神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplaplasms，NENs)是来源于弥散神经内分泌系统（diffuse neuroendocrine tumor，DNET）的一种异质性肿瘤，多以胃肠胰腺及肺部为主，肝脏原发性神经内分泌肿瘤（primary hepatic neuroendocrine tumor，PHNENs）极其少见^[1,2]。近年来，随着免疫组化及电镜等新技术的应用报道逐步增多。笔者回顾性分析经病理证实的11例PHNENs的临床及影像资料，通过结合国内外相关文献，探讨总结PHNENs的临床及影像表现，从而为临床诊断及治疗提供依据。

1　材料与方法

1.1　病例资料

       回顾性分析2011年1月至2019年1月本院经病理证实的11例PHNENs患者的临床及影像资料。诊断标准：经手术或病理穿刺证实；术前行CT或MRI检查；行PET-CT检查或术后随访无肝外肿瘤。排除标准：图像质量不佳不能用于分析者。

1.2　检查方法

       所有患者均行CT检查，其中4例同时行数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查。CT检查采用美国GE Lightspeed VCT 64层CT扫描仪，管电压120 kV，自动管电流，层厚5 mm，层间距5 mm。患者均采取仰卧位，扫描范围自膈顶至肝下缘。增强扫描采用高压注射器经肘前静脉以3 mL/s的流率注入对比剂碘普罗胺（370 mg I/mL) 100 mL，行动脉期、静脉期和平衡期扫描。动脉期采用SmartPrep对比剂跟踪技术，当腹主动脉的CT值>100 HU时触发扫描，静脉期和平衡期的延迟时间分别为65、180 s。

       6例患者行MR检查。MR检查采用德国Siemens Trio Tim 3.0 T超导型MR扫描仪，8通道相控阵体部线圈。患者均采取仰卧位，扫描范围自膈顶至肝下缘。呼吸门控横断面扩散加权成像（diffusion weighted image，DWI)，b值分别为0、800 s/mm²，TR/TE 1600 ms/76 ms，矩阵192×144，FOV 35 mm × 35 mm，层厚5.0 mm，层间距1.0 mm，NEX为4。动态增强扫描采用横断面三维容积内插屏气扫描序列，TR 3.50 ms，TE 1.28 ms，层厚3.0 mm，层间距0.6 mm，矩阵320 × 147，FOV 210 mm × 320 mm。对比剂采用钆贝葡胺，注射流率2 mL/s，剂量0.2 mmol/kg，行4期扫描。动脉早期、动脉晚期、静脉期和平衡期，延迟时间分别为20、30、65、240 s，部分行肝胆期扫描。

       4例行DSA血管造影检查。常规行肝总动脉和（或）肠系膜上动脉造影，对比剂注射流速为4 mL/s，剂量为16 mL。

1.3　图像分析

       影像特征：形态学的评估主要包括肿瘤的位置，大小，形态，密度／信号，边缘，包膜，囊变，出血，钙化，胆管扩张，灌注异常，血管侵犯，肝内转移和淋巴结转移。病灶的强化特征主要包含动脉期强化的分布（环形，实性），动脉期病灶相较于肝实质的强化程度（高、中或低），以及肿瘤的强化模式（廓清，持续或进行性强化）。由2名从事腹部影像诊断7年以上的放射科医生共同阅片，达成一致意见。

1.4　病理分析

       2019年WHO对消化系统胃肠及肝胆胰神经内分泌肿瘤进行分类，分为神经内分泌瘤、神经内分泌癌和混合型腺神经内分泌癌，并根据每10个高倍视野内核分裂象和Ki-67，将其进行分级见表1。

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表1  WHO 2019年胃肠及肝胆胰神经内分泌肿瘤分类及分级标准

2　结果

       临床特征见表2。11例PHNENs患者中，男性3例，女性8例，年龄24~74岁，平均年龄56岁。病理结果3例经手术，8例经穿刺活检证实。11例患者中，1例有乙肝病史，余均无肝炎或肝硬化背景。1例伴有发热，1例为肝内肿瘤复查5年，1例腹痛，余均为体检发现。肿瘤标志物中，NSE的阳性率为75%，AFP为20%，CEA、CA1-99和异常凝血酶原(PIVKA-II)则未见异常。2例患者血管侵犯，1例伴有肝门区淋巴结转移。

       病理结果：手术切除大体病理：标本切面呈灰白、灰黄及灰红色，质中或质软，1例脉管内可见癌栓，1例可见肝被膜侵犯。显微镜下，瘤细胞呈梁状、腺管样，局部呈菊型团样排列或巢团状分布，核分裂象增多，局部可见出血。NET中G1级1例，G2级5例，NEC级5例。免疫组织化学：嗜铬素A (CgA）阳性10例，突触蛋白（Syn）阳性9例，CD56阳性9例，Ck19阳性5例。

       影像特征：单发病灶5例(NET=4；NEC=1)，其中肝右叶前段3例，肝左叶内侧段2例，多发病灶6例（NETG2=2；NEC=4)，其中4个以下病灶3例，4例多发病灶表现为大灶旁伴子灶。病灶多以圆形为主(8/11)，边界清楚（7/11)，肿瘤大小为20~91 mm，平均值约为45 mm，肿块型（最大径5~10 cm) 3例，结节型8例，其中2例直径小于3 cm。病灶密度或信号多不均匀（7/11)，可见囊变（4/11)，出血（2/11)，钙化（1/11)，囊变可表现为偏心分布的大囊和壁结节，部分壁结节内仍可见小囊（图1)，也可以表现为实性结节伴偏心小囊，部分囊变患者可伴有出血及液平（2/11)。钙化位于肿瘤边缘，似包膜样钙化。4例病灶周围可见灌注异常，1例灶周可见胆管扩张。增强扫描动脉期病灶整体实性强化为主(n=9；6例NET，3例NEC)，环形强化少见，且多为较显著的强化(n=9；5例NET，4例NEC)，甚至部分病灶强化程度高于同期的胰腺(n=5)，轻中度强化少见。肿瘤的强化方式多以快进快出为主(n=8；5例NET，3例NEC)(图2)，其中4例行MR肝胆期扫描的患者肝胆期均显示为低信号（图3)。

       MRI平扫病灶均以T1WI低T2WI高信号为主，其中3例呈明显的T2WI高信号，接近水，3例呈中等高信号，接近于脾脏。4例T2WI信号不均，3例局部可见T2显著高信号（其中2例各期未见异常强化，1例延迟期可见强化，图3D)。DWI上肿瘤均表现为显著受限的高信号。

       本研究4例行DSA者均为PHNEC，表现为供血动脉增粗、迂曲，末梢分支纤细。实质期肝内单发或多发的肿瘤染色，肿瘤内可见新生血管支（图1C)。

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图1  68岁，女性，原发肝脏神经内分泌癌。A：CT平扫示肝内多发囊实性肿物，可见边缘弧形钙化及液平，后者提示出血；B：病灶以偏心大囊及壁结节为主，局部壁结节内仍可见小囊，动脉期壁结节较显著强化；C：DSA实质期示肿瘤富血供染色
图2  40岁，女性，体检发现原发肝脏神经内分泌癌。A：轴位动脉期增强示肝左叶实性分叶状病灶，显著强化，边缘可见子灶；B：延迟期病灶廓清；C：镜下肿瘤细胞呈粗梁状，腺管样及小巢状排列，细胞密集，体积较一致，间质血管丰富，腺腔内可见出血；D：免疫组织化学染色示CgA阳性
图3  37岁，男性，G2级PHNEN。A：肝右叶近膈顶结节，T2WI呈较高信号，中间可见较显著的高信号；B：DWI示肿瘤显著受限；C：增强动脉期显著强化，中心部分区域未见强化；D：延迟期中心强化，周围廓清；E：肝胆期病灶无对比剂摄入

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表2  11例原发肝脏神经内分泌肿瘤患者的临床资料

3　讨论

3.1　临床和病理

       肝脏的神经内分泌肿瘤非常少见，仅占所有原发肝脏肿瘤的0.46%^[3]，但随着体检的普及，肿瘤的发病率逐渐增高。PHNENs属于胺前体摄取脱羧系统肿瘤，但关于它的起源说法不一，一般认为其起源于肝毛细胆管内的神经内分泌细胞或肝内异位的胰腺及肾上腺。与大部分的文献报道一致，PHNENs多发生在中年女性，一般无潮红，腹痛腹泻等类癌综合征^[4,5]，这可能与代谢产物通过门脉系统被迅速降解有关。肿瘤标志物如AFP、CEA、CA1-99、PIVKA-II和CA7-24多正常，它们的阴性结果有助于同肝脏内其他肿瘤进行鉴别，而嗜铬蛋白颗粒(CgA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、24 h 5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）是诊断NEN的有效方法，它们与肿瘤的大小及分期有关，NSE、CgA甚至可以预测术后复发^[6,7]，但由于PHENNs患者首诊经常被误诊为肝癌等其他肝脏常见肿瘤，所以术前很少进行上述检测。PHNENs确诊应该在组织病理染色的基础上，密切结合免疫组化，后者对于疾病的诊断意义较大，其中CgA、Syn、NSE、CD56和CK系列具有不同程度的诊断价值，本研究中CgA和Syn的阳性率分别达90％及90.9%。

3.2　影像特征

       既往文献关于PHNENs的影像学特征的研究较少，多以小综病例报道为主，因此对于此病的影像特征缺乏统一的认识。本研究中PHNENs既可单发也可多发，多发病灶更多见于分化差的PHNENs (80% NEC和40% NET，G2)，多发病灶可以表现为簇状分布或大灶周围伴子灶，这在之前的文献中也有报道^[8,9]，多发病灶多以一个肝叶为主，这可能是PHNENs与胃肠胰转移的肝脏神经内分泌肿瘤鉴别的依据，转移的肝脏神经内分泌肿瘤多以弥漫分布为主。

       以往多数研究认为PHNENs为肝动脉供血，血供丰富，动脉期显著强化，这与本研究结果相似，本文中部分肿瘤的强化程度甚至高于胰腺，这可能与肿瘤引起的血管活性物质导致的肿瘤血管增生有关。PHNENs一般为实性强化，对于较大或分化差的病灶动脉期可呈环形强化，这可能由肿瘤生长过程中的囊变、坏死出血所致^[10]。本组病例中2例环形强化均见于PHNEC，其中1例局部可见T1WI、T2WI高信号影，根据以往研究认为可能为性凝固性坏死或出血。关于PHNENs强化方式的结论并不统一。刘军等^[3]分析10个PHNENs病灶，其中8个较大的病灶显示为持续或进行性强化，朴勇男等^[11]将病灶以3 cm为界分组得出两组病例持续强化均多于廓清，Li等^[12]分析8例PHNENs的MRI表现，其中7例较大肿物呈快进-快出型的强化形式，而王立侠等^[13]分析肿瘤的强化方式和肿瘤分化程度有关。本文中各个级别的肿瘤均以廓清为主，持续强化仅3例，分别见于1例G2和2例PHNECs。此外，当PHNENs表现为多发病灶时，多个病灶间会呈现出不同的动态强化特征，如本文图3所示较大的病灶虽以廓清为主，但是中心仍可见小结节样延迟强化，提示肿瘤内纤维成分的存在，而其他较小肿瘤则以廓清为主。研究显示PHNENs的强化方式可能取决于纤维与血窦的比例，而此比例的变化与肿瘤的大小及分化有何关联，仍需要大综病例的影像病理的对照研究来证实。

       除了上述多期增强之外，磁共振的多参数成像可以较准确地显示病灶内的囊变以及鉴别囊内伴有的出血及液平，而囊变伴或不伴有出血及液平是PHNENs的一个特征性表现。PHNENs囊变的表现形式多样，既可以表现为偏心大囊伴壁结节，也可以表现为多发的小囊，抑或大囊周围伴多发小囊，病理提示这些囊变为包含液体和凝块的小血管湖，这可能是由肿瘤内的出血所导致。DWI上PHNENs均呈显著受限的高信号，这可能与PHNENs的肿瘤细胞排列密集，细胞外间隙减小，水分子扩散受限有关，而囊性病变DWI基本不受限，ADC升高^[12]。

       与之前的研究结果一致^[14]，本文中所有行DSA检查的PHNECs均为富血供。有研究显示DSA显示的肿瘤血供丰富与否有助于判断肿瘤的级别^[15]，PHNENs高级别肿瘤多为富血供，表现为供血动脉增粗迂曲，实质期肿瘤染色明显，同原发肝细胞癌相比，PHNENs无典型的血窦显影，且较少侵犯血管，这成为二者重要的鉴别点。

3.3　鉴别诊断

       作为肝内的富血供肿瘤，PHNENs需要同肝细胞癌、肝腺瘤、局灶性结节增生、乏脂的血管平滑肌脂肪瘤及血管肉瘤鉴别。肝细胞癌一般有肝炎及肝硬化背景，甲胎蛋白升高，肿瘤可侵犯门脉引起癌栓；肝腺瘤一般发生在育龄期女性，部分伴有口服避孕药的病史，病灶密度或信号不均，可含脂肪，出血及肿瘤包膜；局灶性结节增生形态可不规则，平扫的密度或信号与肝脏较一致且均匀，出血坏死少见，延迟期中心可见瘢痕样强化。乏脂血管平滑肌脂肪瘤一般密度或信号较均匀，DWI序列可能有助于鉴别；血管肉瘤一般表现为多发病灶，灶内极易出血，可有面包圈，棒棒糖征，动态强化方式为进行性向心或离心性强化。

       综上所述，PHNENs的临床及影像表现具有一定的特征，即当一个无肝病史，AFP及CA19-9正常，NSE显著升高的患者，影像表现为肝内伴或不伴有囊变的富血供肿块或结节且动态增强呈快进快出时则应考虑到肝脏神经内分泌肿瘤的可能。