与年龄和血管风险因素相关的脑小血管病（cerebral small vessel disease，cSVD）是常见的微血管病理改变，会引发很多疾病，比如腔隙性脑梗死和血管性认知障碍^[1,2]。结构磁共振成像的异常已经可以描述出脑小血管病脑实质的改变，比如腔隙性病灶、白质高信号、微出血和扩大的血管周围间隙^[3]。虽然磁共振成像提供了一些征象，但人们对这些改变的原理知之甚少。研究者使用灌注磁共振成像发现了脑小血管病患者脑白质的低灌注^[4]，扩散加权成像研究提供了证据证明脑白质微结构的完整性破坏与脑小血管病有关^[5]。但缺少了同一患者组微脉管系统和脑实质的并行数据，同时评估这两个结构并将它们联系在一起会得到更多病理生理学的发现。

       体素内不相干运动成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）是同时测量微脉管系统和脑实质组织微结构特性的一种非侵入性磁共振技术。传统的扩散加权技术微脉管系统信号与脑实质信号混淆，与之比较，IVIM有可能将两者区分开。在肿瘤学（肿瘤分期)和神经影像（脑梗死管理）等多种临床应用中已经得出了IVIM有意义的结果^[6]。本研究目的是通过评估微脉管系统和脑实质微结构来调查IVIM在脑小血管病的适用性。现将研究结果报道如下。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       本研究为回顾性研究，并已获得首都医科大学附属北京潞河医院伦理委员会批准。所有参与者均已签署知情同意书。

       2018年1月1日至2018年10月1日之间的68例临床证实的脑小血管病患者和30例健康志愿者入组。患者及志愿者均来自首都医科大学附属北京潞河医院。临床证实脑小血管病是指近期发生腔隙性脑梗死或确诊因脑小血管病引起的轻度血管性认知障碍。

       腔隙性脑梗死的患者（32例）首次出现腔隙性梗死综合征，并同时在头颅磁共振成像中看到近期的皮层下梗死灶^[7]。这些患者的排除标准包括潜在的心血管栓子来源（如房颤）、一侧或双侧颈内动脉狭窄超过50%。

       轻度血管性认知障碍的患者(36例）有主观认知障碍，磁共振成像可观察到广泛异常，这些异常与脑小血管病相关（如白质高信号、微出血及腔隙性脑梗死），且没有其他导致认知障碍的明显原因^[8]。另外，患有神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）而不是血管认知障碍、患有其他干扰认知测试的神经性或精神性疾病、患有严重认知障碍（简易精神状态检查表得分<20或临床痴呆评定量表得分>1)的参与者会被排除。

       对照组（30名）为身体健康的正常人志愿者，对每名志愿者进行MRI头颅检查，留下MRI检查无异常的志愿者选入对照组。两组性别及年龄等一般资料无明显统计学差异。

       排除所有具有脑血管病史、患其他中枢神经系统疾病或有磁共振成像禁忌证的参与者。记录一般资料，包括年龄、性别、学历、心血管风险因素（如高血压、高血脂及糖尿病）、吸烟史及身体质量指数。

1.2　MRI检查方法

       采用西门子3.0 T MRI系统头部线圈对所有受试者进行扫描。T2WI FLAIR序列技术参数为：重复时间TR设置为8000 ms，回波时间TEop设置为81 ms，激励次数NEX设置为1，反转角α设置为150度，矩阵为320×320，层厚为5 mm。IVIM成像按照之前研究描述过的^[9,10]，成像参数为：b值为0、50、100、150、200、300、500、800、1000和1200 s/mm²)，重复时间TR设置为4300 ms，回波时间TE设置为76 ms，矩阵为192×192，层厚为5 mm。

1.3　感兴趣区分割

       将受试者MRI图像中的IVIM图像用MITK-Diffusion软件打开，屏幕中以2×2的格式显示了轴位、冠状位、矢状位及3D立体图像，将轴位图像放大，点击segmentation选项，创建与受试者相应的文件夹，使用2D tools在轴位图像中分别分割正常白质（右额叶）、深部灰质（脑干）和皮质（右颞叶）的感兴趣区（region of interest，ROI)，参照FLAIR序列在IVIM图像上分割白质高信号，分割时ROI以5 mm为直径画圆，尽量远离脑室、脑池及脑沟以避免脑脊液对ROI的影响，皮质及白质高信号由于可取面积小适当减小ROI直径，分割完成后由2名高年资医师进行检查（图1，图2)。每个ROI放置三次后取平均值，记录f值及D值。对测量值进行组间一致性分析。

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图1  正常白质（A）及白质高信号（B)感兴趣区分割示意图
图2  皮质（A)及深部灰质（B）感兴趣区分割示意图
Fig. 1  Schematic diagram of the segmentation of ROI of normal appearing white matter (A) and white matter hyperintensity (B).
Fig. 2  Schematic diagram of the segmentation of ROI of cortex (A) and deep grey matter (B).

1.4　数据统计学处理

       使用独立样本t检验比较脑小血管病患者组和对照组IVIM测量的差异。以P<0.05为差异有统计学意义。所有统计学分析使用SPSS 17.0统计学软件进行。

2　结果

       本研究分析68例脑小血管病患者（32例腔隙性脑梗死患者和36例轻度血管性认知障碍患者）和30名对照组。有图像伪影和后处理错误的参与者(2例）被排除。表1为参与者的一般情况。两组性别及年龄等一般资料无明显统计学差异。患者组较对照组吸烟更频繁、血脂高者更多。

       表2为不同感兴趣区的灌注体积分数f和真实扩散系数D结果。除了白质高信号区，患者组在所有感兴趣区较对照组有更高的灌注体积分数f，差异有统计学意义。患者组在所有感兴趣区较对照组有更高的真实扩散系数D，差异有统计学意义。

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表1  参与者的一般情况
Tab. 1  General conditions of patients and controls

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表2  两组不同感兴趣区的灌注体积分数f值和真实扩散系数D值
Tab. 2  The value of perfusion volume fraction f and parenchymal diffusivity D in two groups

3　讨论

       本研究中，将IVIM成像应用于脑小血管病。结果示脑小血管病患者的正常脑组织（如正常脑白质、深部灰质和皮质）较对照组有着更高的灌注体积分数f及真实扩散系数D。

       患者更高的真实扩散系数D与之前的研究一致^[11]。更高的平均扩散系数表明组织微结构变化，包括结构屏障的损失和细胞外空隙的增加。相反，我们对微脉管系统的观察结果不同于之前使用其他磁共振技术的研究结果。之前的研究认为脑小血管病患者的灌注减低^[12]，但我们发现了更高的灌注体积分数f。对灌注体积分数f的解释很重要。之前已证实f具有血管性质。一些研究通过使用更标准的动态增强图像已证实了灌注体积分数f和脑血流量之间的相关性^[13,14]。此外，还有研究表明f与血流量相关^[15]。灌注体积分数f代表体素内快速扩散成分占总体扩散成分的百分率^[16]。本研究讨论了几个可增加微脉管系统中快速扩散成分，增高灌注体积分数f的因素。

       第一，表面上最直接的解释是更多的水分子流过微血管网增加了快速扩散成分。更多的扩张血管网是主要原因。患者血管舒张有可能是身体代偿机制或钙离子拮抗剂降压药的反应，后者作用于血管平滑肌引起血管舒张。使用钙离子拮抗剂的实验者被观察到灌注体积分数f有增大的趋势。调整药物引起的差别后，脑小血管病患者的灌注体积分数f仍比对照组高。这表明药物引起的血管舒张只能在一定程度上解释增大的f。第二，随血流与微血管并行的其他区域的水流也会增加快速扩散成分。扩大的血管周围间隙符合这一想法。脑小血管病中扩大的血管周围间隙是由血浆通过受损的血脑屏障渗入到血管周围间隙所致^[17,18]。更大的灌注体积分数f与更高的血管周围间隙分数相关，表明扩大的血管周围间隙作为一个有意义的因素部分地解释了增大的f。第三，水分子频繁的改变方向，增加了信号衰减，从而增加快速扩散成分。血管迂曲会增多水分子改变的方向。之前，研究者使用组织学发现脑小血管病患者的视网膜及脑内动脉存在血管迂曲^{[19,20,21,22]}。

       总之，之前研究证明了灌注体积分数f的微血管特性。虽然灌注体积分数f的解释很复杂，我们提出了f增加的三个可能因素。将来的研究需要调查更多的细节。

       本研究的优势在于脑小血管病患者组的入组标准严谨，研究发现可以清晰地与脑小血管病关联，并且干扰因子的作用也被有效的控制。与平均扩散值比较，由IVIM导出的真实扩散系数D及灌注体积分数f不受微血管系统的干扰效果，提供了更精确的测量方法。而且，IVIM评价灌注及扩散无需使用对比剂，可以用于有肾功能损害的患者^[23]。

       但本研究仍有几点局限性。第一，IVIM可能会简化包括病态区域的实际结构，例如白质高信号区域。第二，本研究的IVIM图像只使用了一个方向，更多方向的图像能提供白质方向性的更多信息，但是多方向图像需要长时间扫描，病人舒适性降低，并有可能产生更多运动伪影。最后，轻度血管性认知障碍患者有可能是除了脑小血管病之外的病理导致，如阿尔茨海默病等神经退行性病变。为了尽可能避免干扰，笔者尝试只选择那些因脑小血管病而患有轻度血管性认知障碍的患者。这个确定标准综合考虑了患者病史、生化检查、神经心理评估及磁共振图像。此外，海马明显萎缩是阿尔茨海默病的特征性改变之一，磁共振图像显示海马萎缩的患者会被排除出去。

       综上所述，我们将IVIM应用于脑小血管病。脑小血管病中真实扩散系数D增高反映了可预期的脑组织微结构损伤。但是，脑小血管病中灌注体积分数f增高不完全意味着以往报道的灌注不足。对于脑小血管病中灌注体积分数f需要更准确的解释，因为f可能不只是纯粹与血流相关，将来的研究需要调查这些。IVIM图像显示出真实扩散系数D和灌注体积分数f的异常，这表明了IVIM图像有助于脑小血管病进展的发现与监督。