脑梗死后出血性转化（hemorrhagic transformation，HT)是脑梗死血管内治疗后最危险的并发症。HT的比例占急性脑梗死的10%~15%^[1]。HT的发生会严重影响患者的神经及功能恢复，甚至会进一步加重神经损伤及后遗症状。脑梗死后发生HT的主要病理基础是缺血组织血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的破坏使得再灌注后血液成分的渗出性改变。事实上，脑梗死后再出血是脑梗死后自然转变的一种结果，而脑梗死早期血管内治疗（静脉溶栓及机械取栓）则会增加HT的风险^[2]，然而多项研究已经证实急性脑梗死超早期血管内治疗可显著改善患者的预后。因此在急性脑梗死的治疗过程中，目前最大的挑战是筛选出血管内治疗可能受益者和血管内治疗后可能继发HT的患者。早期预测患者治疗后再出血的风险可提高血管内治疗的安全性，甚至可以指导临床超时间窗干预。

       HT根据出血方式分为出血性脑梗死（hemorrhagic infarction，HI）和脑实质血肿（parenchymatous hematoma，PH)，而根据是否伴有临床症状分为症状性出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）和无症状性出血（asymptomatic intracerebral hemorrhage，aSICH)。而目前最常用的分型是欧洲急性卒中研究II(European Cooperative Acute Stroke Study II，ECASS-II)，其将HT细分为4型：HI-1型：沿梗死边缘小点状出血；HI-2型：梗死区内片状无占位效应出血；PH-1型：有血肿形成，占位效应轻，小于梗死面积30%；PH-2型：血肿超过梗死面积30%，有明显占位效应以及远离梗死区的出血。ECASS-II将sICH定义为：任何类型的出血导致NIHSS评分较基础值增加≥4分或出血是临床症状加重的原因。根据目前的研究显示，PH2会加重患者的症状并严重影响患者的预后，常常表现为sICH，因此最新的海德堡分型将PH2分为单独的一类以体现其重要性^[3]。

       本文旨在通过总结之前有关脑梗死后出血性转化的影像学预测研究结果，并分析各种预测指标和方法的优缺点，从而指导临床医生应用这些方法对患者进行治疗前的综合评估，降低急性脑梗死血管内治疗后HT的发生率并减轻HT所带来的不良结果。

1　CT

1.1　CT平扫

       目前CT平扫预测血管内治疗后HT风险主要根据脑梗死区早期缺血改变出现的时间、梗死区面积和ASPECTS (Alberta Stroke Programme Early CT Scale）评分等指标进行评估。

       早期缺血改变出现的时间存在明显的个体差异，缺血改变出现的时间可能与HT发生的风险有关。相关研究显示3~6 h出现CT缺血改变和溶栓治疗后HT的发生具有相关性^[4]。此外，大面积脑梗死是HT发生的高危因素，所以早期CT缺血区域面积大小也会影响HT发生的风险。目前的研究主要集中在大脑中动脉供血区，大脑中动脉供血区缺血面积大于1/3或ASPECTS评分≤7分都会增加血管内治疗后HT的风险。Román等^[5]的Meta分析显示，大脑中动脉供血区缺血面积大于1/3的患者取栓治疗后sICH的风险（OR=4.17，95%CI：1.30~1.99)高于缺血面积不足1/3的患者（OR=0.67，95%CI：0.36~1.99)，两者之间差异存在统计学意义(P=0.012)，同时，他们的研究数据也显示ASPECTS评分越低sICH风险越大。而Dzialowski等^[4]在研究788例缺血性卒中患者后发现ASPECTS评分≤7分是PH的独立危险因素(RR=18.9，95%CI：2.6~138)。

       目前，大脑中动脉供血区缺血面积大于1/3已经是溶栓的绝对禁忌证之一。所以CT早期的缺血改变对于预测HT具有十分重要的作用，而且CT是急诊最常见的检查方式，其应用价值更加广泛。但也存在很多局限，首先，很多患者发病时间未知，所以对于缺血改变3~6 h的判断存在困难。其次，因为CT对于缺血改变的敏感性不如MRI，可能会出现对于缺血面积的低估，从而增加患者出血风险，所以应该结合其他影像学检查综合评估。

1.2　CT灌注

       脑血管闭塞是引起脑梗死最常见的病因，血管闭塞会引起相应区域低灌注，导致细胞缺氧坏死，这不仅影响脑实质细胞还会造成血管壁损伤，而血管壁是BBB重要的组成部分，缺氧导致的BBB破坏会增加血液的渗出率，这会直接导致HT的发生。

       CT灌注（computed tomography perfusion，CTP）预测HT的发生主要通过两个方面。(1)观察梗死区域的灌注指标，常用的评价指标有脑血流量（cerebral blood flow，CBF)、脑血容量(cerebral blood volume，CBV）和对比剂平均通过时间（mean transit time，MTT)，灌注指标降低的评价方法分为绝对数法和相对比例法。Langel等^[6]的研究使用相对比例法显示当患侧相对CBF<4.5％时是预测HT的最佳阈值（敏感性71.0%，特异性52.5%)。但是，灌注预测阈值在不同的研究中又存在较大差异，这可能与对比剂种类、噪声水平、感兴趣区大小、梗死核心的定义和评估灌注的方法不同等因素有关。此外，还有研究^[7]提出简单方便的半定量方法CBV-ASPECTS评分，其预测HT也具有较高的敏感性(P=0.008)。(2）观察梗死区域的渗透指标(blood-brain barrier permeability，BBBP)，BBBP是反映血脑屏障破坏程度的指标，有研究显示^[8]溶栓治疗前梗死区局部BBBP≥7 mL/(100 g•min)时，其预测PH的敏感度和特异度分别达到86％和69%。

       CTP能够反映梗死区的低灌注和继发的高渗透性，反映的是急性脑梗死的病理改变，其预测HT的能力可能要优于其他影像学预测方法。根据最近的一篇Meta分析^[9]显示，CTP的两种方法预测HT总的敏感度为84%，特异度为74%。

1.3　CT血管造影

       侧支循环丰富的患者发生HT的风险较低，而CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）可以通过对侧支循环的评估从而预测HT发生的可能性。大脑主要由供血动脉及侧支循环双重供血，当大脑动脉因严重狭窄或闭塞而引起局部脑组织供血不足时，此时侧支循环就成为缺血区域的主要血液来源，延缓梗死区域的脑组织发生进一步缺血坏死，这也是脑梗死缺血半暗带的形成机制。侧支循环的存在增加了开通血管治疗的时间窗，同时也限制了大面积梗死形成，因此良好的侧支循环往往暗示患者具有较低的HT风险和良好的预后。2016年的一篇Meta分析^[10]显示良好的侧支循环能够使再灌注治疗后sICH的风险降低约40%(RR=0.59，95%CI：0.43~0.81，P=0.001)。而Berkhemer等^[11]的多中心随机实验显示Tan侧支评分3分（最高分）的患者预后更好(OR=3.2，95%CI：1.7~6.2)。

       目前有多种检查方法可用于评估侧支循环的情况，如常见的CTA、磁共振血管造影和数字减影血管造影，其中患者治疗前的CTA图像更容易获取，所以应用CTA评价梗死区域侧支循环情况在急性脑梗死患者治疗选择上具有较大的临床应用价值，最新的缺血性卒中指南^[12]也将侧支循环评估作为取栓前的IIb级推荐。但是CTA图像受到扫描时间点影响，可能会低估或高估侧支循环情况，因此目前主要采取多期（动脉期、静脉期和静脉晚期）扫描方式，也有研究使用动态/4D CTA技术。除了特殊的扫描方式外，CTA还具有多种侧支循环评分方法，例如改良Tan评分、Miteff评分、区域软脑膜评分等，但是这些都是主观评分方法。有研究^[13]将CTA和CTP结合提出客观定量评分方法cCBVmax，将cCBVmax>64 mL/(100 g•min）定义为侧支循环良好，该评分方法还显示具有预测HT的能力。

2　MRI

2.1　扩散加权成像

       扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI)预测HT的方式类似于CT平扫，也是通过梗死范围大小来预测HT风险，但是由于DWI对于急性脑梗死较CT更加敏感，所以评价指标有所不同。目前DWI预测HT风险主要有两种方法：(1) DWI梗死体积；(2) DWI-ASPECTS评分。

       DWI梗死体积越大溶栓治疗后HT的风险越高。根据Campbell等^[14]的数据显示早期DWI梗死体积是溶栓后HT发生的高风险因素（OR=14.6，95%CI：2.23~95.2)。Gilgen等^[15]研究发现治疗前DWI梗死体积(>70 mL)是sICH的独立预测因素(P<0.001)，目前的研究也主要采用DWI> 70 mL作为预测临床结局及HT的参考阈值。而DWI-ASPECTS评分是以CT的ASPECTS评分为基础在DWI图像上建立的评分方法，其评分方法完全一样。它们都具有评价脑梗死面积的能力，但是对于预测HT风险其指标又有所不同，如前所述，当CT-ASPECTS评分≤7分时HT发生的风险增加，但是DWI对于梗死区显示的敏感性大于CT，如果同样使用DWI-ASPECTS≤7分来预测HT风险，其敏感性会受影响。有研究^[16]发现DWI-ASPECTS≤5分可能是一个好的预测HT风险的阈值。但是，DWI梗死体积的测量需要有容积测量工具，而DWI-ASPECTS评分相对比较简单方便，仅仅通过肉眼就可以判断。此外DWI-ASPECTS评分有时会低估真实的梗死面积，因为其不包括纹状体内囊间隙而仅仅包括部分大脑中动脉供血区。

       DWI量化指标表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC)也具有预测HT风险的能力。当前的研究主要是根据ADC降低的程度及范围来预测HT发生的风险，并将梗死区ADC值≤550 × 10^-6 mm²/s作为预测HT的参考阈值。

       Campbell等^[14]的多因素研究显示ADC值≤550 × 10^-6 mm²/s的区域越大，发生HT (P=0.004，OR=5.18，95%CI：1.68~15.9）和PH (P=0.022，OR=6.16，95%CI：1.30~29.2）风险越高。而Shinoda等^[17]提出了利用相对ADC比例法这一定量方法来预测HT，Shinoda是计算梗死区与对称的健侧非梗死区中ADC中位值的比例，该研究显示当相对ADC比例<65％时，溶栓治疗后HT发生的风险明显升高(P<0.001)，但是Shinoda的研究存在样本量过小（80例）的问题。此外，这一方法的应用还需要满足对侧大脑半球没有陈旧性梗死灶或者其他病灶的条件。

2.2　T2液体衰减反转恢复序列

       早期T2液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)高信号也可用于预测血管内治疗后HT的发生^[17,18]。理论上，缺血区域T2 FLAIR高信号表明该区域含水量较多，代表细胞毒性或者血管源性水肿。T2 FLAIR信号增高说明缺血区域BBB的渗透性增加，引起更多的血液成分渗入脑实质，而BBB的渗透性增加正是HT发生的重要原因。T2 FLAIR高信号又分为明显高信号和轻微高信号，目前大多数研究都是选择明显高信号作为预测指标。

       Shinoda等^[17]的研究显示，早期出现T2 FLAIR明显高信号的患者发生HT的比例(40%）要高于非HT (12.7%，P=0.009)。多因素模型分析显示T2 FLAIR信号改变是HT的独立预测因素（OR=4.37，95%CI：1.72~11.12)，同时发现FLAIR信号改变区域与HT发生的位置具有高度一致性^[18]。但是，T2 FLAIR预测HT目前还没有一个定量的方法。此外，Shinoda等^[17]的研究还显示相对ADC比例法比T2 FLAIR高信号预测HT的敏感度更高，但这还需要进一步的研究验证。

2.3　磁共振灌注成像及动脉自旋标记

       磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI)及动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）预测HT的评价指标与CTP相同，也是通过对梗死区CBV、CBF等灌注指标和BBBP来预测HT的风险。在CTP的基础上，研究者使用磁共振灌注成像进行了进一步的探索，例如Campbell等^[14]的大样本队列研究提出了VLCBV (very low CBV）的概念，他们的数据显示VLCBV2.5（异常灌注区较健侧下降大于2.5％的区域)>2 mL的患者有发生PH的高风险（敏感性100%；特异性58%)。同时该研究还指出PWI低灌注的预测能力要优于ADC值。动物实验^[19]也显示HT组再灌注治疗前BBBP要明显高于非HT组(P=0.00)。但是以上这些研究反映的都是再灌注治疗前的灌注情况，而有研究^[20]利用ASL技术针对治疗后的灌注指标研究后发现梗死区的高灌注（患侧／健侧>1.5)与HT的发生具有高度相关性（OR=9.3，95%CI：1.4 ~64.0)。因此，再灌注治疗前后的灌注指标对于预测HT的重要性差异还需要进一步研究。

       目前，灌注成像对于预测HT的敏感性和特异性都要高于其他影像学预测方法，因为灌注反映的是梗死区缺血的严重性及BBB的破坏程度，是真正反映HT发生的病理机制，所以灌注成像可能是最佳的预测指标之一。如果将灌注与其他预测方法联合应用，其预测能力还可以进一步提高，如Campbell等^[14]的研究就显示将VLCBV与DWI梗死体积相结合可以明显提高HT的预测能力。

2.4　磁敏感成像或T2*梯度回波

       脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是目前已知的HT的危险因素。有研究显示溶栓治疗前微出血有发展成HT的高风险^[21,22]。目前的研究主要通过磁敏感成像（susceptibility weighted imaging，SWI）或T2^*梯度回波（T2^* gradient echo，T2^* GRE）序列来明确治疗前CMBs，评价指标主要分为CMBs定性或定量预测。根据Nagaraja等^[21]对366例急性脑梗死患者进行多因素分析显示，33.7％的CMBs患者和20％的非CMBs患者溶栓治疗后出现HT (P＝0.008，OR=1.99，95%CI：1.2~3.3）。此研究属于CMBs定性预测，而定量预测是根据CMBs的数量来预测HT风险。根据2017年的一篇Meta分析^[22]，CMBs的数量越多PH的风险越高(P=0.013），该研究显示当CMBs>5个时，OR=2.06 (95%CI：1.02~4.18）；当CMBs>10个时，OR=3.20 (95%CI：1.40~7.29）。该研究同时表明CMBs的位置与HT的发生无相关性，但是出血位置往往与CMBs相关。

       CMBs的应用目前还有许多限制，首先MRI不是急诊患者首选的检查方式，CT对于微出血的检出能力不如MRI相关序列。其次SWI对于CMBs的敏感性高于T2^*GRE，SWI可能会高估CMBs，所以两种序列对于预测结果的影响还需要进一步验证。此外，有研究也对CMBs的预测能力提出了质疑^[23]，这可能是由于样本量及研究对象的差异所致。总之，尽管目前CMBs并非溶栓的禁忌证，但是综合先前的临床研究，CMBs的确具有预测HT的价值。

3　纹理分析

       纹理分析是一种基于计算机的图像分析方法，目前已经广泛应用于医学影像的定量或定性分析。医学影像纹理分析主要通过提取目标区域的特定纹理特征从而对疾病进行协助诊断，这些特定纹理特征代表的是图像灰度值的空间分布和变化规律，它们往往与目标区域的组织病理改变有关。

       HT与纹理分析相结合也显示了一定预测潜力^[24]。HT发生的病理基础是脑梗死区域BBB的破坏导致血管壁渗透性增加，而纹理分析能够预测HT的原因可能是反映了BBB的完整性。Kassner等^[24]通过提取急性脑梗死患者早期MRI T1增强图像的二阶纹理特征后发现灰度共生矩阵特征(f2和f3）与HT的发生具有明显的相关性(P＝0.0018、0.0042）。但是纹理特征的提取受到研究样本数量的影响，例如Kassner等^[24]的研究只分析了34例患者，其提取的纹理特征还需要进一步检验其准确性。

       目前纹理分析主要应用于肿瘤方面，而对于预测脑梗死后HT的研究较少。但急性脑梗死患者的早期CT密度改变和MRI信号改变符合纹理分析的灰度差异要求，其应用价值还需要进一步的探索。此外，计算机提取的纹理特征是否与BBB完整性相关目前还未被完全证实，但根据Valdés Hernández等^[25]对脑小血管疾病BBB情况的研究显示，纹理分析可能有助于研究BBB的完整性。

       综上所述，目前用于预测HT发生风险的影像学方法很多，各种影像学方法都表现出一定的预测能力，有根据梗死面积的评判指标（CT、DWI等），也有根据信号改变的评判指标（FLAIR、ADC等），但是基于HT发生的病理基础的影像学评估方法似乎具有更好的预测性，尤其是灌注成像。同时纹理分析方法也表现出一定预测能力。总体来说，目前的研究结果都提示脑梗死面积、缺血时间及严重性、BBB破坏程度是影响HT发生的高危因素。而根据2018AHA/ASA指南^[12]，侧支循环状态、CTP、DWI和PWI被推荐用于影响取栓决策，但也有严格的限制。此外，这些研究大多存在样本量小、单中心研究等特点，其预测能力仍需未来大数据进一步验证。