；FM2 ，中央前回、额叶第一脑回完成白质髓鞘化；FM3 ，中央前回、额叶第一、第二脑回完成白质髓鞘化；FM4，中央前回、额叶第一、第二脑回、额极完成白质髓鞘化。颞叶髓鞘化评分（temporal lobe myelination score ，TM) ：TM1，颞叶两侧的脑回完成白质髓鞘化；TM2，颞叶两侧的脑回、颞极完成白质髓鞘化。岛叶髓鞘化评分（insula myelination score，IM)：IM1，岛叶白质完成髓鞘化。顶叶髓鞘化评分（parietal lobe myelination score ，PM) ：PM1，中央后回完成白质髓鞘化；PM2，中央后回、顶叶两侧的其余脑回完成白质髓鞘化。枕叶髓鞘化评分（occipital Lobe myelination score，OM)：OM1，枕极脑回完成白质髓鞘化；OM2，枕极及枕叶两侧脑回完成白质髓鞘化。全脑髓鞘化分数=FM+TM+IM+PM+OM。

       由1名有经验的儿童神经影像学医师采用单盲法，运用基于T2WI的视觉白质评价方法，评价所有研究对象的皮层下白质（包括额叶、颞叶、顶叶及枕叶）髓鞘化发育。白质评价时所有MRI图像均不显示姓名、性别及年龄等信息。

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图1  PVL分级(T2WI轴位)。A：PVL轻度；B：PVL中度；C: PVL重度
Fig. 1  PVL grades determined on T2WI. A: Grade 1, mild PVL. B: Grade 2, moderate PVL. C: Grade 3, severe PVL.

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图2  T2WI视觉评估皮层下白质髓鞘化发育进程的示意图。A：为9.8月龄婴幼儿，胎龄37.3周。全脑髓鞘化总分为4分：额叶中央前回、第一脑回、枕极及顶叶中央后回完成白质髓鞘化，T2WI呈低信号（白箭头），髓鞘化分数各为1分；其他脑叶未完成髓鞘化，T2WI呈高信号（黑箭)。B：为20月龄婴幼儿，胎龄37.7周。全脑髓鞘化总分为10分：白质除岛叶皮层下白质未完成髓鞘化，T2WI仍呈高信号外（黑箭），其余脑叶均完成髓鞘化，T2WI呈低信号（白箭头），髓鞘化分数各1分。T：颞叶；F：额叶；O：枕叶；P：顶叶；I：岛叶
Fig. 2  Representative images of subcortical WM myelination scoring evaluation on T2WI. A: An infant of 9.8 months (GA=37.3 weeks). Total subcortical WM myelination score was 4: pre-rolandic areas and first convolutions of the frontal lobe, polar of the occipital lobe, and post-rolandic areas of parietal lobe (white arrowheads) presented T2 hypointensity, i.e., the myelination score of each subarea was 1. Other subareas were not myelinated (black arrows). B: A infant of 20 months (GA=37.7 weeks). Total subcortical WM myelination score was 10: all the subareas presented T2 hypointensity (white arrowheads), except insula white matter (black arrow). White arrowheads indicate complete myelination (T2 hypointensity). Black arrows indicate absence of myelination (T2 hyperintensity). T: Temporal Lobe. F: Frontal Lobe. O: Occipital Lobe. P: Parietal Lobe. I: Insula.

1.4　数据处理及统计学分析

       对照组、PVL各组6~20月龄婴幼儿的全脑及各脑叶皮层下白质髓鞘化分数均通过评估获得，Mann-Whitney U检验比较对照组与PVL各组的髓鞘化分数。一般线性回归及Spearman相关比较对照组、PVL各组的全脑皮层下白质髓鞘化分数、各脑叶髓鞘化分数白质的随龄性变化差异。所有的统计学分析均用SPSS13.0分析软件完成。P<0.05被认为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　研究对象

       本研究中，共纳入121例符合要求的研究对象，对照组78例、PVL组43例人口学资料见表1。PVL组临床诊断主要为：6例精神运动发育迟滞、4例脑瘫、2例热性惊厥、2例癫痫及2例体检（轻度组）；8例精神运动发育迟缓，5例脑瘫（中度组)；5例精神运动发育迟缓，7例脑瘫，1例婴儿惊厥征（重度组）。

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表1  研究对象人口统计学资料
Tab. 1  Participant demographics

2.2　PVL组和对照组皮层下白质髓鞘化分数比较

       Mann-Whitney U检验结果示PVL轻度组仅顶叶皮层下白质髓鞘化分数与对照组有统计学差异(P=0.033)；PVL中度组、PVL重度组除颞叶(P=0.115)外，全脑及余各脑区的皮层下白质髓鞘化分数与对照组均有显著统计学差异(P<0.05；表2)。

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表2  对照组与PVL组全脑、各脑叶皮层下白质髓鞘化分数的Mann-Whitney U检验
Tab. 2  Mann-Whitney U test of subcortical white matter myelination score in whole brain and brain lobes among control group and PVL groups

2.3　PVL组和对照组皮层下白质髓鞘化分数的随龄性变化

       对照组和PVL轻度组全脑及各脑叶、PVL中、重度组全脑及各脑叶（除颞叶）皮层下白质髓鞘化分数与年龄间均存在线性关系，且两者间具有显著相关性，相关系数(r)见表3。对照组皮层下白质髓鞘化分数与年龄的相关系数均高于PVL各组（除外顶叶）。

       通过散点图发现：PVL各组的全脑、各脑叶的髓鞘化分数的随龄性改变均较对照组低（图3，图4，图5)，以PVL中、重度组降低较为显著。PVL轻度组与对照组比较，其顶叶皮层下白质髓鞘化分数较对照组降低明显（图3)，其结果与Mann-Whitney U检验结果一致。

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图3  PVL轻度(PVL 1)组与对照组全脑及各脑叶皮层下白质髓鞘化分数随龄性变化
图4  PVL中度(PVL 2)组与对照组全脑及各脑叶皮层下白质髓鞘化分数随龄性变化
图5  PVL重度组（PVL 3)与对照组全脑及各脑叶皮层下白质髓鞘化分数随龄性变化
图6  个体化分析。蓝色为对照组，淡蓝色线为对照组髓鞘化分数的95％可信区间；红色三角为该PVL患儿的全脑及各脑叶皮层下白质髓鞘化分数，除额叶外，其余脑区髓鞘化分数均位于对照组95％可信区间之外
Fig. 3  Age-related changes of subcortical white matter myelination scores in mild PVL group and controls.
Fig. 4  Age-related changes of subcortical white matter myelination scores in moderate PVL group and controls.
Fig. 5  Age-related changes of subcortical white matter myelination scores in severe PVL group and controls.
Fig. 6  Comparing subcortical WM myelination score of a child with moderate PVL and controls. Blue dots are controls, bule solid lines are 95% confidence interval; red triangle is the child with moderate PVL.

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表3  对照组、PVL组全脑、各脑叶皮层下白质髓鞘化分数与年龄的Spearman相关分析
Tab. 3  Spearman correlations of subcortical white matter myelination score and age in control group and PVL groups

2.4　体化分析

       PVL患儿的个体化分析发现其全脑、颞叶、顶叶、枕叶皮层下白质髓鞘化分数均较对照组低，且低于正常范围的95％可信区间，额叶的皮层下白质髓鞘化分数稍低，但位于正常范围内（图6)。在运用T2WI视觉评估方法评价PVL组和对照组髓鞘化发育进程过程中，发现该方法可筛查出PVL组的髓鞘化延迟现象（图7)。

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图7  T2WI视觉评估方法个体化分析示意图。A：17.5月龄的儿童，胎龄43.43周，中度PVL；全脑皮层下白质髓鞘化得分为4分：中央前回、中央后回、额叶第一脑回、枕极髓鞘化，T2WI呈低信号；余脑叶分区未见髓鞘化，T2WI呈高信号。B：18月龄对照组儿童，胎龄40周，全脑皮层下白质髓鞘化分数为8分：除颞极、额极皮层下白质未完全髓鞘化，余脑区白质均髓鞘化，T2WI呈低信号。黑箭为未髓鞘化区；白箭头为髓鞘化区
Fig. 7  Representative images for individualized analysis using modified T2WI-based visually scoring method to assess subcortical WM myelination. A: A child with moderate PVL aged 17.5 months (GA=43.43 weeks). Total subcortical WM myelination score was 4: pre-rolandic areas and first convolutions of the frontal lobe, polar of the occipital lobe, and post-rolandic areas of parietal lobe (white arrowheads) presented T2 hypointensity, i.e., the myelination score of each subarea was 1. Other subareas were not myelinated (black arrows). B: A child of 18 months (GA=40weeks). Total subcortical WM myelination score was 8: all the subareas presented T2 hypointensity (white arrowheads), except polar of temporal lobe and frontal lobe white matter (black arrow). White arrowheads indicate complete myelination (T2 hypointensity). Black arrows indicate absence of myelination (T2 hyperintensity).

3　讨论

       在6~20月龄阶段，运用基于T2WI的视觉评估方法评价对照组、PVL组皮层下白质髓鞘化发育进程，PVL轻度组仅顶叶皮层下白质髓鞘化分数与对照组有统计学差异，而PVL中、重度组则除颞叶外，髓鞘化发育进程与对照组均有显著性差异。除颞叶外，对照组、PVL组皮层下白质髓鞘化分数与年龄均有显著相关性，且除PVL重度组的顶叶外，对照组皮层下白质髓鞘化分数与年龄的相关系数均高于PVL各组。

3.1　基于T2WI视觉评估皮层下白质髓鞘化发育进程的方法在PVL婴幼儿中的应用分析

       本研究中所应用的基于T2WI的视觉评估方法^[15]是一种基于足月儿提出的半定量评估皮层下白质髓鞘化发育进程的评价方法，该方法在6~20月龄足月正常婴幼儿评价中有良好的可行性及可重复性。PVL是一种常见的脑损伤，多见于早产儿，但足月儿亦可见^[2,3,4]。由于脑白质发育受胎龄等因素的影响^[22]，为了避免评价过程中由于胎龄对脑白质髓鞘化发育的影响造成的组间差异，本研究PVL组婴幼儿均为足月（胎龄≥37周），通过与对照组比较，筛查PVL婴幼儿的异常皮层下白质髓鞘化进程，验证该视觉评估方法作为筛查工具在临床中的应用价值。

       基于T2WI的视觉评估方法是一种半定量的筛查性评价皮层下白质髓鞘化发育进程的方法。脑白质的髓鞘化发育有三个阶段：轴突排列整齐，预髓鞘化及髓鞘化^[23,24]，发育过程中任何阶段受到任何因素干扰，均有可能导致白质髓鞘化发育进程的异常，损害运动、认知、智力等发育。PVL是新生儿脑损伤后期的一种白质损伤病变，脑损伤过程中导致少突胶质细胞丢失^[25,26]，而少突胶质细胞是预髓鞘化及髓鞘化所必须的（预髓鞘化阶段，少突胶质细胞增生及成熟，胞体延长包饶轴突则形成髓鞘），因此PVL可能导致异常的白质髓鞘化发育。根据以往研究^[18,26]，PVL可分为轻、中、重度三级。运用基于T2WI的视觉评估方法评价PVL婴幼儿的脑白质髓鞘化发育，结果表明轻度PVL仅顶叶髓鞘化分数与对照组有统计学差异，可能与轻度PVL损伤部位有关。轻度PVL白质损伤常位于双侧侧脑室周围，以侧脑室三角、后角区为主，该区域损伤则易累及顶叶，导致其皮层下白质发育异常。同时，有研究发现轻度的PVL 82.3％的儿童智力都属于正常水平内^[27] ，56％的轻度PVL儿童精神运动也都处于正常范围内^[18]，因此推测轻度PVL由于其损伤范围局限，损伤程度轻，故不引起全脑其他脑区明显的皮层下白质髓鞘化发育异常。其次运用基于T2WI的视觉评估方法可筛查出轻度PVL顶叶异常髓鞘化发育进程，说明该方法可行性尚可。同时，本研究结果表明除颞叶外，中、重度的PVL的皮层下白质髓鞘化分数均较对照组降低。该研究结果证明基于T2WI的视觉评估方法在评估中、重度PVL所致异常皮层下白质髓鞘化发育中较轻度PVL有效，该方法具有良好的可行性，可筛查出异常白质发育区域。而颞叶的皮层下白质髓鞘化分数在PVL组与对照组间未见显著性差异，可能是因为PVL的白质损伤部位有一定的特征性，通常以侧脑室周围为主。且根据白质髓鞘化发育的基本时空规律^[28,29]，从中心向外周，因此顶、枕叶较额、颞叶异常髓鞘化发育出现早。颞叶皮层下白质是髓鞘化发育的终末区域^[14,30]，且20月龄时，其皮层下白质还未完全髓鞘化，T2WI仍呈高信号，因此评价6~20月龄阶段白质损伤后导致的髓鞘化发育延迟较其他部位敏感性差。

3.2　应用基于T2WI视觉评估方法分析PVL的脑白质髓鞘化发育轨迹及个体化分析

       通过对照组、PVL组的全脑、各脑叶皮层下白质髓鞘化分数与年龄的Spearman相关性分析，除顶叶外，对照组的相关系数均较PVL各组高，且从散点图观察发现PVL各组全脑及各脑区的皮层下白质髓鞘化分数的随龄性变化均较同年龄阶段对照组婴幼儿发育迟缓，证明基于T2WI的视觉评估皮层下白质髓鞘化发育进程的方法可探测到异常的白质髓鞘化发育。不同损伤程度的PVL，视觉评估方法亦可探测。通过个体化分析1例中度PVL患儿，发现该T2WI的视觉评估方法作为一种筛查工具可有效的筛查出该患儿脑白质髓鞘化发育迟缓（低于95％可信区间）。这一结果进一步验证了该方法具有良好的可行性及可靠性，且简便、易推广。

3.3　本研究的局限性

       本研究存在几个局限性。第一，本研究中PVL各组的样本量较小，由于6~20月年龄范围跨度相对较大，则需较大的样本量细化各年龄阶段的PVL所致的异常白质髓鞘化发育程度。第二，本研究缺乏随访来进一步验证T2WI视觉评估方法作为筛查性工具的可靠性。第三，如何评估早产儿的PVL所致的白质髓鞘化发育异常，仍需进一步研究。

3.4　结论

       基于T2WI的视觉评估方法是一种简单便捷的临床筛查异常白质髓鞘化发育进程的工具，具有良好的可行性；其次，该方法可依据全脑及各脑叶皮层下白质髓鞘化发育进程鉴别轻度、中重度PVL。